Analyse der Ankündigung von Waves PRECISION-HD2-Studie zur Huntingtin-Senkung

DNA-basierte Medikamente, sogenannte Antisense-Oligonukleotide oder ASOs, befinden sich derzeit in mehreren klinischen Studien zur Huntington-Krankheit, mit dem Ziel, die Produktion des schädlichen mutierten Huntingtin-Proteins im Gehirn zu senken. Wave Life Sciences hat parallele Studien mit zwei neuen ASO-Medikamenten durchgeführt, die durch Injektion in die Wirbelsäule verabreicht werden. Kurz vor dem Jahreswechsel gab Wave bekannt, dass das Medikament in der PRECISION-HD2-Studie die Konzentration des mutierten Huntingtins im Liquor erfolgreich gesenkt hatte. Die Reduktion war mit 12 % recht bescheiden, weshalb das Unternehmen seinen beiden Studien eine Kohorte mit höherer Dosis hinzufügen wird. Während die Investorengemeinschaft enttäuscht zu sein scheint, dass ein weiterer Studienarm benötigt wird, und wir die vollständigen Ergebnisse sehen müssen, ist es für uns eine gute Nachricht, dass es jetzt mehrere Huntingtin-senkende Medikamente auf der Welt gibt.

Huntingtin senken

Die genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht, schädigt das Gehirn, indem sie Zellen anweist, ein schädliches Protein, mutiertes Huntingtin, herzustellen. Die Reduzierung der Produktion dieses Proteins – oder die Huntingtin-Senkung – ist der größte Fokus der Medikamentenentwicklung bei HD.

Ein Medikament namens HTTRx schlug vor ein paar Jahren große Wellen, als berichtet wurde, dass es die Produktion von mutiertem Huntingtin im Liquor von HD-Patienten erfolgreich gesenkt hatte. Dieses Medikament wurde in RG6042 umbenannt und wird nun von Roche/Genentech in der GENERATION-HD1-Studie getestet, die uns hoffentlich sagen wird, ob die Senkung der Huntingtin-Produktion das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.

RG6042 ist ein Medikament aus DNA, das die Proteinherstellungskette unterbricht. Solche DNA-Medikamente werden Antisense-Oligonukleotide oder ASOs genannt.

Wave Life Sciences war das zweite Unternehmen, das mit dem Testen von ASO-Medikamenten für die Huntington-Krankheit begann. Wave will dasselbe Ziel erreichen – die Senkung des mutierten Huntingtins – aber mit einem Kniff.

Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntingtin-Gens – eine von der Mutter und eine vom Vater geerbt. Eine abnormale Kopie reicht aus, um HD zu verursachen, indem sie Zellen dazu bringt, das mutierte Protein herzustellen. Aber diese Zellen produzieren auch die normale oder gesunde Version des Proteins. Wissenschaftler nennen diese gesunde Version eines Gens oder Proteins „Wildtyp“, weil sie diejenige ist, die am häufigsten „in der Natur“ vorkommt.

Roches RG6042 hat gleiche Auswirkungen auf die mutierte und gesunde Version von Huntingtin – es kann nicht zwischen den beiden Produktionslinien unterscheiden und wird voraussichtlich mutiertes und Wildtyp-Huntingtin gleichermaßen senken.

Waves ASO-Medikamente zielen darauf ab, nur die mutierte Version des Huntingtin-Proteins anzugreifen, wobei die Wildtyp-Produktion relativ unverändert bleibt.

Dies ist viel schwieriger zu bewerkstelligen, weshalb Wave zwei verschiedene Medikamente entwickeln musste, die jeweils auf kleine genetische Ein-Buchstaben-Unterschiede abzielen, die manchmal zusammen mit der HD-verursachenden Mutation vererbt werden. Diese Rechtschreibunterschiede bewirken an sich nichts, können aber dazu verwendet werden, das Medikament bei Menschen, die die richtigen genetischen Marker an der richtigen Stelle haben, auf die mutierte Seite der Proteinherstellungslinie zu lenken. Wave schätzt, dass etwa zwei Drittel der HD-Population einen oder den anderen der notwendigen genetischen Marker haben werden, um für eine Behandlung mit einem ihrer beiden Medikamente geeignet zu sein.

