Rückblick und Ausblick: Fragen und Lehren 4 Wochen nach Roches enttäuschenden Nachrichten

Vor vier Wochen gab Roche in einer Mitteilung an die Community bekannt, dass sie sowohl ihr Tominersen-Programm alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch die Entwicklung von RG6496, das selektiv auf erweitertes Huntingtin abzielt, beenden würden. Verständlicherweise war dies ein schwieriger Moment für die Huntington-Krankheit (HD)-Community. Tausende von Menschen haben zu diesen Studien beigetragen, in der Hoffnung, dass diese Studien uns die erste krankheitsmodifizierende Behandlung für HD bringen würden. Und obwohl wir näher dran sind, scheint es, dass diese Medikamente uns nicht über die Ziellinie bringen werden.

Eine Frage, die sich viele stellen könnten, ist: Bedeutet das, dass die Huntingtin-Senkung nicht funktioniert? Die Wahrheit ist, dass wir noch keine schlüssige Antwort haben. Was wir wissen, ist, dass diese Studien den Forschern enorm viel über die HD-Biologie, die Medikamentenverabreichung, BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. und die Herausforderungen bei der Veränderung des Verlaufs dieser komplizierten Krankheit gelehrt haben. Diese Lehren werden nicht verschwinden, nur weil diese Programme beendet wurden, aber sie werden die nachfolgenden Huntingtin-senkenden Therapien prägen. Was haben wir also aus dieser enttäuschenden Nachricht gelernt, welche offenen Fragen bleiben und wohin geht das Feld von hier aus?

Die Huntingtin-Senkung selbst scheint kein Problem zu sein

Eine der größten Bedenken, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Huntingtin-senkende Therapien erstmals in klinische Studien gingen, war, ob die Reduzierung von Huntingtin sicher wäre. Huntingtin ist ein essenzielles Protein, was bedeutet, dass Tiere, denen Huntingtin vollständig fehlt, die Embryonalentwicklung nicht überleben, und das Protein während des gesamten Lebens viele wichtige Aufgaben erfüllt. Verständlicherweise befürchteten viele Forscher, dass eine Senkung des Huntingtins schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen könnte.

Die beruhigende Nachricht ist, dass diese Befürchtung in den letzten zehn Jahren stark in den Hintergrund getreten ist. In mehreren klinischen Programmen, einschließlich Roches Tominersen-Studien, haben Hunderte von Menschen Therapien erhalten, die die Huntingtin-Spiegel senken. Obwohl jedes Medikament sein eigenes Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen hat, gibt es inzwischen kaum Hinweise darauf, dass eine teilweise Senkung des Huntingtins an sich bei Erwachsenen mit HD unsicher ist.

Das ist ein echter Fortschritt für das Fachgebiet. Die Herausforderung scheint nun etwas viel Schwierigeres zu sein: Huntingtin ausreichend, an den richtigen Stellen und zur richtigen Zeit zu senken, um die Krankheit bedeutsam zu verlangsamen.

Wenn Huntingtin in der letzten Tominersen-Studie gesunken ist, warum haben sich die Symptome dann nicht verbessert?

Dies ist vielleicht die größte unbeantwortete Frage. Roche berichtete in ihrer Mitteilung an die Community, dass Tominersen Huntingtin senkte und die Spiegel von Neurofilament Light (NfL) reduzierte, einem Protein, das freigesetzt wird, wenn Nervenzellen geschädigt werden und ein allgemeiner Indikator für die Gehirngesundheit ist. Doch trotz dieser ermutigenden biologischen Signale hat Roche berichtet, dass die Studie keine überzeugende Verbesserung der Anzeichen und Symptome von HD zeigte.

Auf den ersten Blick scheint das widersprüchlich. Wenn sich BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. verbessern, sollten wir dann nicht erwarten, dass sich auch die klinischen Anzeichen verbessern? Theoretisch ja. Aber Forscher haben aus anderen neurologischen Erkrankungen, einschließlich ALSALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben., gelernt, dass Veränderungen bei Biomarkern Monate oder sogar Jahre vor dem Nachweis von Symptomveränderungen auftreten können.

