Zwei Jahre später: Neue Langzeit-Erweiterungsdaten aus PIVOT-HD für Votoplam

Am 28. April 2026 veröffentlichte PTC Therapeutics neue Daten aus der Langzeit-Erweiterung von PIVOT-HD, der klinischen Phase-2-Studie zu Votoplam, der täglichen Pille, die darauf abzielt, das Huntingtin (HTT)-Protein bei Menschen mit Huntington-Krankheit (HK) zu senken. Dies ist der erste Einblick, wie es den Teilnehmern nach zwei Jahren geht, und es fügt der Geschichte von Votoplam ein wichtiges neues Kapitel hinzu.

Ein kurzer Rückblick: Was ist Votoplam und wo steht es?

Votoplam (ehemals PTC-518) ist ein niedermolekulares Medikament, das die Verarbeitung der RNA-Botschaft des HTT-Gens verändert. Das Medikament bewirkt, dass die RNA in den „Mülleimer“ der Zelle geschickt wird, bevor sie zur Herstellung des HTT-Proteins verwendet werden kann, wodurch die Spiegel sowohl der regulären als auch der HK-Version des Proteins im gesamten Körper reduziert werden. Im Gegensatz zu einigen anderen in der Entwicklung befindlichen HTT-senkenden Ansätzen wird Votoplam als tägliche Pille eingenommen, was bedeutet, dass keine Injektionen oder Operationen erforderlich sind.

Die ursprüngliche PIVOT-HD-Studie war eine 12-monatige placebokontrollierte Studie, die Votoplam in Dosen von 5 mg und 10 mg gegen eine Zuckerpille bei Menschen mit HK-ISS Stadium 2 und Stadium 3 testete. Sie erreichte ihren primären Endpunkt, die Senkung des HTT-Proteinspiegels im Blut. Sie zeigte auch frühe ermutigende Signale bei einigen klinischen Messungen, insbesondere bei Teilnehmern der Stufe 2.

Im Dezember 2024 ging Novartis eine Partnerschaft mit PTC ein, um Votoplam weiterzuentwickeln, und hat seitdem die globale Phase-3-Studie INVEST-HD gestartet. Nach dem Ende der placebokontrollierten Phase von PIVOT-HD wurde allen Teilnehmern die Möglichkeit angeboten, Votoplam in einer Langzeit-Erweiterungsstudie weiter einzunehmen. Diejenigen, die Placebo erhalten hatten, wurden entweder der 5-mg- oder der 10-mg-Dosis zugewiesen. Alle, Teilnehmer und Prüfärzte, bleiben verblindet, was sie ursprünglich eingenommen haben.

Was ist neu: die 24-Monats-Daten

Kontrollgruppe

Die neuen Ergebnisse stammen aus dieser Langzeit-Erweiterung, nach zwei Jahren. Dies ist ein wichtiger Unterschied zur ursprünglichen Studie, da es keine Placebogruppe mehr gibt. Alle in dieser Analyse haben Votoplam 24 Monate lang eingenommen.

Um zu verstehen, ob das Medikament eine Wirkung auf den Krankheitsverlauf hat, verglich PTC die Ergebnisse der Teilnehmer mit denen einer sorgfältig angepassten Gruppe von Personen aus ENROLL-HD, einem großen internationalen Register zur natürlichen Krankheitsgeschichte, das den HK-Verlauf bei Zehntausenden von Menschen über viele Jahre hinweg verfolgt hat. Diese Art des Vergleichs, eine sogenannte natürliche Krankheitskontrolle, ist ein vernünftiger Ansatz für Langzeitstudien, obwohl sie im Vergleich zu einer randomisierten kontrollierten Studie Einschränkungen mit sich bringt.

Krankheitsverlauf

Die wichtigste Erkenntnis aus dieser jüngsten Datenveröffentlichung ist, dass Teilnehmer, die zu Beginn der Studie HK-ISS Stadium 2 waren und die 10-mg-Dosis erhielten, eine 52%ige Verlangsamung des Krankheitsverlaufs auf der cUHDRS im Vergleich zur natürlichen Krankheitskohorte zeigten. Diejenigen, die die 5-mg-Dosis erhielten, zeigten eine 28%ige Verlangsamung. Dieses dosisabhängige Muster (mehr Medikament, mehr Wirkung) ist genau das, was Forscher zu sehen hoffen, und stärkt das Vertrauen, dass das Signal vom Medikament kommt – gute Nachrichten!

Hirnzellschäden

Darüber hinaus blieb ein Biomarker namens Neurofilament Light Chain (NfL), der die anhaltende Nervenzellschädigung misst, bei 24 Monaten für Teilnehmer beider Dosen unter dem Ausgangswert. In Daten zur natürlichen Krankheitsgeschichte steigt NfL bei Menschen mit HK typischerweise im Laufe der Zeit an, da ihre Gehirne weiterhin kränker werden. Es flach zu halten oder zu reduzieren, ist ein ermutigendes Zeichen dafür, dass Votoplam die Gesundheit der Hirnzellen erhalten könnte.

