Die VIBRANT-HD-Studie begann Anfang 2022 und war eine lang erwartete Studie über ein Huntingtin-senkendes Medikament, Branaplam, das durch den Mund eingenommen werden kann. Am Montag, dem 8. August, erfuhren wir, dass die Dosierung auf Empfehlung eines unabhängigen Ausschusses, der die Daten der Studie überwacht, vorübergehend ausgesetzt wurde. Diese Entscheidung wurde getroffen, weil es Anzeichen dafür gab, dass bei einigen der Teilnehmer, die Branaplam einnahmen, neue Probleme mit ihren Nerven auftraten, die als periphere Neuropathie bezeichnet werden. Lassen Sie uns über die Ereignisse und die nächsten Schritte sprechen.

Das Huntington-Gen und die Suche nach der Senkung von Huntingtin

Die Huntington-Krankheit ist genetisch bedingt, d. h., sie wird in den Familien von Generation zu Generation weitergegeben. Die genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit auslöst, tritt in einem Gen namens Huntingtin auf, das eine fehlerhafte RNA-Rezeptur produziert, aus der schließlich ein überlanges Huntingtin-Protein entsteht. Man geht davon aus, dass dieses Protein für die Gehirnzellen schädlich ist, so dass sie erkranken und schließlich verschwinden, was zu den vielen verschiedenen Symptomen der Huntington-Krankheit führt.

In den letzten zehn Jahren haben sich neue Ansätze zur Behandlung der Huntington-Krankheit auf eine Technik konzentriert, die als Huntingtin-Senkung bezeichnet wird und darauf abzielt, die Menge des schädlichen Huntingtin-Proteins im Gehirn von Huntington-Patienten zu verringern. Bislang waren die an Menschen getesteten Verfahren ziemlich invasiv und erforderten häufige Injektionen in die Wirbelsäule oder eine Gehirnoperation. Novartis hatte jedoch vor kurzem eine klinische Studie mit einem Huntingtin-senkenden Medikament begonnen, das einmal wöchentlich durch den Mund eingenommen werden kann.

Branaplam und das Versprechen der oralen Huntingtin-Senkung

Die Geschichte von Branaplam und der VIBRANT-HD-Studie begann mit einer anderen Krankheit, der so genannten SMA, die Kinder betrifft. SMA ist ebenfalls genetisch bedingt; sie verursacht eine sich verschlimmernde Muskelschwäche bei Säuglingen und Kleinkindern und führt schließlich innerhalb weniger Jahre zum Tod.

Branaplam wurde ursprünglich als genetische Behandlung für SMA entwickelt. Es ist als Spleißmodulator bekannt - das bedeutet im Wesentlichen, dass es die Neuabmischung des RNA-Rezepts für das an der SMA beteiligte Gen steuern und die Funktion des Proteins wiederherstellen kann. In einer faszinierenden Wendung der Wissenschaft entdeckte Novartis, dass Branaplam auch die RNA-Rezeptur für Huntingtin beeinflussen kann, was in diesem Fall dazu führt, dass weniger Huntingtin produziert wird.

Im Sommer 2021, als mehr genetische Behandlungsmöglichkeiten für Kinder mit SMA zur Verfügung standen, beschloss Novartis, die Entwicklung von Branaplam für Kinder mit SMA einzustellen und sich stattdessen auf Erwachsene mit Huntington-Krankheit zu konzentrieren. Diese Entscheidung wurde durch Daten von Huntington-Modelltieren und durch sehr frühe Sicherheitsstudien mit Branaplam bei gesunden Erwachsenen gestützt. In der Huntington-Gemeinschaft wurde die Möglichkeit einer oralen Huntingtin-senkenden Behandlung mit Spannung erwartet, und die Phase-2-Studie VIBRANT-HD begann Anfang 2022.

Die traurige Nachricht dieser Woche

An der VIBRANT-HD-Studie sollten 75 Personen mit Frühsymptomen der Huntington-Krankheit an mehr als 20 Standorten in der ganzen Welt teilnehmen. Die Hauptziele der Studie sind die Prüfung der Sicherheit und der Fähigkeit des Medikaments, das in der Rückenmarksflüssigkeit gemessene Huntingtin zu senken. Geplant war, hohe und niedrige Dosen von Branaplam zu testen, die jeweils vier Monate lang einmal wöchentlich als Flüssigkeit eingenommen wurden. Seit Anfang 2022 hat nur die erste Gruppe von Teilnehmern mit der Studie begonnen. Es handelte sich um etwa 25 Personen, von denen etwa 20 die niedrige Branaplam-Dosis und 5 das Placebo einnahmen.

Heute haben wir erfahren, dass die Dosierung in der Studie aus Sicherheitsgründen gestoppt worden ist. Wir kommen gleich zur Sache: Branaplam zeigte Anzeichen dafür, dass es giftig für das Nervensystem sein könnte. Dies wurde von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss (Data Monitoring Committee, DMC) festgestellt, einer Gruppe von Gutachtern, die Zugang zu den Daten hat, lange bevor die Ärzte, Patienten oder der Studiensponsor (Novartis) die Ergebnisse kennen. Dies ist eine wichtige und übliche Praxis in den meisten Arzneimittelstudien, und zwar genau aus diesem Grund - um die Teilnehmer zu schützen, falls Probleme auftreten sollten.

Die Empfehlung, die Verabreichung in der Studie auszusetzen, stützte sich insbesondere auf Anzeichen dafür, dass Branaplam Schäden an Nerven außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks verursachen könnte, die als periphere Neuropathie bezeichnet werden. Hinweise aus neurologischen Untersuchungen, Nervenleitfähigkeitsstudien und Bewertungen von Huntington-Symptomen sowie Messungen der Konzentration eines Proteins namens NfL im Blut deuteten darauf hin, dass einige Patienten neue Nervenschäden in ihren Gliedmaßen erleiden könnten.

