Guten Morgen! Heute ist der 3. und letzte Tag der #CHDI Huntington-Therapie-Konferenz in Palm Springs. Folgen Sie heute unserem Feed, um Live-Updates zu erhalten!

Biomarker und klinische Werkzeuge

Die vierte Sitzung mit Forschungsvorträgen befasst sich mit Biomarkern und klinischen Hilfsmitteln für die Diagnose, Nachverfolgung und Behandlung der Huntington-Krankheit. Sie wird von Dr. Edith Monteagudo von CHDI und Dr. Niels Skotte von der Universität Kopenhagen vorgestellt.

Task Force Biomarker!

Der erste Vortrag wird von Dr. Cristina Sampaio und Dr. Robert E. Pacifici gehalten, beide sind von CHDI. Sie werden über die Biomarker Task Force der CHDI sprechen, die sich auf die Entwicklung einer Strategie zur Weiterentwicklung von Biomarkern für Huntington konzentriert.

Biomarker sind für die Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung. Sie ermöglichen es den Forschern zu verfolgen, wie sich der Krankheitsverlauf bei den Patienten entwickelt. Sie werden auch bei der Entwicklung von Therapien von entscheidender Bedeutung sein, da sie es den Forschern ermöglichen, festzustellen, ob es den Patienten besser geht. CHDI und andere Organisationen setzen sich dafür ein, dass Biomarkerdaten (und viele andere Arten von Daten) auf eine Weise verfügbar gemacht werden, die der gesamten Huntington-Forschungs- und Familiengemeinschaft zugutekommt, nicht nur einem einzelnen Unternehmen. CHDI konzentriert sich auf die Entwicklung von Biomarkern für bildgebende Verfahren (wie MRT-Scans), Blut und Rückenmarksflüssigkeit.

Ein Molekül, das sich im Blut nicht als guter Biomarker erwiesen hat, ist das verlängerte Huntingtin. Obwohl es direkt an der Entstehung der Huntington-Krankheit beteiligt ist, lässt es sich nicht gut mit dem Fortschreiten der Krankheit vergleichen. Es scheint, dass die Bildgebung im Bereich der Biomarker eine gute Wahl ist. Die Identifizierung von Biomarkern, die mit Hilfe der Bildgebung bewertet werden können, würde den Forschern eine nicht-invasive Möglichkeit bieten, Huntington-Patienten im Laufe der Zeit kontinuierlich zu beobachten. Eine weitere Schlüsselkomponente bei der Definition von Biomarkern besteht darin, diejenigen zu finden, die sich bei einem sehr frühen Fortschreiten der Huntington-Krankheit verändern. Dies wird es den Forschern ermöglichen, mit der Beobachtung der Krankheit in den frühesten Stadien zu beginnen, bevor Symptome auftreten - ein Zeitpunkt, an dem nach Ansicht mancher die Behandlung beginnen muss.

Die Verlängerung der CAG-Repeats in einigen Zellen im Laufe der Zeit, die sogenannte somatische Repeat-Expansion, gewinnt nicht nur wegen ihrer Auswirkungen auf das Alter des Krankheitsbeginns an Interesse, sondern könnte auch als Biomarker nützlich sein. Es gibt auch Möglichkeiten, die Vorteile von “Wearables” zu nutzen – das sind digitale Geräte wie Uhren, die Menschen mit der Huntington-Krankheit tragen können, um viele Daten in Echtzeit zu sammeln. Diese Geräte könnten Bewegung, Schlafgewohnheiten und andere Messwerte aufzeichnen. CHDI hat sich zum Ziel gesetzt, in den nächsten zwei Jahren einige dieser wichtigen Biomarker zu definieren, und ist bestrebt, mit der gesamten Huntington-Forschungsgemeinschaft an diesem wichtigen Projekt zusammenzuarbeiten.

Entdeckung von Biomarkern - die Zukunft ist rosig!

Der nächste Redner ist Dr. Jim Rosinski von CHDI. Er wird über seine Arbeit mit großen Datensätzen berichten, die es ermöglichen, Profile von Menschen mit der Huntington-Krankheit für die Entdeckung von Biomarkern zu erstellen. Er ist der Meinung, dass “die Zukunft rosig ist”.

Wir befinden uns in einem neuen Datenzeitalter, in dem Wissenschaftler in der Lage sind, Tausende von Veränderungen in genetischen Botschaften und Proteinen im Laufe der Zeit bei vielen Personen zu messen. Mit Hilfe leistungsfähiger Analysetechniken kann das Sortieren dieser Daten für die Arzneimittelentwicklung sehr wertvoll sein. Dies erfordert eine starke “Pipeline”, die von der Sammlung von Blut- und Rückenmarksflüssigkeitsproben von vielen Menschen mit der Huntington-Krankheit bis hin zur Entwicklung von Fähigkeiten und Software zum Verständnis der Daten reicht. An dieser Stelle kommen Beobachtungsstudien wie Enroll-HD und HDClarity ins Spiel.

