Das Gleichgewicht beeinflussen; neue Einblicke in genetische Modifikatoren der HD

Genetische Modifikatoren können beeinflussen, wann HD-Symptome beginnen. Einige dieser Gene kodieren für verschiedene Arten molekularer Maschinen, deren normale Aufgabe es ist, unsere DNA zu reparieren, wenn sie gebrochen oder beschädigt ist. Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Wissenschaftlern der Thomas Jefferson University enthüllt Details darüber, wie diese molekularen Maschinen helfen, beschädigte DNA-Strukturen zu reparieren, die bei HD auftreten können, was ein kompliziertes Gleichgewichtsspiel offenbart.

In diesem Artikel untersuchen wir, was die Wissenschaftler herausfanden, wie dies uns helfen kann zu verstehen, wie verschiedene Modifikatoren den Verlauf der HD verändern, und wie diese neuen Erkenntnisse die Entwicklung neuer Therapien leiten könnten.

Genetische Modifikatoren der HD ändern das Alter, in dem Symptome auftreten

Jeder Fall von HD wird durch dieselbe genetische Veränderung verursacht, die Verlängerung eines langen Abschnitts der Buchstaben „CAG“ im Huntingtin-Gen. Ein faszinierendes Rätsel in der HD-Forschung ist die Tatsache, dass Menschen mit der exakt gleichen CAG-Anzahl oft in sehr unterschiedlichem Alter Symptome entwickeln können.

Um besser zu verstehen, warum dies der Fall ist, untersuchten Wissenschaftler in mehreren Studien inzwischen DNA-Proben von Tausenden von Menschen mit HD und prüften, welche kleinen Buchstabenänderungen in ihrem DNA-Code mit einem früheren oder späteren Symptombeginn im Leben übereinstimmten.

Die Gene, die sie in diesen Studien identifizierten, werden als genetische Modifikatoren bezeichnet, da sie den Verlauf der HD modifizieren, abweichend von dem, was wir allein aufgrund der CAG-Anzahl erwarten würden. Interessanterweise kodieren viele der in diesen Modifikatorstudien identifizierten Gene molekulare Maschinen (Proteine), deren normale Rolle in der Zelle darin besteht, DNA zu reparieren, wenn sie gebrochen oder beschädigt ist.

Zwei solcher Modifikatoren sind FAN1 und MSH3, die im Mittelpunkt dieser Forschungsstudie stehen. MSH3 funktioniert jedoch nicht allein, es muss zusammen mit einem anderen Molekül namens MSH2 vorliegen. Eine Möglichkeit, dies zu veranschaulichen, ist die Brotherstellung: Hefe allein reicht nicht aus, um das Brot aufgehen zu lassen; sie muss zusammen mit Wasser und Mehl aktiv sein und richtig wirken. Ähnlich benötigt MSH3 MSH2, um zu funktionieren, und die Baugruppe, die sie zusammen bilden, wird MutS Beta genannt, was Pluciennik und Kollegen in ihren Experimenten untersuchten.

DNA-Reparatur ist ein zweischneidiges Schwert

Das Huntingtin-Gen enthält eine lange Kette von „C-A-G“-DNA-Buchstaben, die sich immer wiederholen. Bei Menschen ohne HD ist diese CAG-Anzahl normalerweise kleiner als 35, aber bei Menschen mit HD ist die CAG-Anzahl größer als 35.

Lange Ketten der CAG-Buchstaben im DNA-Code können seltsame Formen und Strukturen mit Fehlpaarungen in der DNA-Helix bilden, von denen einige als Extrusionen bezeichnet werden. DNA-Schadensreparaturmaschinen erkennen und bearbeiten diese Fehlpaarungen und Extrusionen, um sie wieder in normal aussehende DNA-Stränge umzuwandeln. Wenn Zellen ihre DNA nicht korrekt reparieren, können eine Reihe schlimmer Dinge passieren, einschließlich der Entwicklung von Krebs.

Manchmal sind diese molekularen Maschinen eher schlampig und können die Dinge tatsächlich verschlimmern, indem sie mehr CAGs in das Huntingtin-Gen einfügen, ein Prozess, der somatische Expansion genannt wird. Insbesondere wurde gezeigt, dass MutS Beta auf CAG-Extrusionen springen und lange CAG-Repeats im Laufe der Zeit noch länger machen kann. Andererseits leistet FAN1 eine viel bessere Arbeit, indem es die beschädigten DNA-Abschnitte herausschneidet und sicherstellt, dass der DNA-Code getreu ohne zusätzliche CAGs erhalten bleibt.

Der Kampf der molekularen Maschinen!

In dieser neuen Studie untersuchten Pluciennik und Kollegen, wie verschiedene molekulare Maschinen, FAN1 und MutS Beta, zu diesen CAG-Extrusionen rekrutiert werden und wie sie diese reparieren.

Zuerst zeigte das Team, dass FAN1 an den CAG-Extrusionen arbeiten kann, aber nicht allein; andere DNA-Reparaturproteine müssen ebenfalls vorhanden sein und die chemischen Bedingungen müssen genau stimmen. Einer der wichtigsten Partner für FAN1 ist ein cool aussehendes sternförmiges Protein namens PCNA, das sich an den DNA-Strang klammert und anderen Proteinen, wie FAN1, hilft, ebenfalls anzudocken.

Als Nächstes zeigten die Wissenschaftler, dass MutS Beta FAN1 von den DNA-Extrusionen verdrängen und dessen ordnungsgemäße Funktion verhindern kann. Interessanterweise stellte das Team fest, dass das präzise Gleichgewicht von MutS Beta und FAN1 sehr wichtig dafür war, welche molekulare Maschine an den Extrusionen arbeiten konnte. Wenn mehr FAN1 als MutS Beta vorhanden ist, gewinnt FAN1 und kann mit der Reparatur von DNA-Schäden beginnen.

Aber was bedeutet das für die HD-Forschung?

Während das Verständnis der präzisen Details, wie diese molekularen Maschinen funktionieren, meilenweit von der Heilung der HD entfernt erscheinen mag, kann die Auswirkung dieser Art von Wissenschaft für die Arzneimittelentwicklung sehr wichtig sein.

Die Identifizierung genetischer Modifikatoren der HD gibt Wissenschaftlern einige der besten Hinweise, wie neue Medikamente hergestellt werden können. Diese Genlisten liefern entscheidende Einblicke darüber, welche Proteine ein- oder ausgeschaltet werden könnten, in der Hoffnung, HD-Symptome zu verzögern.

Dank Tausender HD-Patienten und ihrer Familien, die DNA für Forschungszwecke spendeten, konnten Wissenschaftler entdecken, dass sowohl FAN1 als auch MutS Beta das Alter des HD-Beginns beeinflussen können. Diese neue Arbeit von Pluciennik und Kollegen beleuchtet einige der coolen Details zweier dieser Modifikatoren und das heikle Gleichgewichtsspiel zwischen FAN1 und MutS Beta während der Reparatur von CAG-Extrusionen.

Studien wie diese werden wiederum Arzneimittelentwicklern, die sich auf diese Signalwege konzentrieren, helfen, bessere Experimente durchzuführen, während sie versuchen, neue Medikamente für HD zu verfeinern und zu entwickeln.

Mehr erfahren

• FAN1 entfernt Triplett-Repeat-Extrusionen über einen PCNA- und RFC-abhängigen Mechanismus – Phadte et al. (2023) PNAS (Open Access)