Stellen Sie sich das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, als einen riesigen Fluss vor. An seiner Quelle befindet sich die CAG-Wiederholung – ein genetischer Buchstabencode, der den Flussverlauf bestimmt. Flussabwärts geht er in den Buchstabencode CCG über und bildet bis dorthin einen kontinuierlichen Strom. Doch was, wenn unter der Oberfläche verborgen winzige genetische Veränderungen diese Codes unterbrechen und wie Staudämme oder Stromschnellen wirken, die Geschwindigkeit und den Lauf des Flusses verändern? Diese seltenen Veränderungen können beeinflussen, wann und wie die Symptome der Huntington-Krankheit auftreten, und den Krankheitsverlauf manchmal um über ein Jahrzehnt verschieben.

CAGs und der Proteinfluss

Um die Rolle dieser genetischen Unterbrechungen zu verstehen, müssen wir einen Schritt zurückgehen und uns ansehen, was genetische Sequenzen tatsächlich bewirken. Unsere DNA ist wie eine Anleitung, geschrieben in einem vierstelligen Code (A, T, C und G). Bestimmte Sequenzen dieser Buchstaben bilden Codons – dreibuchstabige Wörter, die der Zelle mitteilen, welche Aminosäuren sie zum Aufbau von Proteinen verwenden soll. Aminosäuren sind die Bausteine ​​des Lebens, wie Steine ​​ein Flussbett bilden und den Ablauf biologischer Funktionen prägen.

Das Huntingtin-Gen (HTT), das die Anweisungen für das HTT-Protein enthält, enthält eine sich wiederholende Sequenz von CAGs. Wir alle besitzen diesen repetitiven CAG-Abschnitt in unserem HTT-Gen. Jedes CAG weist die Zelle an, eine Aminosäure namens Glutamin hinzuzufügen. Bei Menschen mit Huntington-Krankheit ist der CAG-Abschnitt zu lang. Dies führt zu einem Überschuss an Glutamin, der das Verhalten des HTT-Proteins verändert.

In den meisten Fällen liefert ein Gentest eine eindeutige Antwort: Wenn jemand 35 oder weniger CAG-Wiederholungen in seinem HTT-Gen hat, entwickelt er keine Huntington-Krankheit. Hat jemand mehr als 40 CAG-Wiederholungen in seinem HTT-Gen, sollte er bei ausreichendem Lebensalter an Huntington erkranken und hat eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, das Gen an seine Kinder weiterzugeben. Doch die Genetik hat noch weitere Facetten:

• 27–39 CAGs: Die „Grauzone“. Bei CAG-Längen in diesem Bereich besteht ein erhöhtes Risiko, dass zukünftige Generationen an der Huntington-Krankheit erkranken. Manche Menschen entwickeln selbst Symptome, andere nicht.
• 27–35 CAGs: Menschen in diesem Bereich entwickeln wahrscheinlich keine Huntington-Krankheit, haben aber ein erhöhtes Risiko, dass ihre Kinder ebenfalls an der Huntington-Krankheit erkranken.
• 36–39 CAGs: Manche Menschen in diesem Bereich entwickeln Symptome der Huntington-Krankheit, andere nicht. Bisherige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dies durch Faktoren wie Lebensstilfaktoren, genetische Modifikatoren oder andere noch unentdeckte Variablen beeinflusst werden könnte.

CCG und Prolin: Steine ​​im Fluss

In der Huntington-Forschung wird viel über die CAG-Wiederholungen gesprochen, da diese genetische Veränderung zur Krankheit führt. Tatsächlich gibt es jedoch einen zweiten Satz sich wiederholender Buchstaben im HTT-Gen. Direkt nach dem CAG-Repeat-Abschnitt folgt eine repetitive Sequenz von CCG-Buchstaben, die für den Proteinbaustein Prolin kodieren.

Prolin wirkt oft wie eine Biegung oder ein Knick in der Proteinstruktur, ähnlich wie unter Wasser liegende Steine ​​den glatten Wasserfluss stören können. Einige Studien deuten darauf hin, dass mehr CCG-Repeats in der Nähe des CAG-Abschnitts die Faltung des Huntingtin-Proteins oder seine Interaktion mit anderen Molekülen in der Zelle leicht verändern könnten. Die genaue Funktion ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

„Für die meisten Menschen aus Huntington-Familien ist diese detaillierte genetische Untersuchung nicht notwendig – ein Standard-Gentest, der die CAG-Wiederholungslänge misst, liefert genügend Informationen, um das Risiko vorherzusagen. “

Bislang war der CCG-Prolin-Abschnitt bei Huntington-Familien wahrscheinlich nicht auf dem Radar. Forscher wussten schon lange von seiner Existenz, aber seine potenzielle Rolle bei der Beeinflussung von Krankheitsbeginn und -verlauf war unklar. Erst kürzlich erkannten Wissenschaftler, dass dieses genetische Merkmal den Verlauf der Huntington-Krankheit subtil beeinflussen könnte, ähnlich einer unsichtbaren Strömung unter der Oberfläche eines Flusses.

