Huntington’s disease research news.

In einfacher Sprache. Geschrieben von Wissenschaftlern.
FĂŒr die weltweite Huntington-Gemeinschaft.

Unterbrechungen erwĂŒnscht

CRISPR-basierter Ansatz namens „Base Editing“ wird untersucht, um potenzielle Behandlung fĂŒr die Huntington-Krankheit zu entwickeln. Bearbeitung eines einzelnen Buchstabens im genetischen Code könnte eine Verzögerung des Ausbruchs bewirken.

Herausgegeben von Dr Sarah Hernandez
Übersetzt von Rebecca

Wissenschaftler, die nach neuen Wegen suchen, um die Huntington-Krankheit zu stoppen, haben sich auf die sich wiederholenden Buchstaben C-A-G des genetischen Codes konzentriert, die die Krankheit verursachen. Denn die genaue Art und Weise, wie sich diese C-A-G-Buchstaben wiederholen, kann einen großen Einfluss darauf haben, ob und wann jemand an Huntington erkrankt. Eine Gruppe in Boston unter der Leitung von Dr. Jong-Min Lee hat vor kurzem mit einer innovativen Technologie versucht, die Buchstaben der C-A-G-Wiederholung in Zellen, die in einer Schale gezĂŒchtet wurden, und in MĂ€usen, die als Modell fĂŒr Huntington dienen, zu verĂ€ndern. Waren sie erfolgreich? Und was könnte dies fĂŒr kĂŒnftige therapeutische AnsĂ€tze bedeuten?

Drei sich wiederholende Buchstaben – und eine Unterbrechung der Wiederholung

Der genetische Code jedes lebenden Organismus besteht aus vier Buchstaben – C, A, G und T. Sie werden auf unterschiedliche Weise kombiniert, um jedes Gen in unserem Körper zu bilden, wie Buchstaben auf jeder Seite eines Buches. Das ist eine große Vielfalt fĂŒr nur 4 Buchstaben! Huntington wird durch eine Reihe sich wiederholender Buchstaben C-A-G im Huntingtin-Gen verursacht – wie drei Buchstaben, die sich auf einer bestimmten Seite des Buches wiederholen. Menschen, die an Huntington erkranken, werden mit 36 oder mehr CAG-Wiederholungen geboren, die mindestens 36 Mal hintereinander stehen, so wie auf dieser Seite: …CAG CAG CAG CAG CAG…

Die Huntington-Krankheit wird durch einen langen Abschnitt im genetischen Code verursacht, der die Buchstaben C-A-G wiederholt. Diese CAGs werden jedoch hĂ€ufig am Ende der Wiederholungssequenz durch C-A-A unterbrochen. Diese 3-Buchstaben-„Wörter“ kodieren fĂŒr denselben Proteinbaustein, sodass das aus dem genetischen Code hergestellte Protein dasselbe ist. Dennoch kann die C-A-A-Sequenz einen großen Unterschied beim Auftreten von Symptomen bedeuten.
Die Huntington-Krankheit wird durch einen langen Abschnitt im genetischen Code verursacht, der die Buchstaben C-A-G wiederholt. Diese CAGs werden jedoch hĂ€ufig am Ende der Wiederholungssequenz durch C-A-A unterbrochen. Diese 3-Buchstaben-„Wörter“ kodieren fĂŒr denselben Proteinbaustein, sodass das aus dem genetischen Code hergestellte Protein dasselbe ist. Dennoch kann die C-A-A-Sequenz einen großen Unterschied beim Auftreten von Symptomen bedeuten.

Bei den meisten Menschen haben diese sich wiederholenden CAG-Buchstaben jedoch einen leichten Fehler in der NĂ€he des Endes, der wie folgt aussieht: …CAG CAG CAG CAA CAG. Sehen Sie diese drei CAA-Buchstaben? Die Wissenschaftler nennen dies die „CAG-Wiederholungsunterbrechung“, weil sie die sich wiederholenden CAG-Buchstaben „unterbricht“. Die CAG-Wiederholungsunterbrechung findet sich in der DNA von fast allen Menschen, auch von denen, die das Gen haben, das Huntington verursacht.