Die von den an diesen Studien teilnehmenden Huntington-Familien gespendeten Proben sind für die vielen verschiedenen Arten von Analysen, die durchgeführt werden können, von entscheidender Bedeutung, indem untersucht wird, wie Gene ein- und ausgeschaltet werden und wie sich die Konzentrationen verschiedener RNA- und Proteinformen verändern. Die Untersuchung von Veränderungen im Proteingehalt in einem Gehirnbereich, einem Organismus oder einer Gruppe von Menschen mit einer Krankheit wird als Proteomik bezeichnet. Mit Hilfe von Rückenmarksflüssigkeitsproben, die im Rahmen der HDClarity-Studie gespendet wurden, können die Forscher klinische Daten von Enroll HD mit Proteinveränderungen in Verbindung bringen. Dr. Rosinski berichtete über einige aufregende vorläufige Daten zur Verfolgung vieler Proteine in einer großen Gruppe von HDClarity-Teilnehmern. Die Betrachtung jedes einzelnen Proteins zusammen mit klinischen Daten wird dazu beitragen, Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit zu definieren und Wege für die Entwicklung von Medikamenten aufzuzeigen.

Ein Biomarker, der bei der Huntington-Krankheit definiert wurde, ist das Neurofilament Light (NfL). Es hat sich herausgestellt, dass es ein wirklich guter Biomarker ist! Dr. Rosinski fand heraus, dass allein die Betrachtung dieses einen Proteins den Huntington-Status vorhersagen kann! Wahnsinn! Es wurden auch einige andere Proteine identifiziert, die eine Vorhersage über den Stand der Huntington-Symptome einer Person ermöglichen. Letztlich könnte die Kombination dieser Erkenntnisse eine individuellere Betreuung und Behandlung bei der Huntington-Krankheit ermöglichen.

Die Zukunft ist rosig! Die Wissenschaftler sprechen nicht mehr darüber, OB es eine Behandlung für die Huntington-Krankheit geben wird, sondern sie konzentrieren sich darauf, WANN wir eine Behandlung bekommen, denn wir brauchen Biomarker, mit deren Hilfe wir verfolgen können, wie es den Patienten geht. Wir haben einen langen Weg hinter uns!

Als nächstes ist Dr. Aline Delva von der KU Leuven an der Reihe. Dr. Delva wird ihre Arbeit mit einer Art von Bildgebung namens PET beschreiben. Wir haben kürzlich hier darüber geschrieben: https://de.hdbuzz.net/319

PET-Liganden ermöglichen es Wissenschaftlern und Klinikern, Dinge im Körper oder im Gehirn sichtbar zu machen. Dieser spezielle Ligand ist so konzipiert, dass er am Huntingtin haftet und es in einem Gehirnscanner zum Leuchten bringt, so dass der Huntingtinspiegel im Laufe der Zeit und eventuell während der Behandlung verfolgt werden kann. Dr. Delva stellt neue Daten aus einer Humanstudie vor, bei der der PET-Ligand an Synapsen haftet, den Verbindungsstellen zwischen Gehirnzellen, um deren Zustand im Laufe der Zeit zu verfolgen, insbesondere in den für die Huntington-Krankheit besonders anfälligen Bereichen des Gehirns.

Es scheint, dass diese PET-Liganden sogar bei Patienten mit prämanifester Huntington-Erkrankung Veränderungen feststellen können! Das ist eine großartige Nachricht, denn sie gibt den Forschern ein Instrument an die Hand, mit dem sie feststellen können, ob sich der Gesundheitszustand eines Patienten durch eine Behandlung verbessert, bevor es überhaupt zu spürbaren Veränderungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit kommt. Als nächstes beschrieb Dr. Delva ihre Arbeit an PET-Liganden, die das Huntingtin-Protein selbst untersuchten. Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob Huntingtin zur Verfolgung des Krankheitsverlaufs mit Hilfe der PET-Technologie verwendet werden kann. Nachdem sie die PET-Liganden in Maus- und Primatenmodellen getestet hatten, führten sie eine kleine Studie am Menschen durch und konnten so den besten Liganden sowie eine sichere und wirksame Dosis ermitteln.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass der PET-Ligand nützlich ist, um den Kortex und das Striatum zu beleuchten - Gehirnregionen, die bei der Huntington-Krankheit besonders anfällig sind. Dies war zwar zu erwarten, ist aber dennoch aufregend, weil es zeigt, dass dieses Instrument für die Untersuchung der Huntington-Krankheit gut geeignet ist! Ein großer Vorteil dieser PET-Liganden besteht darin, dass sie mit nicht-invasiven, schmerzfreien Bildgebungsverfahren untersucht werden - ähnlich wie bei einer MRT. Sie können also relativ einfach und häufig bei Huntington-Patienten durchgeführt werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu verfolgen. Alles großartige Eigenschaften für einen Biomarker!

Die nächsten Schritte werden darin bestehen, diese Studien auszuweiten, indem die PET-Liganden an einer größeren Gruppe von Menschen mit der Huntington-Krankheit getestet werden. Derartige Instrumente sind im Bereich der Alzheimer-Krankheit inzwischen weit verbreitet und akzeptiert, was einen guten Präzedenzfall für ihre Entwicklung bei der Huntington-Krankheit darstellt.

Wir machen jetzt eine Pause, werden aber in Kürze wiederkommen, nachdem wir uns mit Kaffee gestärkt haben! Bleiben Sie dran!