Wenn der Damm bricht – LOI-Varianten

Bei den meisten Menschen weist die CAG-Region im Laufe des genetischen Flusses meist eine kleine Veränderung auf – CAA. CAA ist ein synonymer Schalter zu CAG, d. h. es kodiert ebenfalls für Glutamin. Obwohl CAA und CAG beide zur gleichen Aminosäure führen, wirkt CAA wie ein natürlicher Damm, stabilisiert die Sequenz und sorgt für eine stabilere Strömung des Flusses.

In seltenen Fällen gehen diese Unterbrechungen jedoch verloren – Wissenschaftler sprechen dann von Loss of Interruption (LOI)-Varianten. Ohne die CAA-Unterbrechung ist beispielsweise der ununterbrochene CAG-Abschnitt länger, wodurch die Strömung des Flusses stärker wird.

In einer neuen Studie aus dem Labor von Dr. Michael Hayden an der University of British Columbia vermuten Forscher, dass dies zu einem früheren Auftreten von Huntington-Symptomen führen könnte. Dabei wurden vier Arten von LOI-Varianten identifiziert:

• CAG-CCG LOI: Dies steht für einen längeren, ununterbrochenen Abschnitt sowohl von Glutaminen (CAG) als auch von Prolinen (CCG). Der Verlust von Unterbrechern sowohl in den CAG- als auch in den CCG-Wiederholungssequenzen scheint die größte Auswirkung zu haben und kann den Symptombeginn durchschnittlich um 12,5 Jahre nach vorne verschieben.
• CCG-LOI: Manche Menschen verlieren lediglich eine Unterbrechung in ihrer prolinkodierenden CCG-Wiederholungssequenz, während eine CAG-Glutamin-Unterbrechung erhalten bleibt. Überraschenderweise veränderte dies möglicherweise auch den Symptombeginn um etwa 12,5 Jahre.
• CAG-LOI: Umgekehrt behalten manche Menschen ihre prolinkodierende CCG-Wiederholungssequenz bei, verlieren aber die Glutamin-kodierende CAG-Wiederholungsunterbrechung. Dies war ein potenzieller Faktor für einen früheren Krankheitsbeginn mit einer geschätzten Verschiebung von 6,9 Jahren. Die Forscher konnten jedoch nicht mit Sicherheit sagen, dass diese genetische Variante der Faktor war, der das Erkrankungsalter beeinflusste. Die Autoren vermuten, dass die Schwierigkeit, den Einfluss dieser LOI auf den Symptombeginn zu bestimmen, wahrscheinlich auf die begrenzte Anzahl von Personen zurückzuführen ist, die sie mit dieser Veränderung fanden.
• Duplizierung der CAG-Unterbrechung: Eine völlig andere genetische Veränderung, die sie fanden, war eine duplizierte Unterbrechung. Anstatt dass also eine CAA die Glutamin-kodierenden CAG-Wiederholungssequenzen unterbrach, gab es mindestens zwei. Ihre Ergebnisse waren hier besonders überraschend. Entgegen den Erwartungen aufgrund des Verlusts der Unterbrechungsdaten stellten sie fest, dass diese duplizierte Unterbrechung auch den Krankheitsbeginn beschleunigte, möglicherweise um etwa 3,8 Jahre. Dies scheint zwar nicht mit Unterbrechungen übereinzustimmen, die den Krankheitsbeginn verzögern, deutet aber darauf hin, dass wir nicht vollständig verstehen, wie diese speziellen Veränderungen im genetischen Code des HTT-Gens zur Huntington-Krankheit beitragen.

Eine seltene, aber wichtige Entdeckung

Es ist wichtig zu bedenken, dass die in dieser Studie untersuchten Varianten mit den größten Auswirkungen äußerst selten sind. Beispielsweise findet sich die CAG-CCG-LOI nur bei 0,04 % der Menschen mit Huntington-Krankheit. Die in dieser Studie gemessene Veränderung des Symptombeginns wurde daher nur bei einer kleinen Untergruppe von Menschen mit Huntington-Krankheit festgestellt – hauptsächlich bei denjenigen, deren CAG-Wiederholungszahl sie in der Grauzone platzierte. Die überwiegende Mehrheit der Menschen mit Huntington-Krankheit weist ein typisches Muster von Unterbrechungen auf, sodass sich ihre Diagnose und Prognose selbst bei einem Test auf LOI-Varianten nicht ändern würden.