Zwei Worte, eine Bedeutung

Die Buchstaben im genetischen Code sind in Dreiergruppen angeordnet, um „Wörter“ zu bilden, die fĂŒr Bausteine zur Herstellung von Proteinen stehen. C-A-G kodiert fĂŒr einen Proteinbaustein namens „Glutamin“. Aus diesem Grund haben Sie vielleicht schon einmal gehört, dass die CAG-Wiederholungen als „Polyglutamin“-Strecke bezeichnet werden – es gibt viele Glutamine in einer Reihe.

Aber C-A-G ist nicht das einzige Wort, das fĂŒr Glutamin steht. C-A-A tut es auch! Das heißt, wenn die CAG-Wiederholung durch CAA unterbrochen wird, Ă€ndert das nichts an dem Wort, das fĂŒr das Protein steht. Es kodiert immer noch fĂŒr Glutamin.

„Besonders interessant bei Menschen ohne die CAG-Repeat-Unterbrechung ist, dass sie viel frĂŒher als erwartet an Huntington erkranken – etwa 12 Jahre frĂŒher. Und Menschen mit einer extra Unterbrechung scheinen spĂ€ter an Huntington zu erkranken – vielleicht 5 Jahre spĂ€ter.“

Bemerkenswert ist, dass bei einem Gentest auf Huntington eine bestimmte Anzahl von Wiederholungen (z. B. 42) angegeben wird, wobei es sich um die reinen CAG-Wiederholungen handelt. Dabei werden etwaige CAG-Wiederholungen, die in Ihrem genetischen Code vorkommen können, nicht berĂŒcksichtigt. Es können mehr Glutamine vorhanden sein, aber die CAG-Wiederholungsstrecke betrĂ€gt ohne Unterbrechung 42.

Mehr Unterbrechungen bitte

Vor nicht allzu langer Zeit entdeckten Huntington-Forscher, dass einige Menschen mit Huntington keine CAG-Repeat-Unterbrechung haben – und einige haben sogar eine zusĂ€tzliche Unterbrechung im CAG-Repeat!

Besonders interessant bei Menschen ohne die CAG-Repeat-Unterbrechung ist, dass sie viel frĂŒher als erwartet an Huntington erkranken – etwa 12 Jahre frĂŒher. Und Menschen mit einer extra Unterbrechung scheinen spĂ€ter an Huntington zu erkranken – vielleicht 5 Jahre spĂ€ter. Die CAA-Buchstaben, die die wiederholten CAG-Buchstaben unterbrechen, könnten also etwas Besonderes sein. Der Verlust der Unterbrechung in der Mitte der CAG-Buchstaben könnte dazu fĂŒhren, dass Huntington-Symptome frĂŒher auftreten – und eine zusĂ€tzliche Unterbrechung in der Mitte der CAG-Buchstaben könnte dazu fĂŒhren, dass Huntington-Symptome spĂ€ter auftreten.

„Base Editing“ ist eine neue, hochmoderne CRISPR-basierte Technologie, die es Forschern ermöglicht, einen einzelnen Buchstaben im genetischen Code mit der PrĂ€zision einer zielsuchenden Rakete zu bearbeiten. Mit dieser Technik arbeiten Huntington-Forscher daran, CAG in CAA umzuwandeln, in der Hoffnung, den Symptombeginn zu verzögern.
„Base Editing“ ist eine neue, hochmoderne CRISPR-basierte Technologie, die es Forschern ermöglicht, einen einzelnen Buchstaben im genetischen Code mit der PrĂ€zision einer zielsuchenden Rakete zu bearbeiten. Mit dieser Technik arbeiten Huntington-Forscher daran, CAG in CAA umzuwandeln, in der Hoffnung, den Symptombeginn zu verzögern.
Image credit: Rags Fehrenbach

Könnte das HinzufĂŒgen zusĂ€tzlicher CAG-Wiederholungsunterbrechungen in die DNA von Menschen mit Huntington dazu beitragen, die Symptome zu verzögern oder zu verlangsamen? Die DNA eines Menschen zu verĂ€ndern, ist keine leichte Aufgabe, aber eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Lee beschloss, einen innovativen Ansatz zu versuchen, um mehr CAG-Wiederholungsunterbrechungen in Zellen einzufĂŒhren, die in einer Schale und in MĂ€usen gezĂŒchtet wurden, um zu sehen, ob dies auch bei Menschen möglich wĂ€re.

