Einen Lichtblick finden: Ein Update zu den Daten der Roche GENERATION-HD1 Studie

Am 20. Januar teilte Roche eine Reihe lang erwarteter Daten aus der GENERATION-HD1-Studie zu Tominersen, einem Huntingtin-senkenden Medikament. Obwohl die Studie ihre Hauptziele nicht erreichte und eine zu häufige Dosierung die Patienten sogar verschlechtert haben könnte, geben neue Erkenntnisse Anlass zur Hoffnung, dass Tominersen bestimmten Menschen mit HD dennoch zugutekommen könnte. Insbesondere jüngere Teilnehmer mit weniger schweren Symptomen könnten in der Studie besser abgeschnitten haben als andere. Aus diesem Grund wird Roche die Entwicklung von Tominersen fortsetzen, indem es in einer neuen Phase-II-Studie getestet wird.

Was wir wussten

Roche ist eines von vielen Unternehmen, die Huntingtin-senkende Therapien erforschen, in der Hoffnung, dass diese neuen Medikamente zur Behandlung von Menschen mit Huntington-Krankheit (HD) eingesetzt werden können. Huntingtin-senkende Medikamente sollen genau das tun, was ihr Name verspricht; sie nutzen eine Reihe verschiedener chemischer Tricks, um die Spiegel des Huntingtin-Proteins zu senken. Menschen mit HD bilden eine andere Form des Huntingtin-Proteins, das nicht richtig funktioniert und toxische Wirkungen im Gehirn und Körper haben kann. Die Idee hinter Huntingtin-senkenden Therapien ist, dass die Reduzierung der Menge des toxischen Proteins die Symptome bei Menschen mit HD verlangsamen oder verbessern könnte. Roches Medikament heißt Tominersen und wurde in einer klinischen Phase-3-Studie namens GENERATION-HD1 untersucht, an der fast 800 Teilnehmer an vielen Standorten in verschiedenen Ländern teilnahmen.

Im März 2021 erhielt die HD-Community die sehr traurige Nachricht, dass die Dosierung in der GENERATION HD1 Studie eingestellt werden sollte. Dies basierte auf dem Rat des unabhängigen Datenüberwachungsausschusses (auch IDMC genannt), der die Daten überprüfte, noch bevor Roche-Wissenschaftler, Kliniker oder Studienzentren sie gesehen hatten. Die Entscheidung wurde getroffen, weil Analysen der Teilnehmer etwa ein Jahr nach Beginn der Studie zeigten, dass das Medikament keinen Nutzen hatte und diejenigen, die die häufigste Dosis (alle 8 Wochen) erhielten, sich tatsächlich schlechter zu entwickeln schienen.

Die Dosierung wurde vor fast einem Jahr eingestellt, warum hat ein Update so lange gedauert? Nun, als die Studie beendet wurde, mussten alle Daten, Proben und Gehirnbilder von fast 100 verschiedenen Standorten gesammelt, verarbeitet und analysiert werden. Das ist keine leichte Aufgabe für Roche, und wir wissen, dass das Warten für die HD-Community quälend war. Wir haben uns letztes Jahr mit Vertretern von Roche zusammengesetzt, um diesen Prozess zu besprechen und was sie aus den Daten zu gewinnen hofften. Gestern erhielten wir einen ersten Einblick in ihre Ergebnisse aus fast einem Jahr Datenanalyse.

Was wir aus den Daten zu erfahren hoffen

Als der IDMC und anschließend die Roche-Wissenschaftler alle Daten zusammen analysierten, konnten sie sehen, dass die Personen, die Tominersen alle 16 Wochen erhielten, ungefähr genauso abschnitten wie diejenigen, die das Medikament nicht erhielten, und diejenigen, die Tominersen alle 8 Wochen erhielten, schlechter abschnitten als diejenigen, die das Medikament nicht erhielten. Kurz gesagt, die GENERATION-HD1-Studie erreichte ihr Ziel, das Fortschreiten der HD zu verlangsamen, nicht – sie erreichte ihre primären Endpunkte nicht. Deshalb wurde die Dosierung eingestellt. Eine der wichtigsten Fragen, die viele Wissenschaftler bei Roche und in der HD-Community wissen wollten, war jedoch, ob das Medikament für eine Untergruppe von Patienten vorteilhaft gewesen sein könnte.

HDBuzz hörte von vielen Menschen in der HD-Community, die das Gefühl hatten, dass sie oder ein Familienmitglied von der Teilnahme an der Studie profitiert hatten. Da die Studie doppelblind war (weder Teilnehmer noch Studienärzte wussten, ob eine Person das Medikament erhielt oder nicht), ist es unmöglich zu wissen, ob diese wahrgenommenen Verbesserungen auf den Placeboeffekt, Zufall oder darauf zurückzuführen waren, dass das Medikament tatsächlich das Fortschreiten ihrer HD verlangsamte. Hätten bestimmte Personen von Tominersen profitieren können, obwohl die Studie insgesamt die Endpunkte nicht erreichte? Die Teilnehmer der Studie galten als Personen mit „frühen“ Symptomen, dies variierte jedoch von Person zu Person. Vielleicht könnten ihr Alter, die CAG-Anzahl oder die Symptome einen Unterschied in ihrer Reaktion auf das Medikament machen?