Für Menschen am Rande des diagnostischen Spektrums könnten diese Varianten jedoch neue Erkenntnisse darüber liefern, warum manche Menschen mit einer grenzwertigen CAG-Länge Symptome entwickeln und andere nicht. Diese Entdeckung unterstreicht auch die Komplexität der Huntington-Genetik – sie zeigt, dass selbst kleine Veränderungen im genetischen Fluss erhebliche Auswirkungen haben können.

Warum ist das wichtig?

Für die meisten Menschen aus Huntington-Familien ist diese detaillierte genetische Analyse nicht notwendig – Standard-Gentests, die die Länge der CAG-Wiederholungen messen, liefern ausreichend Informationen zur Risikovorhersage. Derzeit bietet das Wissen über Unterbrechungen der CAG- (Glutamin) oder CCG-(Prolin)Wiederholungen den meisten Huntington-Familien keine zusätzliche medizinische oder soziale Unterstützung.

Für Personen mit einer mittleren Anzahl von CAG-Wiederholungen, zwischen 36 und 39, könnte das Vorhandensein einer LOI-Variante jedoch den Unterschied zwischen der Entwicklung der Huntington-Krankheit und der Nichtentwicklung der Huntington-Krankheit ausmachen. Diese Personen befinden sich in der „Grauzone“,, in der einige Symptome entwickeln und andere nicht. Die Autoren dieser neuen Arbeit schlagen vor, dass das Verständnis, ob Personen in der Grauzone eine LOI-Variante haben, ein klareres Bild ihres Risikos für die Huntington-Krankheit liefern könnte.

„Die wichtigste Erkenntnis ist vorerst, dass diese Varianten wissenschaftlich faszinierend sind und Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen der Huntington-Krankheit bieten könnten. Für die Mehrheit der Betroffenen bleiben sie jedoch ein Nischenproblem. Der grundlegende Treiber der Huntington-Krankheit ist nach wie vor die Länge der CAG-Wiederholung. “

Beispielsweise könnte jemand mit 37 Wiederholungen, der auch eine LOI-Variante trägt, ein höheres Risiko für die Huntington-Krankheit haben als bisher angenommen. Umgekehrt kann jemand mit gleicher CAG-Länge, aber ohne LOI-Variante ein geringeres Risiko haben, als der Rohwert vermuten lässt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Standard-Gentests für die Huntington-Krankheit nur die CAG-Wiederholungslänge messen, diese LOI-Varianten jedoch in der Regel nicht erkennen. Daher sind diese Daten für die meisten Menschen nicht leicht zugänglich.

Die Zukunft der Präzisionsgenetik in der Huntington-Forschung

Mit fortschreitender Forschung arbeiten Wissenschaftler an personalisierteren Ansätzen für die Diagnose und Behandlung der Huntington-Krankheit. Das Verständnis von LOI-Varianten könnte dazu beitragen, Risikovorhersagen zu verfeinern und klarere Antworten für Personen in der Grauzone mit 36 ​​bis 39 CAG-Wiederholungen zu liefern. In Zukunft ist es denkbar, dass Behandlungen sogar auf Grundlage dieser genetischen Details maßgeschneidert werden könnten, ähnlich wie bei der Anpassung eines Staudamms zur Regulierung des Wasserflusses.

Der wichtigste Befund ist derzeit, dass diese Varianten wissenschaftlich faszinierend sind und Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen der Huntington-Krankheit bieten könnten. Für die Mehrheit der Huntington-Patienten bleiben sie jedoch ein Nischenthema. Der grundlegende Treiber der Huntington-Krankheit ist nach wie vor die Länge der CAG-Wiederholung. Durch die Erforschung dieser seltenen Varianten erfahren Forscher jedoch mehr über die Ursachen der Huntington-Krankheit. So wie Flüsse im Laufe der Zeit Landschaften formen, prägt die Genetik den Verlauf der Huntington-Krankheit auf vorhersehbare und überraschende Weise. Das Verständnis dieser verborgenen Strömungen kann uns helfen, bessere Diagnostik, Behandlungen und letztendlich eine Heilung zu erreichen.

Bei Fragen zu Ihren eigenen oder den genetischen Testergebnissen Ihrer Familie empfehlen wir Ihnen, mit einem genetischen Berater oder Arzt zu sprechen.

Teilen