Traurige Nachrichten von Roche und Ionis – ASO-Studie frühzeitig gestoppt
Enttäuschende Nachrichten von Roche und Ionis; die Phase-III-Studie zur Huntingtin-Senkung mit Tominersen wurde frühzeitig gestoppt
Sehr traurige Nachrichten wurden heute bekannt gegeben, da Roche und Ionis erklärten, dass die große ASO-Studie, die sie bei Patienten mit Huntington-Krankheit durchführen, frühzeitig gestoppt wurde. Wichtig ist, dass bisher keine spezifischen neuen Sicherheitsbedenken geäußert wurden, aber dennoch die Verabreichung des Studienmedikaments Tominersen sowie des Placebos vorzeitig eingestellt wurde. Was bedeutet das, und wie geht es von hier aus weiter?
Hintergrund – Worum geht es in dieser Studie?
Roche und Ionis haben Tominersen entwickelt, eine Art Medikament, das als Antisense-Oligonukleotid bezeichnet wird, häufiger als ASO bekannt. ASO-Therapien können die Spiegel spezifischer Proteinmoleküle reduzieren, indem sie die genetische Botschaft stören, die normalerweise den Zellen unseres Körpers befiehlt, dieses Protein herzustellen. Im Fall von Tominersen stört dieses ASO-Medikament die genetische Botschaft des Huntingtin-Proteins. Die Behandlung mit Tominersen senkt die Spiegel sowohl der regulären als auch der Huntington-Krankheits-Versionen des Huntingtin-Proteins.
Dies ist nicht die erste klinische Studie mit Tominersen. Bevor es zu dieser Phase-III-Studie kam, wurde Tominersen zuerst in einer Phase-I/II-Studie getestet, wo es auf
Was ist passiert?
Am 22. März 2021 enthüllte eine Pressemitteilung von Roche, dass die Phase-III-Studie zu Tominersen die Dosierung auf Anraten des Unabhängigen Datenüberwachungsausschusses (iDMC) eingestellt hatte. Dieser Ausschuss ist eine Gruppe unabhängiger Experten, die die Daten der laufenden Studie seit ihrem Beginn überwachen.
Diese Datenüberwachungsausschüsse spielen eine sehr wichtige Rolle in klinischen Studien – ihre Aufgabe ist es, als neutrale Partei zu agieren, indem sie die aus der Studie hervorgehenden Daten betrachten, ohne ein Interesse am Studienergebnis zu haben. So sind diese Ausschüsse per Definition völlig getrennt von den Patienten, Ärzten und Pharmaunternehmen, die an der Durchführung der Studie beteiligt sind. Ihre einzige Aufgabe ist es, die Studie regelmäßig zu überwachen, um zu bestimmen, ob sie fortgesetzt werden sollte oder nicht.
Im Allgemeinen stellen diese Ausschüsse zwei Arten von Fragen – erstens, treten unerwartete Sicherheitsbedenken auf? Wenn zum Beispiel alle Personen, die ein Medikament erhielten, begonnen hätten, ein sehr seltsames Symptom zu entwickeln, würde dieser Ausschuss dies erkennen und die Einstellung der Studie anordnen. Zweitens können diese Ausschüsse feststellen, ob es extrem unwahrscheinlich erscheint, dass laufende Studien einen Nutzen für den teilnehmenden Patienten haben.
Zum Beispiel wurden frühere HD-Studien mehrerer Medikamente durch diese Art der frühen Analyse gestoppt, weil die Daten darauf hindeuten, dass die Patienten extrem unwahrscheinlich von dem Medikament profitieren werden. Wenn sich die HD-Symptome der Betroffenen eindeutig nicht verbessern, dann hat sich die Risiko-Nutzen-Abwägung für die Verabreichung experimenteller Medikamente an Menschen verschoben, und es könnte sich nicht mehr lohnen, die Studie fortzusetzen.
Was wissen wir?
Was wir wissen, ist sehr begrenzt, was für die nächsten Wochen und Monate wichtig ist, sich zu merken. Alle wichtigen Fakten, die wir aus der Pressemitteilung kennen, stammen aus diesen wenigen Sätzen:
„Die Entscheidung basierte auf den Ergebnissen einer vorab geplanten Überprüfung der Daten aus der Phase-III-Studie, die von einem unverblindeten Unabhängigen Datenüberwachungsausschuss (iDMC) durchgeführt wurde. Der iDMC gab seine Empfehlung basierend auf dem potenziellen Nutzen-Risiko-Profil der Prüftherapie für die Studienteilnehmer ab. Bei der Überprüfung der Daten aus dieser Studie wurden keine neuen oder aufkommenden Sicherheitssignale für Tominersen identifiziert.“
Das sagt uns ein paar Dinge. Erstens, dass es keine neuen „Sicherheitssignale“ gibt – das heißt, keine neuen schlechten medizinischen Ergebnisse für die Personen in der Studie. Hätte es zum Beispiel plötzliche Herzinfarkte bei Patienten gegeben, die das Medikament erhielten (gab es nicht!!), müsste uns diese Pressemitteilung das mitteilen. Zum Glück für die teilnehmenden Familien gibt es also noch keine Anzeichen für beängstigende neue Symptome, die aufgetreten sind.
Zweitens besagt die Pressemitteilung, dass sie beschlossen haben, die Dosierung in der Studie aufgrund des „potenziellen Nutzen-Risiko-Profils der Prüftherapie für die Studienteilnehmer“ einzustellen. Wie konnte sich also das Nutzen-Risiko-Profil ändern, wenn keine beängstigenden neuen Symptome aufgetreten sind? Unterm Strich – wir wissen es noch nicht. Hypothetisch könnte es jedoch sein, dass die Medikamente die HD-Symptome verschlimmern. Oder, hypothetisch, es könnte sein, dass das Medikament die HD-Symptome einfach nicht verbessert, auf eine Weise, die für jemanden, der Zugang zu allen Daten hat, offensichtlich ist, und es sich daher nicht lohnt, Menschen einem neuen Medikament auszusetzen, weil die Vorteile nicht klar sind.