Sicherheit

Die Sicherheitsdaten nach 24 Monaten sahen weiterhin beruhigend aus. Es traten keine neuen Sicherheitssignale bei längerer Exposition auf (der klinische Fachjargon für Teilnehmer, die das Medikament über einen längeren Zeitraum einnehmen), und wichtig ist, dass keine Teilnehmer der Erweiterungsstudie die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen. Die aufgetretenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden nicht als behandlungsbedingt angesehen. Für ein Medikament, das die Teilnehmer nun seit bis zu zwei Jahren einnehmen, ist diese anhaltende Verträglichkeit eine wichtige Erkenntnis für sich.

Was ist mit Menschen in Stadium 3?

Für Teilnehmer, die zu Beginn der Studie HK-ISS Stadium 3 waren, ist das Bild weniger klar. PTC beschrieb „potenzielle Signale einer Verlangsamung des Fortschreitens“ nach 24 Monaten, was ermutigend klingt, aber eine merklich vorsichtigere Sprache verwendet als die Ergebnisse für Stadium 2.

Erschwerend kommt hinzu, dass PTC noch nicht mitgeteilt hat, wie die Teilnehmer der Stufe 3 bei den einzelnen Tests, aus denen die cUHDRS besteht, abgeschnitten haben. Die cUHDRS kombiniert Maße für Bewegung, Denken und tägliche Funktion zu einem einzigen Wert, und zu wissen, welche Komponenten sich bewegen und welche nicht, ist unerlässlich, um zu verstehen, was Votoplam in dieser Gruppe bewirken könnte. Solange diese Daten nicht verfügbar sind, bleibt das Bild für Stufe 3 unvollständig.

Ein Hinweis zum SDMT: HK betrifft jeden anders

Eines der interessanteren Details in den neuen Daten betrifft, welche Maßnahmen den Nutzen für die Betroffenen in Stadium 2 zu treiben scheinen. Die cUHDRS ist ein zusammengesetzter Wert, der aus vier Unterskalen besteht:

• TFC (Total Functional Capacity) – ein Maß für die Fähigkeit, alltägliche Aufgaben wie Arbeit, Finanzverwaltung und verschiedene Lebensaufgaben zu erledigen
• TMS (Total Motor Score) – misst HK-bedingte motorische Symptome wie Chorea und Dystonie
• SDMT (Symbol Digit Modalities Test) – misst Denk- und Verarbeitungsgeschwindigkeit zur Beurteilung der kognitiven Funktion
• SWRT (Stroop Word Reading Test) – misst Aufmerksamkeit und Verarbeitung zur Beurteilung der kognitiven Kapazität

In der Gruppe der Stufe 2 wurden bei der 10-mg-Dosis günstige Trends über alle vier Unterskalen hinweg beobachtet, aber die Veränderungen der SDMT-Werte sind besonders bemerkenswert, was darauf hindeutet, dass sie der Haupttreiber der Verbesserung der cUHDRS sein könnten, die wir in dieser Gruppe sehen.

SDMT misst, wie schnell jemand Symbole Zahlen zuordnen kann, was als Stellvertreter für Verarbeitungsgeschwindigkeit und visuelle Aufmerksamkeit dient, die beide bei HK betroffen sind. Dies ist eine kognitive, keine motorische Messung.

Dieser Beitrag zum beobachteten Nutzen ist eine Erinnerung daran, dass HK eine individuelle Krankheit ist. Während einige Menschen motorische Symptome am stärksten erleben, stellen andere fest, dass kognitive Veränderungen für ihr tägliches Erleben von HK zentraler sind. Ein Medikament, das den Krankheitsverlauf durch Verlangsamung des kognitiven Abbaus bedeutsam verlangsamt, könnte für die Menschen, für die dies die schärfste Kante der Krankheit ist, von enormer Bedeutung sein.

Warum Novartis die Population für ihre Phase-3-Studie gewählt hat

Dies bringt uns zu INVEST-HD, der Phase-3-Studie, die Novartis sponsert. INVEST-HD wird etwa 770 Personen mit früher HK aufnehmen, speziell Personen mit einem TFC-Wert von genau 13 und frühen motorischen Anzeichen. Dies ist dieselbe Gruppe, die in PIVOT-HD den klarsten Nutzen zeigte.

Es lohnt sich zu erklären, warum diese Population gewählt wurde. Hätte Novartis Personen aufgenommen, die vollständig präsymptomatisch waren, bevor motorische oder kognitive Anzeichen auftraten, wäre es schwierig zu wissen, ob das Medikament etwas verbesserte, oder nur, ob es die Symptome in Schach hielt.

Durch die Aufnahme von Personen, die bereits frühe messbare Symptome aufweisen, schafft INVEST-HD die Voraussetzungen, um sowohl eine Stabilisierung als auch eine Verbesserung zu erkennen. Das ist ein stärkerer Test dessen, was das Medikament leisten kann.