Wie geht es weiter?

In der nächsten Zeit werden alle Studienteilnehmer die ihnen zugewiesene Behandlung nicht mehr einnehmen. Sie werden jedoch gebeten, weiterhin die geplanten Studientermine wahrzunehmen, bei denen Blut und Rückenmarksflüssigkeit entnommen und die Gesundheit der Nerven untersucht werden. Im Wesentlichen wird die Studie fortgesetzt, jedoch ohne Branaplam oder Placebo, und die Teilnehmer werden genau auf andere Sicherheitszeichen hin überwacht. Dies ist wichtig, um so viel wie möglich über die Auswirkungen von Branaplam auf Erwachsene mit Huntington-Krankheit zu erfahren.

Möglicherweise gab es auch einige Personen, die bereits für die Teilnahme an der VIBRANT-HD-Studie vorgesehen waren, entweder mit einer niedrigen oder einer höheren Dosis - diese Personen werden nicht an der Studie teilnehmen. Die derzeitigen Teilnehmer und Ärzte werden bis zum Ende der Studie “verblindet” bleiben, d. h. sie wissen immer noch nicht, wer das Medikament oder das Placebo erhalten hat.

Was bedeutet das für Branaplam und die Huntingtin-Senkung?

Im Wesentlichen ist die Aussetzung der Studie ein Mittel, um die Teilnehmer vor weiteren potenziellen Gefahren für ihr Nervensystem zu schützen. Es bedeutet auch, dass Novartis einen Schritt zurücktreten und sich die Zeit nehmen muss, die Daten zu analysieren und mehr daraus zu lernen, um zu entscheiden, ob es sinnvoll ist, Branaplam weiter zu testen.

Es könnte sein, dass das Medikament für Menschen mit Huntington wirklich nicht sicher ist und ein Weitermachen nicht in Frage kommt. Andererseits könnte es möglich sein, niedrigere oder weniger häufige Dosierungen zu verwenden, oder es könnte sein, dass Branaplam bei einigen Teilnehmern anders gewirkt hat als bei anderen. Die letztgenannte Möglichkeit ist vergleichbar mit der Art und Weise, wie Roche eine neue Studie mit dem Huntingtin-senkenden Medikament Tominersen bei einer bestimmten Gruppe von Personen durchführen wird.

Es ist eine große Enttäuschung, dass Branaplam für Erwachsene mit Huntington-Krankheit viel riskanter zu sein scheint als erwartet. Das ist natürlich besonders hart für die ersten tapferen Studienteilnehmer an VIBRANT-HD. Aber die Nachricht betrifft alle in der Gemeinschaft, die sich Hoffnungen auf das erste orale Huntingtin-senkende Medikament gemacht haben, das an Menschen getestet wird.

Dennoch ist diese Nachricht kein Grund, die Hoffnung auf eine Huntingtin-Senkung aufzugeben - nicht einmal auf eine orale Huntingtin-Senkung. Branaplam wurde ursprünglich zur Behandlung einer anderen Krankheit entwickelt, und obwohl es das Huntingtin senkt, kann es andere Gründe geben, warum es unvorhergesehene Probleme verursacht, die als “Off-Target-Effekte” bekannt sind. Ein weiteres orales Huntingtin-senkendes Medikament befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung - es heißt PTC-518 und wird von PTC Therapeutics entwickelt. Ausgehend von den von dem Unternehmen veröffentlichten Daten könnte dieses Medikament im Vergleich zu Branaplam idealere Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Wichtig ist, dass sich PTC-518 im Gehirn stärker anreichert als im übrigen Körper, und das Gehirn ist das primäre Behandlungsziel bei Huntington. Wir freuen uns auf aktuelle Informationen von PTC, nachdem sie die Branaplam-Ergebnisse verdaut haben, aber wir sind zuversichtlich, dass ihre Studie fortgesetzt werden kann, wenn die Experten sie für sicher halten.

Dankbarkeit und Vorwärtsbewegung

Neben diesen oralen Medikamenten gibt es ein breites Feld von Leuten, die an verschiedenen Ansätzen zur Senkung von Huntingtin arbeiten. Laufende klinische Studien werden von uniQure und Wave durchgeführt, die nächste Studie von Roche ist in Planung. Außerdem stehen in diesem Sommer und Herbst einige wichtige Huntington-Forschungskonferenzen an, und es wird sicher spannende Neuigkeiten aus den klinischen Huntington-Studien und den Grundlagenforschungslabors weltweit zu berichten geben.

Dies ist zweifellos ein schwerer Tag für die Huntington-Gemeinschaft und für diejenigen unter uns, die darauf hoffen, dass Huntingtin-senkende Medikamente eine wirksame Behandlung für die Huntington-Krankheit darstellen. Aber, wie wir oft sagen, Wissenschaft ist kumulativ, und wenn wir es richtig machen, können wir selbst aus Misserfolgen in der Klinik mehr lernen, als wir vor Beginn der Studie wussten.

Die gesamte Gemeinschaft ist den Teilnehmern der VIBRANT-HD-Studie zu großem Dank verpflichtet. Sie haben sich schnell für die Studie angemeldet, und ihre Teilnahme hat es uns ermöglicht, so schnell wie möglich an diesen Punkt zu gelangen - so enttäuschend er auch sein mag. Ihr selbstloser Beitrag wird es ermöglichen, dass bei der Konzeption der nächsten Studie die in VIBRANT-HD gewonnenen Erkenntnisse berücksichtigt werden und wir dem Tag näher kommen, an dem wir wirksame Behandlungen für die Huntington-Krankheit haben.