Wir sind nicht allein und sehen mehr REDs
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass mehr Menschen die genetischen Veränderungen aufweisen, die Repeat-Expansionskrankheiten wie HD zugrunde liegen, als bisher angenommen. Diese neuen Daten legen Ärzten nahe, bei der Diagnose von Menschen mit neurologischen Symptomen Repeat-Expansionskrankheiten stärker zu berücksichtigen.
Eine aktuelle Studie, veröffentlicht in Nature Medicine, untersuchte, wie häufig bestimmte genetische Krankheiten in der Bevölkerung vorkommen. Die untersuchten Krankheiten werden als Repeat-Expansionskrankheiten bezeichnet und umfassen die Huntington-Krankheit (HD). Die Forscher fanden heraus, dass die genetischen Merkmale, die diesen Krankheiten zugrunde liegen, häufiger sind als zuvor berechnet. In diesem Artikel werden wir uns ansehen, was die Wissenschaftler herausgefunden haben und was dies für die HD-Gemeinschaft und darüber hinaus bedeuten wird.
Was sind REDs?
HD wird durch eine Expansion einer sich wiederholenden Sequenz von -C-A-G- DNA-Bausteinen im Huntingtin-Gen verursacht. Jeder hat diese sich wiederholenden CAGs, aber wenn man zu viele davon hat, entwickelt man HD, wenn man lange genug lebt.
HD ist nicht die einzige Art von Krankheit, die durch diese Art von genetischer Veränderung verursacht wird. Tatsächlich gibt es eine ganze Familie von genetischen Störungen, die als Repeat-Expansionsstörungen oder REDs bezeichnet werden. Dazu gehören Krankheiten wie spinozerebelläre Ataxien, einige Formen der ALS/Lou-Gehrig-Krankheit, das Fragile-X-Syndrom, Friedreich-Ataxie, Myotone Dystrophie, spinale und bulbäre Muskelatrophie und andere.
Berechnung, wie viele Menschen von REDs betroffen sind
Ein langjähriges Problem in der Humangenetik und der Erforschung von Krankheiten wie HD ist, dass die meisten unserer menschlichen Daten auf DNA-Proben von weißen Populationen im Westen beschränkt sind. Dies kann zu einer ungenauen Vorstellung davon führen, wie viele Menschen von HD betroffen sind, und kann reale Auswirkungen darauf haben, wie nicht-weiße Menschen mit HD Zugang zu Gesundheitsversorgung und anderen Ressourcen erhalten können.
Wir neigen auch dazu, nur Personen genetisch zu testen, die bereits symptomatisch sind oder bei denen wir wissen, dass sie gefährdet sind. Das bedeutet, wenn jemand keine Lehrbuch-Symptomreihe aufweist, wird möglicherweise kein Gentest durchgeführt, und es ist möglich, dass ihr Arzt sie fehldiagnostiziert.
Diese Inzidenzzahlen sind auch wichtig, wenn HD-Befürworter und Patientenorganisationen Regierungen weltweit auffordern, Unterstützung für die Forschung und Versorgung bei HD bereitzustellen. Zusammengenommen werden REDs oft als selten bezeichnet, aber wissen wir angesichts der begrenzten Daten, die uns bisher vorliegen, ob dies wirklich zutrifft?
Big Data zur Beantwortung großer Fragen
Eine große Forschergruppe, angesiedelt am University College London (UCL) in Großbritannien, unter der Leitung von Dr. Arianna Tucci, untersuchte einen riesigen Datensatz des gesamten genetischen Aufbaus von Menschen, um zu sehen, wie häufig REDs wirklich sind. Diese Studie verwendete DNA von über 82.000 Menschen, die zufällig aus verschiedenen Populationen weltweit entnommen wurden. In diesen Proben wurde die gesamte DNA einer Person sequenziert, nicht nur ein oder zwei Gene.
Ausgestattet mit diesem riesigen Satz genetischer Daten stellten sie eine Reihe einfacher Fragen: Wenn wir viele Regionen und Ethnien ohne jegliche Voreingenommenheit für eine bestimmte Krankheit betrachten, sehen wir dann weiterhin, dass diese REDs hauptsächlich in weißen Populationen vorkommen? Sind dies Krankheiten, die hauptsächlich Europäer und Menschen europäischer Abstammung betreffen?
„Ein langjähriges Problem in der Humangenetik und der Erforschung von Krankheiten wie HD ist, dass die meisten unserer menschlichen Daten auf DNA-Proben von weißen Populationen im Westen beschränkt sind.“
Die Ergebnisse dieser Studie waren in zweierlei Hinsicht tiefgreifend. Erstens wurden REDs mit ähnlicher Häufigkeit bei Europäern, Afrikanern, Amerikanern, Ost- und Südasiern festgestellt. Dies stellt den Status quo in Frage, dass REDs hauptsächlich in europäischen Populationen vorkommen, eine Behauptung, die auf begrenzteren historischen Datensätzen basiert. Tatsächlich sind sie in allen großen Populationen vertreten.
