Ein Löffel Branaplam hilft, das Huntingtin zu senken
Branaplam wurde ursprünglich zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie entwickelt, aber eine neue Veröffentlichung zeigt, wie es vielversprechend für die Behandlung von Huntington sein könnte. Dieses orale Medikament senkt das Huntingtin-Protein und wird nun in einer Studie namens VIBRANT-HD getestet.
Wissenschaftler von Novartis und dem Children’s Hospital of Philadelphia haben kürzlich eine Arbeit veröffentlicht, die detailliert beschreibt, wie das Medikament Branaplam, ursprünglich für die neurologische Erkrankung spinale Muskelatrophie (SMA) entwickelt, für die Behandlung der Huntington-Krankheit umfunktioniert werden könnte. Branaplam kann den Spiegel des Huntingtin-Proteins senken und wird nun klinisch in einer Phase-IIb-Studie, VIBRANT-HD, getestet.
Huntingtin-senkende Therapien werden von vielen Unternehmen verfolgt
Trotz Rückschlägen bei einigen jüngsten klinischen Studien sind sich viele Experten auf diesem Gebiet einig, dass die Huntingtin-Senkung eine attraktive Strategie zur Behandlung der HD bleibt. Jede Person mit HD hat eine Expansion in ihrem Huntingtin-Gen, was bedeutet, dass sie eine erweiterte Form des Huntingtin-Proteins herstellen wird. Diese erweiterte Form des Proteins scheint toxisch zu sein und wird als Ursache für die Anzeichen und Symptome der HD angesehen. Wenn wir die Menge dieser toxischen Form des Proteins reduzieren können, hoffen Forscher, dass wir das Fortschreiten der HD verlangsamen oder stoppen könnten.
Viele Unternehmen testen Huntingtin-senkende Medikamente in der Klinik, darunter Roche, Wave Life Sciences und uniQure, die alle leicht unterschiedliche Ansätze verfolgen, um die genetische Botschaft zu beeinflussen, die in das Huntingtin-Protein umgewandelt wird. Die von ihnen entwickelten Medikamente können sich nicht leicht im Körper verteilen, daher werden sie Patienten durch Lumbalpunktion oder direkte Injektion ins Gehirn verabreicht. Während dies bedeutet, dass das Medikament die am stärksten von HD betroffenen Körperteile erreichen kann, sind diese Verfahren für Patienten anspruchsvoll und sehr teuer. Dies sind auch keine Behandlungsoptionen, die aufgrund von Problemen beim Zugang zur Gesundheitsversorgung und unerschwinglichen Kosten trivial an die globale Gemeinschaft von Menschen mit HD ausgerollt werden könnten.
Ein SMA-Medikament umfunktionieren, um HD zu behandeln
Was Wissenschaftler „Small-Molecule-Therapien“ nennen, ist eine attraktive Option zur Behandlung von Krankheiten, die das Gehirn betreffen. Diese Art von Medikament kann oft so formuliert werden, dass es oral als Pille oder Sirup eingenommen werden kann, was für Patienten viel einfacher ist, und diese Medikamente haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, aus dem Blutkreislauf ins Gehirn zu gelangen, sodass Patienten aufwändige Verfahren vermeiden können. Lange Zeit war es ein Wunschtraum für viele in der HD-Gemeinschaft, dass eine Small-Molecule-Huntingtin-senkende Therapie jemals entwickelt werden könnte, und dann haben zwei unabhängige Unternehmen genau das getan! Sehr ähnliche Medikamente, die sowohl von Novartis als auch von PTC Therapeutics entwickelt wurden, können Huntingtin senken – wir haben kürzlich über eine Arbeit geschrieben, die das
Branaplam zielt auf Mechanismen in unseren Zellen ab, die genetische Botschaften verarbeiten, die als Spleißmaschinerie bezeichnet werden. Jede genetische Botschaft kann man sich wie ein Geschichtenbuch vorstellen, und wenn die Geschichte zu Ende ist, liest der letzte Teil der Botschaft das genetische Äquivalent von „Ende“, um der Zelle mitzuteilen, dass die Sequenz für diese Botschaft vollständig ist. Medikamente wie Branaplam ordnen die Seiten des Geschichtenbuchs neu an, sodass „Ende“ gelesen wird, bevor es Sinn ergibt. Wenn dies geschieht, zerstört die Zelle die Botschaft und stellt das zugehörige Protein nicht her, ähnlich wie man ein Buch loswerden würde, das ein verfrühtes Ende hatte, das keinen Sinn ergab.
„Lange Zeit war es ein Wunschtraum für viele in der HD-Gemeinschaft, dass eine Small-Molecule-Huntingtin-senkende Therapie jemals entwickelt werden könnte, und dann haben zwei unabhängige Unternehmen genau das getan!“
Branaplam wurde ursprünglich für eine tödliche Kinderkrankheit namens SMA entwickelt, da es auch die Spiegel eines Proteins namens SMN2 verändert, das dieser Krankheit zugrunde liegt. Wissenschaftler von Novartis entdeckten, dass Branaplam auch die Spiegel des Huntingtin-Proteins veränderte, und wechselten daher den Ansatz, um zu testen, ob Branaplam eine gute Behandlung für Menschen mit HD wäre, und haben nun ihre Ergebnisse veröffentlicht, die wir hier für Sie aufbereiten werden.