Wichtig ist – nicht einmal die Forscher bei Roche und Ionis kennen die Antwort auf diese hypothetischen Fragen im Moment. Wenn so etwas passiert, müssen die unabhängigen Ausschüsse ihre Entscheidungen treffen und alle sofort informieren. Also, bis du eine weitere HDBuzz-Geschichte darüber siehst, blende jeglichen Lärm aus, den du über diese Ergebnisse hörst – es gibt eine riesige Menge, die wir einfach nicht wissen.
Was wissen wir nicht, und wann werden wir es wissen?
Warum haben wir diese kryptische Pressemitteilung für etwas so Wichtiges erhalten? Leider funktioniert es so, dass, wenn Studien wie diese gestoppt werden, eine erste Pressemitteilung veröffentlicht wird, sobald die Unternehmen von den Nachrichten erfahren haben. Dies dient sowohl dazu, die Patientengemeinschaft zu informieren, als auch dazu, Betrügereien zu verhindern, bei denen Leute die Nachrichten erfahren und Aktien verkaufen oder andere unangemessene Dinge tun.
Als Beispiel: Nach den heutigen Nachrichten fiel die Aktie von Ionis um fast 19 %, was einem Wertverlust von mehr als einer Milliarde Dollar entspricht. In den falschen Händen könnte der frühe Zugang zu diesen Informationen missbraucht werden.
Für die Patientengemeinschaft bedeutet dies, dass, wenn wir schlechte Nachrichten wie diese hören, immer eine verwirrende Lücke zwischen dieser ersten Warnung, dass etwas nicht richtig gelaufen ist, und dem Erfahren der Details dessen, was genau passiert ist, besteht. Das ist unglaublich frustrierend, aber so ist es nun mal, wenn wir solche Dinge hören.
Ist die HTT-Senkung eine schlechte Idee?
Es wird wahrscheinlich viel Diskussion geben – und das zu Recht – darüber, ob die Senkung des Huntingtin-Proteins eine schlechte Idee ist. Basierend auf all der Wissenschaft, die wir zu diesem Zeitpunkt hatten, glaubten wir, dass es richtig war, diese Studie durchzuführen. Und wir haben diesen unglaublichen neuen Ausgangspunkt, nämlich dass wir wissen, dass wir das Huntingtin-Protein bei HD-Patienten senken können. Wenn wir also die nächsten Studien entwerfen – und es wird weitere Studien geben – gehen wir nicht zurück zum Ausgangspunkt, sondern zu einem Punkt, an dem wir wissen, dass die Senkung von Huntingtin bei Patienten möglich ist.
Wie geht es weiter?
Bis wir die Daten sehen, gibt es keine Möglichkeit vorherzusagen, was als Nächstes passieren wird. Aber hier sind einige Ideen, die sicherlich diskutiert werden: Erstens, sollten wir versuchen, HD-Patienten früher zu behandeln, noch bevor sie fortgeschrittene Symptome haben? Zweitens, sollten wir versuchen, nur mutiertes Huntingtin-Protein zu senken (wie Wave Life Sciences es derzeit in ihrer laufenden Studie versucht)? Drittens, sollten wir versuchen, Huntingtin mehr oder weniger zu senken, als wir es in dieser Studie getan haben? Du kannst wetten, dass die Leute bei Ionis und Roche gerade darüber sprechen, ebenso wie andere HD-Wissenschaftler auf der ganzen Welt.
In der Zwischenzeit beabsichtigt Roche, die Teilnehmer weiterhin zu überwachen, um die längerfristige Sicherheit und Wirkung von Tominersen zu messen, obwohl die Dosierung in der GENERATION-HD1-Studie dauerhaft eingestellt wurde.
Dankbarkeit für Patienten, Ärzte und Unternehmen
Diese Studie war ein enormes Unterfangen. Die HD-Patienten, die sich in diesen frühen Studien freiwillig gemeldet haben, sind für immer HD-Helden, die ein erhebliches Risiko für sich selbst im Namen der gesamten HD-Gemeinschaft eingegangen sind. Forscher in Grundlagenforschungslaboren, sowohl bei Ionis als auch bei Roche, arbeiteten unermüdlich daran, das bestmögliche Medikament für Tests zu entwickeln. Und jeder, der in Kliniken auf der ganzen Welt arbeitete, um das Medikament zu testen, arbeitete unermüdlich, um zu sehen, ob das Medikament wirkte. Alle Beteiligten – Familien, Wissenschaftler und Ärzte – wollten ein anderes Ergebnis, aber dieses Mal haben wir es einfach nicht bekommen.
Weiter geht’s
Daran besteht kein Zweifel – dies ist ein trauriger Tag für die HD-Gemeinschaft. HDBuzz ist traurig und enttäuscht, genau wie ihr. Aber diese Studie wurde auf eine Weise durchgeführt, die uns helfen wird, besser zu verstehen, wie die nächste Studie zu gestalten ist, und was wir aus diesem Rückschlag lernen, wird für die weltweite HD-Forschungsgemeinschaft unglaublich informativ sein. Und diese Gemeinschaft – sowohl HD-Familien als auch HD-Wissenschaftler – hat bewiesen, dass sie schwierige Dinge gemeinsam bewältigen kann, also werden wir uns schütteln und es wieder tun. Und wir werden es weiter tun, bis HD keine Bedrohung mehr für uns und unsere Lieben darstellt.
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Quellen & Referenzen
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