Waves zwei Studien starteten im Jahr 2017. Sie wurden PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 genannt und testeten die Medikamente WVE-120101 bzw. WVE-120102. Innerhalb jeder Studie wurden die Patienten zufällig der Behandlung mit dem Medikament oder Placebo (Injektion ohne Medikament) zugeteilt. Vier verschiedene Dosen des Medikaments wurden im Verlauf der Studie ausprobiert, was wichtig zu beachten ist, wenn wir die Ergebnisse dieser Studie betrachten. Die Studien waren kurz – etwa fünf Monate Behandlung pro Patient.

Die Schlagzeilen

Waves neueste Pressemitteilung legt die ersten Ergebnisse der PRECISION-HD2-Studie dar. Die Mitteilung gibt bekannt, dass WVE-120102 das mutierte Huntingtin im Liquor erfolgreich gesenkt hat, wenn alle aktiven Behandlungsarme zusammen betrachtet und mit der Placebo-behandelten Gruppe verglichen wurden. Waves Ankündigung nennt eine Zahl von etwa 12 % für das Ausmaß der Senkung des mutierten Huntingtins.

Wenn ein Medikament wirkt, erwarten wir, dass höhere Dosen eine größere Wirkung erzielen. Dies wird als dosisabhängige Reaktion bezeichnet, und wenn man dies in einer klinischen Studie zeigen kann, bestärkt es die Annahme, dass Ihr Medikament das tut, was Sie beabsichtigt haben. Ohne viele Details zu nennen, gibt Wave bekannt, dass die Huntingtin-Senkung bei den höchsten getesteten Dosen eine dosisabhängige Reaktion zeigte, wenn alle Behandlungsgruppen zusammen betrachtet wurden.

Um es klarzustellen – Wave hat noch nicht genügend Informationen veröffentlicht, damit wir genau verstehen können, wie die Menge an mutiertem Huntingtin im Liquor mit der Dosis des in der PRECISION-HD2-Studie verabreichten Medikaments zusammenhängt. Wir erwarten, dass, wie es bei diesen kleinen frühen Studien üblich ist, bald weitere Daten verfügbar sein werden und wir diese Beziehung bewerten können.

Wichtig, aber leicht übersehen, ist der Hauptgrund für die Studie: die Sicherheit. Nach den vorliegenden Informationen sieht die kurzfristige Sicherheit gut aus. „Nebenwirkungen“ waren bei medikamentenbehandelten Patienten nicht häufiger als bei denen, die das Placebo erhielten. An sich ist das ein sehr solides Ergebnis dieser ersten Humanstudie.

Äpfel mit Birnen vergleichen?

Die erste Person, die einen Berg besteigt, hat eine schwere Aufgabe, bekommt aber viel Beifall. Die zweite Person, die den Gipfel erreicht, hat es vielleicht leichter, dank der ersten Person, die eine Route kartiert hat – aber es werden ihr wahrscheinlich Fragen gestellt wie „Wie war Ihre Zeit im Vergleich?“, wenn sie dort ankommt.

Ähnlich ist es bei Medikamenten. Roches RG6042 war das erste ASO-Medikament, das Huntingtin senkte, und zwei Jahre später haben wir viel mehr Details darüber, wie sie es gemacht haben, und die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden veröffentlicht. Es ist unvermeidlich, dass Waves Ergebnisse genau geprüft werden, um zu sehen, wie sie sich vergleichen lassen. Solche Vergleiche sind vielleicht nicht besonders hilfreich, wegen der wichtigen Unterschiede zwischen Waves und Roches Medikamenten – aber tun wir es trotzdem und sehen, was wir lernen können.

Wie verhält sich Waves 12%ige Reduktion des mutierten Huntingtins im Vergleich? Nun, RG6042 reduzierte mutiertes Huntingtin bei Patienten mit höheren Dosen um etwa 40 bis 60 %. 12 % sind weniger als 40 %, das bedeutet also, dass das Wave-Medikament weniger gut ist, oder? Nicht so schnell…

Grundsätzlich wurde noch kein Medikament gezeigt, das das Fortschreiten von HD verlangsamt, daher wissen wir nicht, wie viel Reduktion des mutierten Huntingtins ideal ist. Des Weiteren wissen wir noch nicht, ob die Reduzierung nur des mutierten Huntingtins, wie Wave es versucht, vorteilhafter und sicherer sein wird als RG6042, das beide Formen von Huntingtin angreift. Deshalb führen wir diese Studien durch – damit wir herausfinden können, welcher Ansatz am sichersten ist und die größte Auswirkung auf HD-Symptome hat.