Digitale Beobachtung der Huntington-Krankheit

Als Nächstes gibt es ein spannendes Update von Dr. Peter McColgan und Dr. Jonas Dorn von Roche, die über den aktuellen Stand der GENERATION-HD1-Studie mit Tominersen berichten. Dr. McColgan beginnt mit einem Dank an die enttäuschten Huntington-Familien und dankt ihnen für ihre unglaublichen Beiträge zu diesen Studien.

Im Rahmen dieses Vortrags werden einige Ergebnisse der digitalen Beobachtungsplattform erörtert. Dabei handelt es sich um digitale Hilfsmittel, mit denen das Fortschreiten der Huntington-Erkrankung bei den Teilnehmern an den verschiedenen Tominersen-Studien von Roche verfolgt werden konnte. Die Studienteilnehmer verfügten über ein Smartphone, mit dem sie Messungen von Huntington-relevanten Symptomen verfolgen konnten, wie z. B. Bewegung und kognitive Veränderungen. Dabei handelt es sich um Do-it-yourself-Versionen der Aufgaben, die Ärzte in Kliniken zur Beobachtung der Huntington-Krankheit verwenden.

Es wurden Daten von 784 Patienten gesammelt, wobei mehr als 350.000 Tage an Tests aufgezeichnet wurden. Das ist eine Menge an Informationen, die verarbeitet werden müssen! Jeder Teilnehmer verbrachte im Durchschnitt 30 bis 60 Minuten pro Tag mit der Durchführung von Aufgaben auf seinem Handy. Bei vielen der Aufgaben zeigen sich deutliche Unterschiede zwischen Huntington-Patienten und Kontrollpersonen, darunter auch eine Aufgabe zum schnellen Tippen. Dabei müssen die Teilnehmer schnell und wiederholt auf eine Taste tippen, was mit fortschreitender Huntington-Krankheit schwieriger wird.

Da Hausaufgaben neu sind, verglich das Team die Ergebnisse von Tests, die zu Hause durchgeführt und dann in einer offiziellen klinischen Umgebung wiederholt wurden. Dies ergab eine hervorragende Konsistenz - die Datenerfassung zu Hause scheint also machbar zu sein. Erstaunlich einfache Aufgaben - einschließlich des schnellen Tippens - zeigen eine deutliche Verschlechterung im Verlauf der Studie. Dies deutet darauf hin, dass diese Maßnahmen für künftige Studien nützlich sein könnten und es den Teilnehmern und Familien möglicherweise ersparen, so viel in einer Klinik machen zu müssen.

Dr. Dorn erklärt, dass die digitalen Daten einige Komplexitäten aufweisen. So war es zum Beispiel wahrscheinlicher, dass Personen, die bei einigen Aufgaben schlechter abschnitten, die Aufgaben vorzeitig beendeten. Vielleicht, weil es sich dabei um Personen handelt, bei denen die Symptome stärker ausgeprägt sind? Bei einigen Aufgaben, darunter die Aufgabe “Zeichne eine Form”, lernten die Studienteilnehmer eindeutig schneller, wie sie die Aufgabe lösen können. Dies wird als “Übungseffekt” bezeichnet und macht es schwierig, für diese Aufgaben über einen langen Zeitraum nützliche Daten zu gewinnen.

Es bleibt noch viel zu tun, um diese riesigen Datensätze der Teilnehmer an den Tominersen-Studien von Roche auszuwerten. Erwarten Sie weitere Informationen von Roche, wenn sie sich weiter mit den Daten beschäftigen.

Im nächsten Vortrag werden Dr. Sarah Tabrizi (UCL) und Dr. Jeff Long (University of Iowa) über die Entwicklung eines Staging-Systems sprechen, mit dem sich der Stand einer Person im Verlauf ihrer Erkrankung besser bestimmen lässt. Dies ist wichtig für die Planung von Studien bei Menschen, die noch keine Symptome zeigen.

Staging-Systeme sind sehr wichtig, um Menschen mit ähnlichen Krankheitsmerkmalen zu gruppieren, damit sie auf der Grundlage ihrer aktuellen Symptome richtig behandelt werden können. Dies hat sich in Bereichen wie der Krebsbehandlung als sehr hilfreich erwiesen. Bei der Huntington-Krankheit ist diese Art von Stadieneinteilung erforderlich, da sie immer noch hauptsächlich anhand der Chorea diagnostiziert wird, die viel später auftreten kann als andere Denk- und Stimmungsänderungen. Durch die Analyse von Zehntausenden von Datensätzen von Menschen mit der Huntington-Krankheit konnte ein großes Forscherkonsortium ein System mit den Stadien 0 bis 3 erstellen. Dies zeigt, wie wichtig die Teilnahme an Studien wie Enroll-HD ist.

Auf der grundlegendsten Ebene der Skala bedeutet 0, dass die Person das Gen hat, sich aber sonst nichts verändert hat, 1 bedeutet, dass Biomarker-Veränderungen nachgewiesen werden können (z. B. in Blut- oder Hirnbildern), 2 bedeutet, dass Veränderungen in klinischen Tests gemessen werden, und 3 bedeutet, dass die Huntington-Krankheit beginnt, die alltäglichen Funktionen zu beeinträchtigen.