Es ist auch erwähnenswert, dass, obwohl sie eine Population ausgewählt haben, bei der sie am ehesten einen Nutzen sehen, dies nicht bedeutet, dass Votoplam, wenn es erfolgreich ist, nicht auch für Menschen in früheren oder späteren Stadien der HK wirken wird. Wenn die Daten von Personen in Stadium 2 gut aussehen, werden sie sehr wahrscheinlich erweitern, wer ein guter Kandidat für dieses Medikament sein könnte.

Was noch fehlt

Die jüngste Datenveröffentlichung ist vorläufig, und mehrere Informationen wurden noch nicht öffentlich berichtet. Novartis hat bestätigt, dass die vollständigen 24-monatigen Langzeit-Erweiterungsdaten später im Jahr 2026 auf einem wissenschaftlichen Treffen vorgestellt werden. Während wir also vorerst mit Topline-Ergebnissen arbeiten, steht ein vollständigeres Bild noch aus.

Die HTT-Senkung war der primäre Endpunkt der ursprünglichen PIVOT-HD-Studie, und nach 12 Monaten zeigte Votoplam eine dauerhafte, dosisabhängige Senkung. Die 24-Monats-HTT-Proben wurden noch nicht analysiert, daher haben wir keine Bestätigung, dass diese Senkung nach zwei Jahren erhalten bleibt. Wir erwarten es, aber eine Bestätigung ist wichtig.

Für Teilnehmer der HK-ISS Stufe 3 fehlt uns auch noch die vollständige Aufschlüsselung, wie die Teilnehmer bei den einzelnen Tests, aus denen der cUHDRS-Wert besteht, abgeschnitten haben. Die cUHDRS kombiniert Maße für Bewegung, Denken und tägliche Funktion zu einem einzigen Wert, und zu wissen, welche Komponenten sich bewegen und welche nicht, ist unerlässlich, um zu verstehen, was Votoplam in dieser Gruppe tatsächlich bewirkt. Diese Aufschlüsselung fehlt für Stufe 3 noch, was bedeutet, dass wir mit einem unvollständigen Bild arbeiten.

Auch MRT-Daten des Gehirns aus der Erweiterungsstudie wurden als noch ausstehend markiert. MRT kann Informationen darüber liefern, ob das Gehirnvolumen erhalten bleibt, aber es ist entscheidend zu beachten, dass diese Messung bei HK schwer zu interpretieren ist. Veränderungen des Gehirnvolumens können mehrere Prozesse widerspiegeln, einschließlich nicht nur des Verlusts von Gehirnzellen, sondern auch von Neuroinflammation, und es ist nicht immer möglich, die beiden zu entwirren. Wir werden über MRT-Daten berichten, sobald sie verfügbar sind, aber sie erfordern eine sorgfältige Interpretation.

Schließlich ist es erwähnenswert, dass der Vergleich mit der natürlichen Krankheitsgeschichte, obwohl sorgfältig unter Verwendung von ENROLL-HD-Daten konstruiert, nicht dasselbe ist wie ein direkter randomisierter placebokontrollierter Vergleich. INVEST-HD, die jetzt läuft, ist genau dafür konzipiert.

Zusammenfassung

• Votoplam ist eine tägliche Pille, die das HTT-Protein senkt; sie erreichte ihren primären Endpunkt in der Phase-2-Studie PIVOT-HD und wird nun von Novartis entwickelt
• Neue 24-Monats-Daten stammen aus der Langzeit-Erweiterungsstudie, in der alle Teilnehmer Votoplam einnehmen und der Verlauf mit einer angepassten natürlichen Krankheitskohorte aus ENROLL-HD verglichen wird – es gibt keine Placebogruppe mehr
• Bei HK-ISS-Teilnehmern der Stufe 2 zeigte die 10-mg-Dosis eine 52%ige Verlangsamung des Krankheitsverlaufs auf der cUHDRS; die 5-mg-Dosis zeigte eine 28%ige Verlangsamung; ein dosisabhängiges Muster, das das Vertrauen in das Signal stärkt
• NfL, ein Marker für Nervenzellschäden, blieb bei 24 Monaten für beide Dosen unter dem Ausgangswert, im Gegensatz zu den typischerweise in der natürlichen Krankheitsgeschichte beobachteten Anstiegen
• Der Nutzen in Stadium 2 scheint über alle vier cUHDRS-Unterskalen hinweg getrieben zu werden, insbesondere durch SDMT, ein kognitives Maß für die Verarbeitungsgeschwindigkeit
• Für HK-ISS-Teilnehmer der Stufe 3 wurden nur „potenzielle Signale“ eines Nutzens beobachtet, und wichtige Unterskalendaten einschließlich SDMT wurden für diese Gruppe noch nicht berichtet
• Novartis hat die Phase-3-Studie INVEST-HD gestartet, die sich an Personen mit einem TFC von genau 13 und frühen motorischen Anzeichen richtet, eine Population, in der PIVOT-HD ihr stärkstes Signal zeigte
• Noch ausstehend: 24-Monats-HTT-Proteinspiegel, vollständige Unterskalendaten für Stufe 3 und MRT-Ergebnisse des Gehirns