Unterbrechungen sind erwünscht

Wissenschaftler, die nach neuen Wegen suchen, die Huntington-Krankheit (HD) zu stoppen, haben sich auf die sich wiederholenden C-A-G-Buchstaben des genetischen Codes konzentriert, die die Krankheit verursachen. Das liegt daran, dass die genaue Art und Weise, wie sich diese C-A-G-Buchstaben wiederholen, einen großen Einfluss darauf haben kann, wann und ob jemand HD entwickelt. Eine Gruppe in Boston unter der Leitung von Dr. Jong-Min Lee wandte kürzlich eine hochmoderne Technologie an, um zu versuchen, die Buchstaben der C-A-G-Wiederholung in Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden, und in Mäusen, die HD modellieren, zu verändern. Waren sie erfolgreich? Und was könnte dies für zukünftige therapeutische Ansätze bedeuten?

Drei sich wiederholende Buchstaben – und eine Unterbrechung der Wiederholung

Der genetische Code jedes Lebewesens besteht aus 4 Buchstaben – C, A, G und T. Sie werden auf unterschiedliche Weise kombiniert, um jedes Gen in unserem Körper zu bilden, wie Buchstaben auf jeder Seite eines Buches. Das ist eine Menge Vielfalt für nur 4 Buchstaben! HD wird durch eine Strecke sich wiederholender C-A-G-Buchstaben im Huntingtin-Gen verursacht – wie drei Buchstaben, die auf einer bestimmten Seite des Buches wiederholt werden. Menschen, die HD entwickeln, werden mit 36 oder mehr CAG-Wiederholungen geboren, mindestens 36 Mal hintereinander, wie hier auf der Seite: …CAG CAG CAG CAG CAG…

Bei den meisten Menschen haben diese sich wiederholenden CAG-Buchstaben jedoch eine leichte Unvollkommenheit gegen Ende, die wie folgt aussieht: …CAG CAG CAG CAA CAG. Fallen Ihnen diese drei CAA-Buchstaben auf? Wissenschaftler nennen dies die „CAG-Wiederholungsunterbrechung“, weil sie die sich wiederholenden CAG-Buchstaben „unterbricht“. Die CAG-Wiederholungsunterbrechung findet sich in der DNA fast aller Menschen, einschließlich derer, die das Gen haben, das HD verursacht.

Zwei Wörter, eine Bedeutung

Buchstaben im genetischen Code werden in Dreiergruppen zusammengefasst, um „Wörter“ zu erstellen, die für Bausteine zur Erzeugung von Proteinen codieren. C-A-G codiert für einen Proteinbaustein namens „GlutaminGlutamin Der Aminosäure-Baustein, der am Anfang des mutierten Huntingtin-Proteins zu oft wiederholt wird“. Aus diesem Grund haben Sie möglicherweise gehört, dass die CAG-Wiederholungen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „Polyglutamin“-Strecke bezeichnet werden – es gibt viele Glutamine in einer Reihe.

Aber C-A-G ist nicht das einzige Wort, das für GlutaminGlutamin Der Aminosäure-Baustein, der am Anfang des mutierten Huntingtin-Proteins zu oft wiederholt wird codiert. C-A-A tut dies auch! Dies bedeutet, dass, wenn die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln durch CAA unterbrochen wird, dies das Proteinwort, das buchstabiert wird, nicht ändert. Es codiert immer noch für GlutaminGlutamin Der Aminosäure-Baustein, der am Anfang des mutierten Huntingtin-Proteins zu oft wiederholt wird.

Es ist erwähnenswert, dass, wenn Sie einen Gentest für HD erhalten und Ihnen mitgeteilt wird, dass Sie eine bestimmte Anzahl von Wiederholungen haben, wie z. B. 42, diese Zahl die reinen CAG-Wiederholungen sind. Sie enthalten keine CAG-Wiederholungsunterbrechungen, die Sie möglicherweise in Ihrem genetischen Code haben. Es können mehr Glutamine vorhanden sein, aber die CAG-Wiederholungsstrecke, ununterbrochen, beträgt 42.

Mehr Unterbrechungen bitte

Vor nicht allzu langer Zeit entdeckten HD-Forscher, dass einige Menschen mit HD keine CAG-Wiederholungsunterbrechung haben – und einige haben sogar eine zusätzliche Unterbrechung in der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln!