Die Schaffung einer Skala, die von der gesamten klinischen und Forschungsgemeinschaft verwendet werden kann, ist wichtig, um sicherzustellen, dass Behandlung und Forschung einheitlich sind und wir so viel wie möglich aus jeder Studie lernen können. Die Forschungsgemeinschaft entwickelt nun auf der Grundlage dieser bestehenden Skala leistungsstarke neue Instrumente. Ein Beispiel dafür ist ein Programm, mit dem sich anhand der CAG-Wiederholungszahl, des Alters und der Ergebnisse zahlreicher Tests und Hirnbilder feststellen lässt, ob eine Person für eine klinische Studie geeignet ist.

Die Kombination und Analyse zahlreicher Messungen - Hirnbilder, Bewegungs- und Denktests, Veränderungen der häuslichen und beruflichen Fähigkeiten, potenzielle Veränderungen im Blut und in der Rückenmarksflüssigkeit - ist eine sehr wirksame Methode, um das Fortschreiten der Krankheit zu verfolgen und das Ansprechen auf ein Medikament zu bestimmen. Wie bei vielen Aspekten der Huntington-Krankheit kann es innerhalb der vier Stadien große Unterschiede geben, und die Forscher arbeiten an Möglichkeiten, sie auf der Grundlage von Faktoren wie Alter, Genetik und klinischen Untersuchungsergebnissen weiter zu definieren.

Dies ist ein noch raffinierterer Weg, um die richtigen Personen für Studien zu rekrutieren, als die derzeitigen Methoden, die klinische Scores verwenden (Sie haben vielleicht schon von CAP oder PIN gehört). Diese Konferenz ist ein großartiger Ort, um neue Instrumente wie diese vorzustellen, weil so viele Akteure der Huntington-Forschung anwesend sind.

Für uns hier im sonnigen Kalifornien ist jetzt Mittagspause. Nach der Pause melden wir uns wieder und berichten über spannende Neuigkeiten aus verschiedenen klinischen Studien zur Huntington-Krankheit. Schalten Sie bald wieder ein!

Klinische und menschliche Daten

Wir sind zurück für die letzte Sitzung der Konferenz! Es werden spannende Vorträge über die neuesten klinischen Studien gehalten.

Den Anfang machen Dr. Jamie Hamilton und Dr. Mark Guttman von der University of Toronto, die diese klinische Sitzung einleiten werden. Dr. Guttman würdigt die Widerstandsfähigkeit der Huntington-Gemeinschaft in den letzten Jahren und die anhaltende Hoffnung, die in klinischen Studien zu finden ist.

Tominersen im Rampenlicht

Der erste Vortrag heute Nachmittag stammt von Dr. Peter McColgan und Dr. Lauren Boak von Roche. Sie werden uns einen aktuellen Überblick über Tominersen geben, das Huntingtin-senkende Medikament, das in der Phase-III-Studie GENERATION HD1 untersucht wird. Lauren macht den Anfang - sie hat die Folien der Roche-Präsentation über diesen Link zur Verfügung gestellt, falls Sie die Präsentation verfolgen oder später ansehen möchten: https://bit.ly/3sH1faG

Roche hat mehrere Ansätze zur Senkung von Huntingtin. Sie setzen nicht nur Tominersen ein, um das Gesamt-Huntingtin zu senken, sondern haben auch Programme, um speziell die Werte der verlängerten Huntingtin-Kopie zu senken, sowie andere Instrumente, die sie erforschen. Es ist ermutigend zu hören, dass Roche sich für die Huntington-Krankheit einsetzt. Aber heute wird sich Lauren nur darauf konzentrieren, was sie in GENERATION-HD1 mit ihrem Tominersen-Programm gelernt hat. Die endgültige Analyse der Daten aus dieser Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Tatsächlich führt Roche drei verschiedene Studien durch, deren Datenanalyse noch nicht abgeschlossen ist - die Natural-History-Studie, die GEN-PEAK-Studie und die GENERATION-HD1-Studie, aber heute wird der Schwerpunkt auf der gestoppten Phase-3-Studie GENERATION-HD1 liegen. Lauren fasst nun die Daten aus Tiermodellen zusammen, die der Studie zugrunde lagen. Anhand dieser Daten wurde die Tominersen-Dosis in der GENERATION HD1-Studie festgelegt - 120 mg alle 8 oder 16 Wochen, was laut Roche zu einer Senkung des Huntingtin-Spiegels um 25 - 45 % führen würde.

Peter wird uns nun über die Analyse der Daten von GENERATION-HD1 berichten, die sie bisher durchgeführt haben. Sowohl in der 8- als auch in der 16-Wochen-Gruppe wurden die Konzentrationen von expandiertem Huntingtin wie vorhergesagt reduziert. Dies deutet darauf hin, dass Tominersen das Ziel erreicht hat. Allerdings schnitten die mit Tominersen behandelten Personen bei bestimmten Werten, die den Gesamtzustand der Teilnehmer maßen, schlechter ab als die mit Placebo behandelten Personen, insbesondere bei einer Behandlung alle 8 Wochen.

Peter teilt mit, dass bei denjenigen, die das Medikament häufiger erhielten, mehr unerwünschte Ereignisse (Nebenwirkungen) auftraten, was zu dem Trend passt, den wir bei den Gesamtergebnissen der Patienten in den verschiedenen Medikamentengruppen sehen. In der letzten Sitzung haben wir viel über Biomarker für die Huntington-Krankheit gelernt. Ein Biomarker, den wir kennen gelernt haben, ist NfL. Unerwarteterweise stellte Roche fest, dass die NfL-Werte nach der Verabreichung von Tominersen anstiegen. Sie sind sich noch nicht sicher, warum das so ist.