VerÀnderung der Grundlagen

Die Gruppe von Dr. Lee hat sich mit Dr. Ben Kleinstiver, einem Experten fĂŒr „Base Editing“, zusammengetan, um ihre Idee des HinzufĂŒgens weiterer CAG-Wiederholungsunterbrechungen zu erproben. Was ist Base Editing? Im Grunde handelt es sich um eine neue Technologie, die es ermöglicht, einen bestimmten Buchstaben auf einer bestimmten Seite des Buches zu Ă€ndern. Sie ist auf einen bestimmten Buchstaben ausgerichtet wie eine Zielsuchrakete. Die Technologie basiert auf den Entdeckungen von CRISPR, die zur Entwicklung von Arzneimitteln verwendet wurden, die vor kurzem von den Behörden zugelassen wurden. Das Base Editing basiert im Wesentlichen auf CRISPR. Ok, ich höre auf mit den schlechten Wortspielen.

Das Base Editing ist eine druckfrische Technologie, so dass die Wissenschaftler noch an den Feinheiten arbeiten. Sie wissen nicht genau, welche Bestandteile des Base Editing am besten funktionieren, um bestimmte Buchstaben in DNA-Sequenzen zu verĂ€ndern. Deshalb hat die Gruppe von Dr. Lee verschiedene Kombinationen von Zutaten ausprobiert, um zu sehen, was in Zellen in einer Schale passiert, die eine CAG-Wiederholung haben, die der Wiederholung bei Menschen mit dem Gen fĂŒr Huntington Ă€hnelt.

„Bei einigen Kombinationen von Basenbearbeitungszutaten wurden bei bis zu 50 % der Zellen in einer Schale CAA-Unterbrechungen zur CAG-Wiederholungssequenz hinzugefĂŒgt. Das ist ziemlich erstaunlich!“

Bei einigen Kombinationen von Basenbearbeitungszutaten wurden bei bis zu 50 % der Zellen in einer Schale CAA-Unterbrechungen in die CAG-Wiederholungssequenz eingefĂŒgt. Das ist ziemlich erstaunlich! Die Wissenschaftler können noch nicht genau kontrollieren, wo diese Unterbrechungen in die CAG-Wiederholungssequenz eingefĂŒgt werden, aber einige der BuchstabenĂ€nderungen sahen sogar so aus wie die zusĂ€tzliche Unterbrechung, die wir bei Menschen mit verzögertem Auftreten von Huntington-Symptomen sehen.

Noch nicht ganz reif fĂŒr die Primetime

Alle Zutaten zu bekommen, damit die Basenbearbeitung bei Menschen funktioniert, ist eine große Aufgabe, Ă€hnlich den HĂŒrden, die CRISPR-Therapeutika fĂŒr die Huntington-Krankheit ĂŒberwinden mĂŒssen. Das ist wirklich schwierig, wenn man versucht, all diese Zutaten ins Gehirn zu bekommen, wo Menschen mit dem Gen fĂŒr die Huntington-Krankheit sie brauchen.

Aber Wissenschaftler sind hartnĂ€ckige Menschen und Dr. Lees Gruppe ließ sich von der Herausforderung nicht abhalten. Seine Gruppe probierte die besten Kombinationen von Basenbearbeitungszutaten an MĂ€usen aus, die die CAG-Wiederholung von Menschen mit dem Gen fĂŒr die Huntington-Krankheit haben, wobei es einige frĂŒhe Anzeichen dafĂŒr gab, dass der Ansatz, Unterbrechungen hinzuzufĂŒgen, funktionieren könnte.

Wir werden in Zukunft zweifellos mehr ĂŒber diese Arbeit hören und mehr darĂŒber erfahren, ob das HinzufĂŒgen von Unterbrechungen zur CAG-Wiederholung ein neuer vielversprechender Ansatz zur Verlangsamung der Huntington-Krankheit wĂ€re. Bleiben Sie dran!

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Die Autoren haben keine Interessenskonflikte offenzulegen.

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