Herausfinden, wie Branaplam den Spiegel des Huntingtin-Proteins senkt
Zuerst behandelte das Forschungsteam Zellen in einer Petrischale mit Branaplam und untersuchte, wie die genetischen Botschaften in den Zellen beeinflusst wurden. Sie fanden heraus, dass eine Signatur in der genetischen Huntingtin-Botschaft, die normalerweise von der Spleißmaschinerie herausgeschnitten wird, genannt Pseudoexon, in dem Botschaftsmolekül in Branaplam-behandelten Zellen verblieb. Die Wissenschaftler zeigten weiter, dass dies die Menge der genetischen Huntingtin-Botschaft reduzierte, da das Beibehalten des Pseudoexon-Gencodes die Huntingtin-Botschaft in den Mülleimer der Zelle leitet. Als die Branaplam-behandelten Zellen nicht mehr mit dem Medikament behandelt wurden, wurde dieser Effekt umgekehrt, und die Spiegel der Huntingtin-Botschaft kehrten zum Normalzustand zurück.
Während Veränderungen an der Huntingtin-Botschaft ein gutes Zeichen sind, interessieren uns wirklich die Spiegel des Huntingtin-Proteins. Das Team maß die Huntingtin-Proteinspiegel, wenn unterschiedliche Mengen Branaplam in Zellen in einer Petrischale dosiert wurden, und zeigte, dass je mehr Medikament verabreicht wurde, desto stärker der Spiegel des Huntingtin-Proteins gesenkt wurde. Das Team testete als Nächstes, ob diese Erkenntnis auch für Zellen in einer Petrischale galt, die von Menschen mit HD stammten, d.h. Menschen, die die Huntington-Krankheitsmutation haben. Sie zeigten, dass die Spiegel der Huntingtin-Botschaft und des Proteins auch in diesen Zellen durch Branaplam reduziert wurden.
Erkenntnisse aus Branaplam in HD-Tiermodellen und SMA-Patienten
Als Nächstes untersuchten die Wissenschaftler, wie Branaplam in einem Mausmodell der HD abschnitt. Mäusen wurden unterschiedliche orale Dosen von Branaplam verabreicht, und dann wurden die Spiegel der Huntingtin-Botschaft in verschiedenen Gehirnbereichen gemessen. In vier verschiedenen Gehirnregionen zeigten sie, dass der Spiegel der Huntingtin-Botschaft einschließlich des Pseudoexons umso stärker anstieg, je mehr Medikament verabreicht wurde. Damit ging ein Rückgang der Huntingtin-Proteinspiegel einher. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass, wenn Mäuse nicht mehr mit Branaplam behandelt wurden, der Effekt umgekehrt wurde und die Huntingtin-Spiegel wieder normal waren.
Die Senkung der Huntingtin-Spiegel ist schön und gut, aber was das Forschungsteam wirklich wissen wollte, war, ob dies die Symptome im HD-Mausmodell verbesserte. Als Nächstes testeten sie die motorischen Fähigkeiten der HD-Mäuse, die mit Branaplam behandelt worden waren, und verglichen sie mit unbehandelten HD-Mäusen sowie normalen Labormäusen. Die Wissenschaftler vermuten, dass die mit Branaplam behandelten Mäuse den normalen Mäusen ähnlicher sind, aber die präsentierten Daten sind ziemlich begrenzt.
Das Team untersuchte schließlich die Spiegel der Huntingtin-Botschaft im Blut von mit Branaplam behandelten SMA-Säuglingspatienten. Patienten in der offenen Verlängerungsstudie der SMA-Branaplam-Studie erhielten über 2 Jahre wöchentliche Dosen von Branaplam. Nach über 900 Tagen war immer noch ein anhaltender Rückgang der Spiegel der Huntingtin-Botschaft in diesen Blutproben zu sehen, was zu diesem Zeitpunkt der Studie einen Rückgang von ~40 % zeigte. Das Novartis-Team glaubt, dass dies darauf hindeutet, dass das Medikament über einen langen Zeitraum bei Menschen die gewünschte Wirkung hatte.
„Der nächste Schritt für Branaplam ist eine Phase-IIb-Studie namens VIBRANT-HD; dies wird das erste Mal sein, dass Branaplam bei Erwachsenen mit HD getestet wird.“
Was kommt als Nächstes für Branaplam?
Wir haben kürzlich von Wissenschaftlern von Novartis auf dem jüngsten CHDI-Therapeutika-Meeting gehört, die uns Updates zu ihrem Branaplam-Programm gaben. Dr. Beth Borowsky gab uns Details zu einer inzwischen abgeschlossenen Phase-I-Studie, in der das Medikament zum ersten Mal an Erwachsenen getestet wurde, um eine sichere Menge und Häufigkeit der Dosierung herauszufinden. Da Branaplam ursprünglich zur Behandlung von SMA bei Säuglingen entwickelt wurde, ist die Ermittlung einer sicheren Dosis für erwachsene Patienten ein wichtiger erster Schritt.
Der nächste Schritt für Branaplam ist eine Phase-IIb-Studie namens VIBRANT-HD. Dies wird das erste Mal sein, dass Branaplam bei Erwachsenen mit HD getestet wird, und diese Studie wird herausfinden, welche Dosis des Medikaments verabreicht werden muss, um Huntingtin zu senken. Branaplam wird als orale Flüssigkeit, ähnlich wie Hustensaft, verabreicht, die die Studienteilnehmer einmal pro Woche trinken werden. Verschiedene Patienten erhalten unterschiedliche Dosen von Branaplam, damit Novartis herausfinden kann, welche Dosis für eine zweite Phase der Studie am besten geeignet ist. Viele verschiedene klinische Messungen werden von den Studienteilnehmern erhoben, einschließlich der Spiegel verschiedener Biomarker, wie Huntingtin und Neurofilament. Die Rekrutierung für diese Studie läuft, und hoffentlich werden wir bald Updates zum Fortschritt der Studie erhalten.
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