Um diese Fragen zu beantworten, zerlegten die Wissenschaftler von Roche die Studiendaten, indem sie die Teilnehmer in vier verschiedene Gruppen einteilten, basierend auf ihrem Alter (älter oder jünger als 48 Jahre) und ihrem CAP-Score (hoher versus niedriger CAP-Score). Der CAP-Score ist ein Maß, das von Klinikern und Wissenschaftlern verwendet wird und das Alter einer Person sowie die CAG-Repeat-Anzahl berücksichtigt. Es ist eine Möglichkeit, die lebenslange Exposition einer Person gegenüber den schädlichen Auswirkungen des mutierten HD-Gens abzuschätzen. Ältere Menschen mit höheren CAG-Anzahlen hätten also höhere CAP-Scores und würden höchstwahrscheinlich fortgeschrittenere Symptome aufweisen als eine jüngere Person mit einem niedrigeren CAP-Score. Durch die Aufteilung der Daten genau in der Mitte nach Alter (unter oder über 48) und CAP-Score (unter oder über dem Median aller Teilnehmer) erstellte Roche vier Gruppen zur Analyse. Diese waren: niedriges Alter/niedriger CAP, niedriges Alter/hoher CAP, hohes Alter/niedriger CAP und hohes Alter/hoher CAP. Roche verglich das Placebo mit den Personen, die das Medikament in jeder dieser Gruppen alle 8 oder 16 Wochen einnahmen.

Was wir jetzt wissen

In dieser Studie wurden zwei wichtige Ergebnisse gemessen, zusätzlich zu vielen anderen explorativen. Diese sind bekannt als cUHDRS (Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale) und TFC (Total Functional Capacity), und sie kombinieren Tests und Berichte über die Bewegungs- und Denkfähigkeiten einer Person. In jeder der vier Gruppen hatten alle, die Tominersen alle 8 Wochen erhielten, schlechtere cUHDRS- und TFC-Scores im Vergleich zu denen, die das Medikament nicht erhielten, unabhängig von ihrem Alter oder CAP-Score. Obwohl keine größeren gefährlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden, ist klar, dass eine zu häufige Gabe von Tominersen langfristig schädlich sein könnte.

Für diejenigen, die Tominersen alle 16 Wochen erhielten, war das Bild etwas hoffnungsvoller – aber komplizierter. Von den vier Gruppen könnten nur Teilnehmer der Gruppe mit niedrigem Alter/niedrigem CAP (unter 48 und wahrscheinlich weniger symptomatisch) einen kleinen Nutzen von Tominersen gehabt haben: Ihre cUHDRS- und TFC-Scores nach mehr als einem Jahr unter Tominersen könnten etwas besser gewesen sein als die der Gruppe, die das Medikament nicht erhielt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese Beobachtung NICHT statistisch signifikant ist, sie ist lediglich vielversprechend und bedarf weiterer Untersuchung.

Roche präsentierte auch einige ihrer Ergebnisse aus der Biomarker-Analyse von während der Studie gesammelten Liquorproben. Die Spiegel des mutierten Huntingtins sanken wie erwartet bei Teilnehmern, die Tominersen erhielten, mit einem stärkeren Rückgang bei häufigerer Gabe – dies wird als „Dosisabhängigkeit“ bezeichnet. Dies zeigt, dass das Medikament das tut, wofür es entwickelt wurde. Ein weiterer in der Studie gemessener Biomarker war NfL, dessen höhere Spiegel als Hinweis auf Hirnschäden gelten. In den höheren Altersgruppen, die alle acht Wochen mit Tominersen dosiert wurden, stiegen die NfL-Spiegel zunächst an, sanken aber bis zum Ende der Studie wieder auf das Ausgangsniveau ab. Nur sehr geringe, wenn überhaupt, Anstiege des NfL wurden bei den jüngeren Untergruppen beobachtet, und alle lagen bis Woche 69 nahe am Ausgangswert. Insgesamt ist dies ein positives Ergebnis, da es bedeutet, dass sich das Gehirn bei jüngeren Personen von der anfänglichen Belastung durch diese Art der Medikamentendosierung erholen kann.

Was wir noch nicht wissen

Es bleiben viele unbeantwortete Fragen bezüglich dieser Studie, und Roche wird weiterhin Informationen in kommenden Updates teilen. Es ist wichtig zu bedenken, dass dies derzeit nur eine teilweise Datenoffenlegung ist; es wird hoffentlich weitere Informationen in zukünftigen Präsentationen geben.

Eine sehr wichtige unbeantwortete Frage ist, dass wir immer noch nicht genau wissen, warum Tominersen die Menschen in der 8-Wochen-Dosierungsgruppe kränker machte. Es werden viele Ideen diskutiert, aber es gibt noch keine schlüssigen Beweise.