Tominersen senkte den Huntingtin-Spiegel, aber die Studie erreichte nicht ihre Endpunkte und verbesserte die Symptome der Patienten nicht. Die Wissenschaftler arbeiten nun hart daran, die Gründe dafür zu verstehen.

Roche hat die Daten von Patienten ausgewertet, die an der Studie teilnahmen, nachdem sie die Einnahme von Tominersen beendet hatten. 84 % der Patienten blieben in der Studie, auch nachdem die Einnahme von Tominersen abgebrochen wurde, was für die Wissenschaftler von Roche sehr hilfreich ist, um herauszufinden, was passiert ist. Die Zahl der Patienten, die nach dem Absetzen von Tominersen in der Studie verblieben, ist ein echtes Zeugnis für die Huntington-Patienten. Dies zeigt, dass die Huntington-Gemeinschaft leidenschaftlich gerne an der Forschung teilnimmt und dazu beiträgt, eine Behandlung zu finden.

Bei den Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden Veränderungen in der Gehirnstruktur festgestellt, wobei die Veränderungen bei den Patienten größer waren, die das Medikament häufiger einnahmen. Peter deutete an, dass sich die Hirnstruktur nach dem Absetzen des Medikaments in gewissem Maße erholen könnte, aber die Analyse dieser Daten ist noch nicht abgeschlossen. Die Roche-Wissenschaftler verwendeten eine gängige klinische Messung namens UHDRS, die viele verschiedene Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit erfasst. Bei der Betrachtung dieses Wertes nach dem Absetzen des Medikaments zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Personen, die das Medikament im Rahmen der Studie erhielten und denen, die es nicht erhielten.

Ein ähnliches Muster zeigt sich bei einer anderen klinischen Messung, der so genannten Gesamtfunktionsfähigkeit, mit der die tägliche Funktionsfähigkeit bei Aktivitäten zu Hause und am Arbeitsplatz gemessen wird. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, nachdem die Behandlung abgesetzt wurde. Roche wollte die Studienteilnehmer in Gruppen einteilen, um herauszufinden, ob der Schweregrad der Symptome eine Rolle dabei gespielt haben könnte, wie sie auf das Medikament ansprachen. Dies geschah nach der Konzeption der Studie, was als Post-hoc-Analyse bekannt ist - alle Ergebnisse sind also mit Vorsicht zu genießen.

Wie wir bereits berichteten, geht Roche davon aus, dass jüngere Teilnehmer mit weniger fortgeschrittenen Symptomen der Huntington-Krankheit in der Studie etwas besser abgeschnitten haben könnten als ältere Teilnehmer mit fortgeschrittenen Symptomen. https://de.hdbuzz.net/316

ABER: Dies ist kein statistisch signifikantes Ergebnis und wird von Wissenschaftlern auf diesem Gebiet heftig diskutiert. Roche hat die Daten auf viele verschiedene Arten zerlegt, um herauszufinden, ob das Medikament für eine Untergruppe von Patienten von Vorteil war. Ein weiterer Faktor ist die Menge des Medikaments, der die Patienten ausgesetzt waren, was durch Messung des Medikaments in der Rückenmarksflüssigkeit ermittelt wird.

Peter teilt nun Daten mit, die darauf hindeuten, dass die Patienten in der Studie, die eine geringere Menge des Medikaments erhalten haben, etwas besser abgeschnitten haben könnten, aber auch hier gibt es nicht genügend Teilnehmer, um diese statistischen Analysen durchzuführen. Viele, die an der Entwicklung von Medikamenten für die Huntington-Krankheit arbeiten, werden aus dieser Studie lernen, um Informationen für die Gestaltung künftiger klinischer Studien zu erhalten, einschließlich der Frage, welche Arten von Medikamenten, Dosierungen und Verabreichungen am besten geeignet sind. Die Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass jüngere, weniger fortgeschrittene Huntington-Patienten besser für eine Huntingtin-Senkung geeignet sind und dass niedrigere Medikamentendosen vorteilhafter sein könnten. Das bedeutet nicht, dass es nicht auch einer breiteren Bevölkerungsgruppe helfen könnte, aber es ist nützlich für die Planung der nächsten Studie.

In einer neuen Phase-II-Studie will Roche jüngere Menschen mit der Huntington-Krankheit einbeziehen, die weniger fortgeschrittene Symptome haben, und zwei neue Dosierungen verwenden. Diese wurden in dem Vortrag nicht genannt, aber sie wären niedriger als die in der GENERATION-HD1-Studie verwendeten Dosierungen. Peter erläutert nun, wie sich diese jüngere Kohorte in das neue HD-ISS-Staging einfügt, das Prof. Tabrizi zuvor in seinem Vortrag beschrieben hatte. Dieses neue System wird wichtig sein, um genau zu bestimmen, welche Menschen von Huntingtin-senkenden Medikamenten wie Tominersen profitieren könnten.

Die Fragen und Antworten sind lebhaft und technisch! Über die mögliche Phase-II-Studie wurden noch keine Einzelheiten bekannt gegeben, aber sie wird wieder einmal auf die Kraft und den Enthusiasmus der künftigen Teilnehmer und ihrer Familien angewiesen sein.