Ein gutes Beispiel kommt tatsächlich vom ALSALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben.-Medikament Tofersen. Die Behandlung reduzierte BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. lange bevor Unterschiede im klinischen Verlauf deutlich wurden. Ebenso haben die längsten Nachbeobachtungsdaten aus dem AMT-130-Programm von uniQure darauf hingedeutet, dass die Trennung zwischen behandelten Teilnehmern und dem erwarteten Krankheitsverlauf über mehrere Jahre deutlicher werden könnte, anstatt im ersten Jahr nach der Behandlung.

Mehrere andere HD-Programme haben ebenfalls ermutigende frühe biologische oder klinische Signale über relativ kurze Nachbeobachtungszeiträume berichtet. Ob diese Signale anhalten und ob sie sich schließlich in bedeutsame, lang anhaltende Verbesserungen für Menschen mit HD umsetzen, bleibt eine der größten Fragen, die das Fachgebiet beschäftigen.

Eine mögliche Lehre hier ist, dass BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. zwar wichtig sind, aber kein einzelner BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. die ganze Geschichte erzählen kann. Forscher verlassen sich typischerweise auf mehrere Beweisstücke zusammen, um zu einer Schlussfolgerung zu gelangen. In diesem Fall molekulare BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. wie Huntingtin und NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns, Bildgebung des Gehirns, Messungen des Hirnvolumens, klinische Skalen wie cUHDRS und TFC sowie eine längere Nachbeobachtung. Zusammen ergeben diese ein viel vollständigeres Bild alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. jede einzelne Messung allein.

Hat das Medikament die wichtigsten Hirnbereiche erreicht?

Eine weitere offene Frage aus Roches jüngstem Update ist, ob Tominersen genügend der am stärksten von HD betroffenen Hirnregionen erreicht hat. Tominersen wird durch eine Lumbalpunktion in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) verabreicht, die das Gehirn umspült. Von dort aus breitet es sich im zentralen Nervensystem aus, aber nicht unbedingt gleichmäßig.

Einige Hirnregionen erhalten möglicherweise eine höhere Medikamentenexposition alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. andere. Das Striatum, die tiefe Hirnregion, die früh bei HD am stärksten betroffen ist, ist mit auf diese Weise verabreichten Medikamenten besonders schwer zu erreichen. Es ist daher möglich, dass Huntingtin in einigen Teilen des Gehirns erheblich gesenkt wurde, in anderen jedoch weniger effektiv.

Diese Idee könnte möglicherweise helfen, einige der BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen.-Befunde zu erklären. Wenn NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns-Spiegel durch Verletzungen in vielen Hirnregionen beeinflusst werden, könnten Reduktionen von NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns teilweise Veränderungen außerhalb des Striatums widerspiegeln, wie im äußeren faltigen Kortex oder Rückenmark, anstatt einen gleichwertigen Schutz der bei HD am anfälligsten Neuronen anzuzeigen. Derzeit wissen wir es einfach nicht.

Studien, die diese Frage möglicherweise beantworten können, stammen aus der Arbeit von Dr. Blair Leavitt und Kollegen, die Hirngewebe eines verstorbenen Teilnehmers einer früheren Tominersen-Studie analysierten. Solche seltenen postmortalen Analysen sind unglaublich wertvoll und können kritische Informationen darüber liefern, wo genau das Medikament im menschlichen Gehirn ankam.

Senken wir die richtige Form von Huntingtin?

Eine weitere Frage ist in den letzten Jahren zunehmend in den Vordergrund gerückt. Es gibt tatsächlich viele verschiedene Arten von Huntingtin, und sie tragen möglicherweise nicht gleichermaßen zu den toxischen Effekten bei, die wir bei HD sehen.