Die zweite Überraschung dieser Daten war, dass die Inzidenz von REDs viel höher war als in der Vergangenheit vorhergesagt! Die Daten zeigen neue Inzidenzzahlen von 1 zu 283 für alle REDs zusammen. Aus einer anderen Perspektive bedeutet dies, dass die DNA von über 1,2 Millionen Menschen allein in den USA die genetischen Merkmale enthält, die REDs entsprechen. Allein für HD wurde eine Inzidenz von 1 zu 4100 festgestellt, jedoch mit einer Varianz von 1 zu 2700 bis 1 zu 6300. Ältere Statistiken bezifferten diese Zahl auf etwa 1 zu 10.000.
Dieses Ergebnis stimmt mit einigen der Forschungsgespräche überein, die wir vom CHDI-Therapeutika-Meeting Anfang dieses Jahres behandelt haben. Sahar Gelfman vom Regeneron Genetics Center präsentierte Daten aus einer Studie, in der sie das HD-Gen von fast einer Million Menschen-DNA untersucht hatten. Obwohl ihre Proben nicht viele Menschen außerhalb Europas und Nordamerikas umfassten, stellten sie fest, dass das genetische Merkmal für HD bei etwa 1 von 2000 Menschen gefunden wurde.
Vergleich genetischer Daten mit dem, was in der Klinik geschieht
Aber bedeutet das, dass 1 von 283 Menschen diese genetischen Krankheiten haben? Vielleicht nicht. Die Häufigkeit dieser genetischen Expansionen stimmt nicht mit der Anzahl der von Ärzten diagnostizierten REDs überein.
Dafür könnte es zwei Gründe geben. Erstens wurden viele Menschen möglicherweise noch nicht richtig mit einer RED diagnostiziert oder werden mit einer anderen Krankheit fehldiagnostiziert. Angesichts der Seltenheit einiger dieser Krankheiten könnten nicht-spezialisierte Kliniker Schwierigkeiten haben, eine Diagnose genau zu stellen, insbesondere wenn die Symptompräsentation etwas ungewöhnlich ist oder nicht der Lehrbuchdefinition entspricht.
Ein zweiter und hoffnungsvollerer Grund ist, dass trotz einer Repeat-Expansionsmutation in einem bekannten Krankheitsgen einige Menschen sehr milde, begrenzte oder gar keine Symptome dieser Krankheiten aufweisen werden. Dies wird in der Humangenetik als
Dies war ein intensiver Schwerpunkt in der HD-Forschung mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS). Die Hoffnung ist, dass wir Medikamente entwickeln könnten, die die genetischen Merkmale nachahmen, die dazu führen könnten, dass jemand später im Leben erkrankt oder ein langsameres Fortschreiten der Symptome aufweist. Da wir nun wissen, dass noch mehr Menschen das HD-Gen haben könnten, aber möglicherweise nicht so schnell oder gar nicht erkranken, könnten Wissenschaftler GWAS erweitern, um diese Personen einzubeziehen und vielleicht neue Ideen für die Entwicklung von Medikamenten zu finden.
Wichtige Erkenntnisse
Aus dieser Studie ergibt sich die Botschaft an Ärzte weltweit, dass REDs viel häufiger sind, als ihnen in ihrer Ausbildung in der Vergangenheit vermittelt wurde. Dies wird sie hoffentlich dazu befähigen, bei Symptomüberschneidungen mit häufigeren Krankheiten spezifische Gentests auf diese Störungen durchzuführen.
Oft kann die Diagnose einer neurologischen Störung wie das Lösen eines Rätsels sein, da Symptome bei verschiedenen Menschen unterschiedlich aussehen und sich ändern können, Symptome zwischen häufigen und weniger häufigen Krankheiten sich überschneiden können und die Familienanamnese oft nicht bekannt ist. Dies kann dazu führen, dass ein Arzt auf bestimmte häufige Krankheiten testet, aber eine weniger häufige Krankheit nicht erkennt, weil er sie in seiner Karriere nicht oft erlebt.
Die Studie gibt uns auch eine Vorstellung davon, wie die HD-Mutationen in verschiedenen Ethnien aussehen – dies ist eine wichtige Information, um Therapeutika, die darauf abzielen, die expandierte Kopie von Huntingtin spezifisch zu senken, potenziell anzupassen, damit sie bei einer breiteren Palette von Menschen weltweit wirksamer sind.
Zum Beispiel zielt das Huntingtin-senkende Medikament WVE003 von Wave Life Sciences, das sich derzeit in klinischen Studien befindet, auf eine genetische Signatur im HD-Gen ab, sodass nur die expandierte toxische Form des HD-Proteins gesenkt wird. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die von ihnen anvisierte genetische Signatur häufiger bei Menschen europäischer Abstammung gefunden wird. Ein besseres Wissen über die Art der Signaturen, die in verschiedenen Populationen gefunden werden, würde Unternehmen wie Wave helfen, Medikamente zu entwickeln, die eine vielfältigere Patientengruppe behandeln könnten.
Wichtig ist, dass diese Arbeit auch eine Botschaft an Regierungen und Gesundheitsbehörden sein wird, den Begriff „selten“ im Zusammenhang mit diesen genetischen Krankheiten zu überdenken. Ein größeres Bewusstsein für diese Krankheiten bei politischen Entscheidungsträgern und anderen Interessengruppen könnte dazu beitragen, Gemeinschaften wie unserer mehr Ressourcen und Unterstützung zukommen zu lassen, um betroffenen Familien zu helfen, eine angemessene Gesundheitsversorgung zu gewährleisten und neue Medikamente zu entwickeln.
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