Gentherapie für die Huntington-Krankheit im frühen Stadium

Als Nächstes wird uns der Neurochirurg Dr. David Cooper von uniQure über den neuesten Stand der Gentherapiestudien HD-GeneTRX-1 und HD-GeneTRX-2 für das Medikament AMT-130 berichten, das zur Behandlung der Huntington-Krankheit im frühen Stadium untersucht wird. Dr. Cooper beschreibt die Struktur des Medikaments - ein harmloses Viruspartikel, das mit Anweisungen zur Herstellung einer RNA gefüllt ist, die zum Absenken des Huntigntin-Gens in die Regionen führt, in die es injiziert wird. In diesem Fall sind es tiefe Gehirnstrukturen.

UniQure führte zahlreiche Studien mit dem Medikament in verschiedenen Huntington-Modellen durch, u. a. mit Zellen in einer Petrischale sowie mit Affen und Schweinen. Diese Studien dienten als Grundlage für die derzeit laufenden Studien an Menschen mit der Huntington-Krankheit. Die tiefen Teile des Gehirns, die bei der Huntington-Krankheit am stärksten betroffen sind - das Striatum - sind schwer zu erreichen und lassen sich nur schwer mit den Viruspartikeln von uniQure infundieren. In jahrzehntelanger Arbeit wurden Verfahren für die Infusion von Hirnstrukturen entwickelt, um die Menge an Medikamenten zu maximieren.

AMT-130 senkt das gesamte Huntingtin - die normale und die verlängerte Form des Proteins. Das Ziel von uniQure ist nicht die 100-prozentige Reduktion von Huntingtin, sondern eine signifikante Senkung der Werte, und zwar lebenslang, nach einer einzigen Injektion. Es gibt zwei Studien - eine in Europa und eine in den USA - mit 15 bzw. 26 Patienten. Die Patienten erhalten eine niedrige Dosis, eine höhere Dosis oder ein Placebo.

Hauptziel beider Studien ist es, festzustellen, ob die Behandlung sicher und verträglich ist. Ein weiteres Ziel ist es, herauszufinden, ob die Therapie - wie in der Arbeit mit Mäusen vorhergesagt - nach einer einmaligen Injektion über Jahre hinweg anhält. Wie bei vielen Studien gibt es Einschränkungen für die Studienteilnehmer. So müssen die Teilnehmer zum Beispiel in der Lage sein, eine Narkose zu vertragen. Angesichts der anhaltenden Pandemie bedeutet dies, dass die Teilnehmer eine COVID-Infektion bereits 8 - 12 Wochen hinter sich haben müssen, so dass Omicron die Sache noch komplizierter gemacht hat.

Das derzeitige Ziel ist es, Menschen in einem relativ frühen Stadium der Huntington-Krankheit einzubeziehen und Menschen, deren tiefe Hirnregionen so weit erhalten sind, dass ihnen das Medikament sicher injiziert werden kann. Dies ist die erste Gentherapie für Huntington und das erste Mal, dass jemand so viele Hirninjektionen vornimmt, wie uniQure plant - 6! Dies ist die beste Möglichkeit, das gesamte Striatum mit einem einzigen chirurgischen Eingriff zu behandeln. Jeder Eingriff wird von einem Team von Neurochirurgen geprüft, die sich alle einig sein müssen, dass die geplanten Eingriffe wahrscheinlich sicher sind.

Da kein Gehirn dem anderen gleicht, müssen die Gehirnscans jedes Patienten vor der Operation sorgfältig analysiert werden. Zusammen mit dem AMT-130 wird ein harmloses Kontrastmittel injiziert, mit dessen Hilfe die Chirurgen genau sehen können, wo sich das injizierte Material ausbreitet. Auf diese Weise können die Chirurgen bestätigen, dass das Medikament erfolgreich in der gesamten Zielregion verteilt wurde. Die ersten vier behandelten Patienten verließen das Krankenhaus am nächsten Tag ohne ernsthafte Komplikationen. Auch bei den Gehirnbildern wurden im ersten Jahr nach der Behandlung mit AMT-130 keine negativen Veränderungen festgestellt.

Trotz der Herausforderungen, die die Pandemie mit sich bringt, ist die US-Kohorte fast vollständig behandelt, und auch die ersten Patienten in Europa wurden behandelt. UniQure arbeitet nun an der Feinabstimmung der chirurgischen Verfahren, die für die Injektion von AMT-130 in das Gehirn erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das Medikament bei jedem einzelnen Eingriff in die richtigen Regionen gelangt und dass die Operation nicht zu lange dauert. Die gewonnenen Erkenntnisse über das chirurgische Verfahren werden in eine für die nahe Zukunft geplante dritte Studiengruppe (Kohorte) in den USA einfließen.

Wir machen eine kurze Pause, bevor wir zu den letzten Vorträgen der Konferenz übergehen, in denen wir über einige der anderen klinischen Studien berichten, die derzeit laufen.