Ein weiterer wichtiger Punkt, den man im Auge behalten sollte, ist, dass die in den beiden Studien verwendeten Medikamentendosen sehr unterschiedlich waren – die höchste Dosis in der RG6042-Studie betrug 120 Milligramm und die höchste in der PRECISION-HD2-Studie getestete Dosis betrug 16 Milligramm – das ist ein großer Unterschied!

Basierend auf diesen Ergebnissen, die zeigen, dass ihr Medikament in niedrigeren Dosen sicher war, hat Wave bereits bekannt gegeben, dass es nun einen zusätzlichen Dosierungsarm zur PRECISION-HD2-Studie hinzufügen wird, um höhere Dosen zu testen – 32 Milligramm pro Injektion. Das ist die doppelte Menge der höchsten Dosis, die in dieser Studie getestet wurde. Die von ihnen berichtete 12%ige Reduktion des mutierten Huntingtins könnte also durchaus ein Sprungbrett zu einer größeren Reduktion durch eine höhere Dosis sein.

Das Hinzufügen zusätzlicher Dosierungsarme wie dieser ist eine ziemlich gängige Strategie in der Medikamentenentwicklung, wo es sehr schwierig sein kann, vorherzusagen, welche Dosis ideal sein wird, selbst wenn sehr detaillierte Arbeiten an Tieren durchgeführt werden, bevor man zu Menschen übergeht. Manchmal ist es notwendig, die Dosis weiter zu erhöhen, geleitet von einem gewissen Erfolg, bis ein Hinweis auf ein Problem auftaucht, dann zur vorherigen Dosis zurückzukehren und diese in einer größeren Studie zu testen.

Das Testen einer höheren Dosis wird Wave helfen herauszufinden, ob größere Reduktionen des mutierten Huntingtins erreicht werden können und ob dies sicher ist. Es kann notwendig sein, noch höher zu gehen, abhängig davon, was die Ergebnisse der neuen 32-Milligramm-Dosis zeigen.

Wave hat auch eine 32-Milligramm-Dosis zu seiner anderen Studie, PRECISION-HD1, hinzugefügt. Deshalb werden die Endergebnisse beider Studien nun später als ursprünglich geplant, Ende 2020, vorliegen.

Mutiert, Wildtyp und Gesamt

Es gibt eine weitere Komplikation beim Verständnis dieser Ergebnisse: Denke daran, dass das Wave-Medikament versucht, die mutierte Form des Proteins zu senken, ohne die Wildtyp-Form zu reduzieren, während das Roche-Medikament erwartet wird, beide gleichermaßen zu senken.

Selbst wenn beide Medikamente den gleichen Grad der Reduktion des mutierten Huntingtins erreichten, passiert mehr hinter den Kulissen, was uns der „mutiertes Huntingtin“-Prozentsatz in den Schlagzeilen nicht verrät. Wir haben noch keine klare Vorstellung davon, ob die Senkung des Wildtyp-Huntingtins neben der mutierten Form einen Unterschied macht, und bis Roches große Studie abgeschlossen ist, werden wir es wahrscheinlich nicht herausfinden.

Für uns ist dies ein weiterer Grund, vorsichtig erfreut zu sein, dass eine Reduktion des mutierten Huntingtins berichtet wurde, und so geduldig wie möglich auf weitere Informationen zu warten.

Apropos Wildtyp-Huntingtin – was können wir darüber sagen, ob Waves Medikament es geschafft hat, es unverändert zu lassen, während die mutierte Version gesenkt wurde? Bisher nicht viel!

Aufgrund der Eigenheiten des Proteins können wir den Spiegel des mutierten Huntingtins recht genau messen, aber es gibt keine direkte Möglichkeit, zu messen, wie viel Wildtyp-Huntingtin der Liquor enthält. Wir können die Gesamtmenge an Huntingtin im Liquor messen – das ist der kombinierte Pool aus mutiertem und Wildtyp. Als Wave das tat, fanden sie heraus, dass das Medikament es nicht verändert hatte.