Besonders interessant an Menschen ohne CAG-Wiederholungsunterbrechung ist, dass sie HD viel früher alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. erwartet entwickeln – etwa 12 Jahre früher. Und Menschen mit einer zusätzlichen Unterbrechung scheinen HD später zu entwickeln – vielleicht 5 Jahre später. Es könnte also etwas Besonderes an diesen CAA-Buchstaben sein, die die wiederholten CAG-Buchstaben unterbrechen. Das Verlieren der Unterbrechung in der Mitte der CAG-Buchstaben könnte dazu führen, dass HD-Symptome früher auftreten – und eine zusätzliche Unterbrechung in der Mitte der CAG-Buchstaben könnte dazu führen, dass HD-Symptome später auftreten.

Könnte das Hinzufügen zusätzlicher CAG-Wiederholungsunterbrechungen in die DNA von Menschen mit HD dazu beitragen, die Symptome zu verzögern oder zu verlangsamen? Das Verändern der DNA eines Menschen ist keine leichte Aufgabe, aber eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Lee beschloss, einen hochmodernen Ansatz zu versuchen, um mehr CAG-Wiederholungsunterbrechungen in Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden, und in Mäuse einzuführen, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Proof-of-Concept, um zu sehen, ob dies bei Menschen möglich wäre.

Basen verändern

Dr. Lees Gruppe tat sich mit Dr. Ben Kleinstiver, einem Experten für „Basen-Editierung“, zusammen, um ihre Idee zu testen, mehr CAG-Wiederholungsunterbrechungen hinzuzufügen. Was ist Basen-Editierung? Es ist im Grunde eine neue Technologie, mit der Sie einen bestimmten Buchstaben auf einer bestimmten Seite des Buches ändern können. Sie ist wie eine Lenkwaffe auf einen bestimmten Buchstaben ausgerichtet. Die Technologie basiert auf CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise-Entdeckungen, die zur Herstellung von Medikamenten verwendet wurden, die kürzlich die Zulassung von Aufsichtsbehörden erhalten haben. Die Basen-Editierung basiert im Grunde auf CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise. Ok, ich höre mit den schlechten Wortspielen auf.

Die Basen-Editierung ist eine brandneue Technologie, daher arbeiten Wissenschaftler immer noch an der Beseitigung von Fehlern. Sie wissen nicht wirklich, welche Inhaltsstoffe der Basen-Editierung am besten funktionieren, um bestimmte Buchstaben in DNA-Sequenzen zu ändern. Daher probierte Dr. Lees Gruppe eine Reihe verschiedener Kombinationen von Inhaltsstoffen aus, um zu sehen, was in Zellen in einer Schale passiert, die eine CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln aufweisen, die der Wiederholung bei Menschen mit dem Gen für HD ähnelt.

In einigen Kombinationen von Basen-Editierungsbestandteilen hatten bis zu 50 % der Zellen in einer Schale CAA-Unterbrechungen, die der CAG-Wiederholungssequenz hinzugefügt wurden. Das ist ziemlich erstaunlich! Wissenschaftler können noch nicht genau steuern, wo diese Unterbrechungen in der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln hinzugefügt werden, aber einige der Buchstabenänderungen sahen sogar wie die zusätzliche Unterbrechung aus, die wir bei Menschen mit verzögertem Beginn der HD-Symptome sehen.

Noch nicht ganz reif für die Massenproduktion

Alle Inhaltsstoffe für die Basen-Editierung in Menschen einzubringen, ist eine große Aufgabe, ähnlich den Hürden, vor denen CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise-Therapeutika für HD stehen. Dies ist wirklich schwierig, wenn Sie versuchen, all diese Inhaltsstoffe in das Gehirn zu bekommen, wo Menschen, die das Gen für HD haben, sie benötigen.

Aber Wissenschaftler sind eine hartnäckige Gruppe von Menschen, und Dr. Lees Gruppe war nicht bereit, sich von der Herausforderung davon abhalten zu lassen, es zu versuchen. Seine Gruppe probierte die besten Kombinationen von Basen-Editierungsbestandteilen in Mäusen aus, die die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln von Menschen mit dem Gen für HD aufweisen, mit einigen frühen Anzeichen dafür, dass der Ansatz funktionieren könnte, um Unterbrechungen hinzuzufügen.

Wir werden zweifellos in Zukunft mehr über diese Arbeit hören und mehr darüber erfahren, ob das Hinzufügen von Unterbrechungen zur CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln ein neuer vielversprechender Ansatz zur Verlangsamung von HD wäre. Bleiben Sie dran!

Mehr erfahren

• Basen-Editierungsstrategien zur Umwandlung von CAG in CAA verringern die krankheitsverursachende Mutation bei der Huntington-Krankheit (Open Access)