Innovationen, die zu SELECT-HD geführt haben

Der erste Vortrag nach der Pause ist von Dr. Michael A. Panzara von Wave Life Sciences. Dr. Panzara wird uns über die klinische Studie der Phase 1b/2a namens SELECT-HD berichten, in der eine erweiterte Huntingtin-spezifische Senkungstherapie getestet wird. Wave stellt Antisense-Oligonukleotide oder ASOs her, die auf das Huntingtin-“Botschafts”-Molekül in der Zelle abzielen, um die Konzentration des Huntingtin-Proteins zu senken. Dies ähnelt dem Ansatz, den Roche mit Tominersen verfolgte, mit dem Unterschied, dass ihr Medikament nur auf verlängertes Huntingtin abzielt.

PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 waren Studien, in denen zwei ASOs gegen expandiertes Huntingtin getestet wurden. Obwohl die Medikamente sicher waren, haben sie Huntingtin NICHT wie erwartet gesenkt. In beiden Studien wurden Medikamente verwendet, die spezifisch für das verlängerte Huntingtin waren, da sie auf genetische Signaturen abzielen, die SNPs (“Snips”) genannt werden - Teile des genetischen Codes, die sich zwischen den Genkopien unterscheiden - und nur auf dem verlängerten Huntingtin-Gen zu finden sind.

Wave hat seither ein weiteres ASO-Medikament namens WVE-003 entwickelt, das auf einen anderen SNP abzielt und eine aktualisierte Chemie aufweist. Dieses Medikament kann in einigen der Huntington-Tiermodelle getestet werden, da diese auch den SNP aufweisen, auf den WVE-003 abzielt, und die bisherigen Ergebnisse sind vielversprechend. Wave hofft, dass dieser neue Ansatz eine wirksamere Senkung des schädlichen Huntingtins bei niedrigeren ASO-Dosen ermöglicht, während die gesunde Form des Huntingtins intakt bleibt. Dieser Ansatz wird derzeit in einer neuen Studie namens SELECT-HD getestet.

Als Wave ihr neues und (hoffentlich) verbessertes Medikament in Huntington-Mausmodellen testete, senkte das Medikament die Spiegel des verlängerten Huntingtins um mindestens 50 %, und dieser Effekt hielt etwa drei Monate lang an. Die Wissenschaftler von Wave überprüften auch, ob nicht expandiertes Huntingtin von diesem neuen Medikament betroffen war. Bei Huntington-Mausmodellen, die mit dem Medikament behandelt wurden, kam es zu keiner signifikanten Veränderung des nicht expandierten Huntingtin-Spiegels - eine gute Nachricht! Wave testete ihr Medikament auch an Affen, um zu sehen, wie es sich im Gehirn verteilt. Sie wollten sicherstellen, dass alle wichtigen Regionen eine ausreichende Dosis des Medikaments erhalten - auch diese Daten waren sehr ermutigend.

Damit Menschen mit der Huntington-Krankheit in die klinische SELECT-HD-Studie aufgenommen werden können, müssen sie den SNP aufweisen, auf den das Medikament abzielt; deshalb hat Wave einen diagnostischen Test entwickelt, um dies zu überprüfen. Wave hat die Studie so konzipiert, dass sie “adaptiv” ist - das bedeutet, dass sie auf der Grundlage der Daten die Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung des Medikaments während der Studie ändern könnte. Diese Änderungen werden sich jedoch nicht auf die Ergebnisse auswirken, da sie von vornherein geplant sind.

Tiefe Hirnstimulation bei der Huntington-Krankheit

Als nächstes spricht Dr. Jan Vesper von der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf über HD-DBS. Dabei handelt es sich um eine vorgeschlagene Pilotstudie zur tiefen Hirnstimulation bei Menschen mit der Huntington-Krankheit. Die tiefe Hirnstimulation ist ein Verfahren, bei dem das Gehirn durch elektrische Signale stimuliert wird. Vor fast 10 Jahren wurde ein Pilotversuch durchgeführt, der zeigte, dass sich einige Huntington-Bewegungssymptome verringerten, wenn Menschen mit der Huntington-Krankheit mit tiefer Hirnstimulation behandelt wurden.

Daraufhin wurde eine viel größere Studie mit der Bezeichnung HD-DBS an mehreren Standorten in der ganzen Welt durchgeführt, bei der viele verschiedene klinische Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit bei den Teilnehmern gemessen wurden, die die Behandlung oder das Placebo erhielten. Um die Sicherheit der Teilnehmer zu gewährleisten, waren die Ein- und Ausschlusskriterien sehr umfangreich, so dass es ziemlich lange dauerte, bis die Teilnehmer für die Studie rekrutiert waren. Schließlich wurden jedoch 48 Teilnehmer aus Deutschland, Österreich und Frankreich rekrutiert, von denen etwa die Hälfte die Placebobehandlung erhielt. Alle Daten wurden im Januar dieses Jahres erhoben, und die Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Heute werden wir einige der vorläufigen Ergebnisse hören.

In beiden Gruppen der Studie, d. h. in der Gruppe, die mit der tiefen Hirnstimulation behandelt wurde, und in der Gruppe, die ein Placebo erhielt, verbesserte sich die Situation bei einigen Personen, während sie sich bei anderen verschlechterte. Es scheint also nicht so, dass diese Behandlung für Menschen mit der Huntington-Krankheit besonders vielversprechend ist. Bei einigen Patienten verbesserte sich die Situation, aber es ist nicht klar, warum dies der Fall war, und es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten, die die Behandlung erhielten, und denen, die ein Placebo bekamen. Trotz des enttäuschenden Ergebnisses haben die Forscher in dieser Studie chirurgische Techniken entwickelt und verfeinert, die in künftigen Studien bei der Huntington-Krankheit und anderen Krankheiten angewandt werden könnten.