Das mag seltsam erscheinen – wenn sie mutiertes Huntingtin um 12 % reduzierten und den Spiegel des Wildtyp-Huntingtins nicht änderten, dann sollte der Gesamtproteinspiegel doch um 6 % sinken? Möglicherweise – aber jede Messung enthält Fehler, und einfache Annahmen wie diese könnten auf wackeligen Grundlagen beruhen.

Was sicherlich stimmt, ist, dass es bei einer geringen Reduktion des mutierten Huntingtins sehr schwer ist, etwas Sicheres über die Auswirkungen des Medikaments auf das Wildtyp-Protein zu sagen. Zu diesem Zeitpunkt glauben wir nicht, dass diesbezüglich Schlussfolgerungen gezogen werden können. Wir brauchen mehr Informationen, von mehr Menschen, bevor wir beginnen können, die Beziehung zwischen Veränderungen des mutierten und gesamten Huntingtins im Liquor von HD-Patienten in diesen Studien zu verstehen.

Das Leben ist kompliziert

Eine Sache, die uns im Zuge dieser Ankündigung aufgefallen ist, ist eine ziemlich viel Spekulation in den sozialen Medien und in den Nachrichten. Es scheint eine „allgemein anerkannte Meinung“ unter Investoren zu geben, dass diese Ergebnisse für Wave enttäuschend sein sollten.

Wir stimmen dieser Position nicht wirklich zu, die aus einem übermäßig vereinfachten Vergleich der Schlagzeilen-Prozentsätze bei der Reduktion des mutierten Huntingtins und der potenziell teuren Hinzufügung eines neuen, höher dosierten Studienarms zu stammen scheint.

Tatsächlich durchlief RG6042 genau den gleichen Prozess, als es erstmals von Ionis Pharmaceuticals an Patienten getestet wurde. Anfangs waren vier Dosierungsstufen geplant, doch dann wurde eine fünfte, höhere Dosis hinzugefügt, als die Studie bereits weit fortgeschritten war. Der Hauptunterschied hier ist, dass Wave seine ersten Ergebnisse gleichzeitig mit der Entscheidung, einen weiteren Dosierungsarm hinzuzufügen, bekannt gegeben hat.

Unser Rat hier ist – wie immer – Spekulationen in den Nachrichten und insbesondere in den sozialen Medien mit Vorsicht zu genießen. Versuchen Sie, Ihre Informationen aus vielen Quellen zu beziehen, und wenn Dinge verwirrend sind, kann es gut sein, dass niemand die vollständige Antwort kennt.

Als Wissenschaftler, die vom Fortschritt hin zu wirksamen Behandlungen für HD angetrieben werden, sind wir vor allem an Fakten und Daten interessiert. Angenommen, Waves Ankündigung ist eine genaue Widerspiegelung der Studiendaten, stellt sie einen wichtigen Meilenstein dar: Zum ersten Mal gibt es mehrere Medikamente auf der Welt, die mutiertes Huntingtin im Liquor von Patienten senken können. Entscheidend ist, dass wir Medikamente haben, die auf das gesamte Huntingtin abzielen, und andere, die nur auf mutiertes Huntingtin abzielen, was uns ermöglicht, die Risiken und Vorteile beider Ansätze zu vergleichen, am einzigen Ort, der zählt, nämlich bei HD-Patienten.

Viele Fragen bleiben unbeantwortet, und damit müssen wir uns vorerst abfinden. Was ist die beste Dosis von Waves Medikamenten? Werden Waves Medikamente das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamen? Wie werden sie sich im Vergleich zu anderen Huntingtin-senkenden Medikamenten schlagen? Diese Fragen werden viel länger dauern, um beantwortet zu werden, und wir müssen geduldig und entschlossen sein, die Studien abzuschließen und hoffen, dass klare Antworten entstehen werden. Vorerst sind wir vorsichtig erfreut, dass 2020 mit einem kleinen Lichtblick begonnen hat.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung von Wave zu den „Topline“-Ergebnissen der PRECISION-HD2-Studie.