Ein weiterer Bereich für weitere Untersuchungen sind die in der Studie gesammelten Daten zur Bildgebung des Gehirns. In den am 20. Januar präsentierten Analysen untersuchten die Wissenschaftler Veränderungen im Volumen eines Teils des Gehirns, des Nucleus caudatus, der mit fortschreitender HD tendenziell kleiner wird. Sie untersuchten auch die Größe der Ventrikel, wo Flüssigkeit im gesamten Gehirn zirkuliert. Es scheint, dass die Volumina des Nucleus caudatus bei der Untergruppe mit niedrigem Alter/niedrigem CAP, die die niedrigste Dosis des Medikaments erhielt, erhalten blieben, was ein gutes Zeichen sein könnte. Diese Daten sind jedoch schwer zu interpretieren, da auch die Ventrikelvolumina anstiegen, was auf negative Dinge wie Entzündungen oder den Verlust von Gehirnzellen um die Ventrikel herum hindeuten könnte. Diese Daten müssen weiter analysiert werden.

Am wichtigsten ist jedoch, dass Tominersen zwar weiterentwickelt wird, wir aber immer noch nicht wissen, ob es die HD-Symptome verlangsamen oder stoppen kann.

Wichtige Erkenntnisse

Insgesamt sind diese Daten ermutigend, da sie darauf hindeuten, dass Tominersen bei HD immer noch einen gewissen Nutzen haben könnte, insbesondere für jüngere Erwachsene mit niedrigeren CAP-Scores. Dieser Lichtblick hat Roche dazu bewogen, einen Schritt zurückzutreten und eine neue Phase-II-Studie mit Tominersen durchzuführen. Es ist wichtig zu bedenken, dass diese Analysen nachträglich erfolgten; GENERATION-HD1 wurde entwickelt, um die möglichen Vorteile von Tominersen bei allen Teilnehmern zu untersuchen, nicht in diesen Untergruppen. Die Phase-III-Studie erreichte ihre Hauptziele insgesamt nicht, daher müssen wir diese Post-hoc-Ergebnisse mit vorsichtigem Optimismus betrachten.

Dennoch können wir zuversichtlich sein, dass wichtige Erkenntnisse aus der gestoppten Studie nicht nur die nächste Studie zu Tominersen, sondern auch andere Huntingtin-senkende Studien prägen werden. Rückblickend war eine wichtige Kritik am Design der GENERATION-HD1-Studie die einzelne hohe Dosis (120 mg) – die, wie wir jetzt wissen, bei Gabe alle 8 Wochen einfach zu hoch war. Darüber hinaus scheint es, dass die Untergruppe mit niedrigem Alter/niedrigem CAP in der Studie eine größere Resilienz in ihren Gehirnen aufweist, da sie in der Lage waren, hochdosiertes Tominersen alle 16 Wochen zu tolerieren und möglicherweise sogar davon profitiert haben. Dies deutet darauf hin, dass die Erforschung einer niedrigeren oder selteneren Dosierung in dieser Population eine bessere Strategie sein könnte, und dies wird ein Hauptziel für die nächste Phase-II-Studie sein.

Die aufregendste Erkenntnis aus der gestern von Roche-Wissenschaftlern geteilten Analyse ist, dass es einen Weg für Tominersen bei sehr früher HD gibt, anstatt es ganz einzustellen. Michaela Winkelmann, Präsidentin der Deutschen Huntington Hilfe, beschrieb die heutige Datenpräsentation als „einen Lichtblick am Ende des Tunnels“ für eine kleine Gruppe der HD-Community. Und obwohl Roches Fokus in naher Zukunft nur einen kleinen Teil der HD-Population betreffen mag, schließt dies nicht die Möglichkeit aus, dass Tominersen oder andere Huntingtin-senkende Medikamente einer viel breiteren Gruppe zugutekommen könnten.

Wie geht es weiter mit Tominersen?

Es ist sehr wichtig zu bedenken, dass all diese Analysen als „post hoc“ gelten. Das bedeutet, dass die Studie nicht tatsächlich darauf ausgelegt war, die Fragen zu beantworten, die Roche jetzt durch die Aufteilung der Daten in kleinere Gruppen stellt, daher müssen wir all diese Ergebnisse mit Vorsicht genießen. Um schlüssiger zu bestimmen, ob Tominersen bei Personen mit niedrigem Alter/niedrigem CAP tatsächlich vorteilhaft ist, plant Roche, eine weitere Phase-II-Studie durchzuführen. Es wurden noch keine Details dazu veröffentlicht, aber wir werden dich auf dem Laufenden halten.

Weitere Analysen der bestehenden Daten sind noch im Gange, und wir hoffen, auf der CHDI Palm Springs Therapeutics Conference, die Ende Februar stattfinden soll, mehr von Roche über ihre zusätzlichen Erkenntnisse zu erfahren. HDBuzz wird alle Präsentationen auf dieser Konferenz live twittern, also bleib bitte dran.

Mehr erfahren

• Roche Community-Präsentation neuer Tominersen-Daten