Jetzt geht es um die Entwicklung von oralen Huntingtin-senkenden Medikamenten! Zwei Unternehmen arbeiten an diesen Behandlungen für die Huntington-Krankheit. Der erste Vortragende ist Brian Beers von PTC Therapeutics. Er wird uns über PTC518 berichten, ein Huntingtin-senkendes Medikament, das durch den Mund eingenommen werden kann.

PTC518 - Neuester Stand!

In Mausmodellen der Huntington-Krankheit hat sich gezeigt, dass PTC518 die Gesamtmenge an Huntingtin wirksam senkt, und die präklinischen Daten sahen sehr vielversprechend aus. PTC untersuchte sein Medikament an gesunden Freiwilligen und konnte zeigen, dass das Medikament die gewünschte genetische Wirkung hat, indem es die Huntingtin-Rezeptur durcheinanderbringt, das sogenannte RNA-Spleißen. Außerdem konnten sie eine sichere und verträgliche Dosis von PTC-518 ermitteln. Die Wissenschaftler untersuchten auch, was passierte, wenn sie die Behandlung mit dem Medikament abbrachen, und zeigten, dass sich die Auswirkungen schnell umkehren ließen. Dies ist eine gute Nachricht, falls die Daten darauf hindeuten, dass die Behandlung der Teilnehmer aus irgendeinem Grund abgebrochen werden muss.

Die Forscher teilen das neue Studiendesign mit, das zwei Gruppen von Teilnehmern vorsieht, die 12 Wochen lang entweder eine niedrige oder eine hohe Dosis erhalten. Für diese Studie, die im ersten Quartal 2022 beginnen soll, werden 162 Patienten rekrutiert. PIVOT-HD ist die neue klinische Studie der Phase II, mit der nachgewiesen werden soll, dass PTC518 den Huntingtin-Spiegel bei Menschen mit der Huntington-Krankheit senkt. PTC wird die Sicherheit des Medikaments sowie Veränderungen der Huntingtin-Protein-Konzentration, des Biomarkers NfL und verschiedene klinische Messungen der Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit untersuchen.

Die Studie wird demnächst in den USA, dem Vereinigten Königreich, Frankreich, Deutschland und Australien anlaufen. Wir hoffen, dass wir bald Neuigkeiten von PTC hören werden!

Branaplam - ein orales HTT-Senkungsmolekül

Der letzte Vortrag der Konferenz wird von Dr. Beth Borowsky von Novartis Pharmaceuticals gehalten. Sie wird uns über den neuesten Stand der VIBRANT-HD-Studie informieren, einer Phase-2b-Studie zur Untersuchung des Huntingtin-senkenden Medikaments Branaplam.

Dr. Borowsky erklärt, dass die Einnahme eines Medikaments durch den Mund viele Vorteile für die Patienten hat, verglichen mit anderen Therapien, die auf anstrengenderen Wegen verabreicht werden, wie z. B. Rückenmarksinjektionen oder Gehirnoperationen. Eine Pille kann auch auf den ganzen Körper wirken und nicht nur auf das Gehirn, und die Wirkungen können rückgängig gemacht werden!

Ursprünglich wurde Branaplam für die tödliche Kinderkrankheit SMA entwickelt, aber es stellte sich heraus, dass es auch Huntingtin senkt, so dass Novartis seine Bemühungen auf die Huntington-Krankheit ausrichtete. Branaplam zielt auf die Maschinerie, die genetische Nachrichten verarbeitet, die sogenannte Spleißmaschinerie. Eine Veränderung der Art und Weise, wie Botschaften gespleißt werden, kann sich darauf auswirken, wie viel Protein aus der Botschaft gebildet wird. Daher können Medikamente, die das Spleißen modifizieren, die Menge der Proteine in der Zelle verändern.

In einer Phase-I-Studie wurde das Medikament zum ersten Mal an Erwachsenen untersucht, um eine sichere Menge und Häufigkeit der Verabreichung zu ermitteln. Dies war wichtig, da Branaplam zur Behandlung von SMA bei Kindern entwickelt wurde. Bei VIBRANT-HD handelt es sich um eine Phase-IIb-Studie, in der Branaplam zum ersten Mal an Erwachsenen mit Huntington getestet wird, um herauszufinden, welche Dosis des Arzneimittels verabreicht werden muss, um Huntingtin zu senken.

Branaplam wird in Form einer Flüssigkeit verabreicht, die die Patienten einmal pro Woche trinken. Verschiedene Patienten erhalten unterschiedliche Dosen, damit Novartis in einer zweiten Phase der Studie herausfinden kann, welche Dosis am besten wirkt.

Bei den Studienteilnehmern werden zahlreiche klinische Messwerte erhoben, darunter auch die Werte verschiedener Biomarker wie Huntingtin und NfL. Die Rekrutierung für diese Studie ist im Gange, und wir werden hoffentlich bald über den Fortgang der Studie informiert werden!

Das war’s, Leute! Vielen Dank, dass Sie uns auf dem Laufenden gehalten haben. Sie können unsere täglichen Berichte über die CHDI-Konferenz unter https://hdbuzz.net lesen.

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