Einige Therapien senken sowohl die regulären alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch die erweiterten Formen von Huntingtin. Andere zielen darauf ab, nur die erweiterte, krankheitsverursachende Version selektiv zu reduzieren. Forscher interessieren sich auch zunehmend dafür, ob bestimmte Fragmente, wie das kurze HTT1a-Protein, toxischer sein könnten und daher ein besseres Ziel für Huntingtin-senkende Medikamente wären. Während wir in Labormodellen von HD, wie Mäusen und Zellen in einer Petrischale, mehr über diese verschiedenen Formen von Huntingtin lernen, bleibt ihr Beitrag zur menschlichen Krankheit eine offene wissenschaftliche Frage.

Roches Entscheidung, die Entwicklung von Tominersen und seinem Medikament RG6496, das spezifisch auf die erweiterte Huntingtin-Kopie abzielt, einzustellen, lässt auch Unsicherheit bezüglich expansionsselektiver Ansätze aufkommen. Ebenso gab es in letzter Zeit wenige öffentliche Updates von anderen Unternehmen, die expansionsselektive Huntingtin-Therapien verfolgen, wie Wave Life Sciences und Vico Therapeutics. Das bedeutet nicht unbedingt, dass diese Ansätze nicht erfolgreich sein werden, aber es unterstreicht, dass die selektive Senkung von erweitertem Huntingtin technisch anspruchsvoll bleibt.

Wir haben noch nicht das vollständige Bild gesehen

Roches Ankündigung beantwortete die größte Frage, ob die Programme fortgesetzt würden, ließ aber viele wissenschaftliche Fragen unbeantwortet, da keine Daten bereitgestellt wurden. Wir haben noch keine detaillierten klinischen Datensätze, vollständigen BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen.-Analysen oder Hirnbildgebungsergebnisse aus beiden Studien gesehen. Wir wissen noch nicht genau, wie stark Huntingtin gesenkt wurde, wie stark NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns verbessert wurde, wie die Reaktionen zwischen den Teilnehmern variierten oder ob bestimmte Untergruppen mehr profitierten alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. andere. Wir haben auch keine detaillierten MRT-Analysen gesehen, die wichtige Hinweise darauf geben könnten, wie das Gehirn während der Behandlung reagierte.

Diese Daten werden entscheidend sein, um zu verstehen, was passiert ist, und um die nächste Generation von Studien zu entwerfen. Sogenannte negative klinische Studien werden oft zu einigen der informativsten Datensätze in der Medikamentenentwicklung.

Huntingtin-Senkung ist größer alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. ein Unternehmen

Obwohl diese beiden Programme von Roche beendet wurden, bleibt die Huntingtin-Senkung eines der aktivsten Therapiegebiete in der HD-Forschung. Und das aus gutem Grund! Die Daten verschiedener Unternehmen scheinen darauf hinzudeuten, dass wir die Anzeichen und Symptome des HD-Verlaufs durch Huntingtin-Senkung verbessern können. Der Schlüssel liegt darin, den Ort, den Zeitpunkt, die Dosis und die Verabreichungsmethode richtig zu wählen. Zu diesem Zweck ist die heutige klinische Landschaft bemerkenswert vielfältig. Verschiedene Unternehmen testen AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotide (ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten), virusvermittelte Gentherapien, RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die „Nachrichten“-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-zielgerichtete Medikamente, Spleiß-modifizierende Medikamente und völlig neue Verabreichungsansätze.

Einige senken alles Huntingtin, während andere nur die erweiterte Form anstreben. Einige werden durch wiederholte spinale Injektionen verabreicht, andere durch Hirnoperationen und wieder andere können oral eingenommen werden. Einige beeinflussen nur das zentrale Nervensystem, einige eine spezifische Hirnregion und andere den ganzen Körper. Jedes Programm testet eine etwas andere wissenschaftliche Hypothese.

Und das ist nur die Pipeline zur Huntingtin-Senkung! Es gibt andere Ideen und präklinische Daten, die sich der Klinik nähern und verschiedene Aspekte von HD betreffen, wie die somatische Expansion. Diese Vielfalt ist wichtig, wenn wir langfristig erfolgreich sein wollen. Die Medikamentenentwicklung ist selten ein gerader Weg. Jedes erfolgreiche Fachgebiet, das bahnbrechende Medikamente entwickelt hat, von Cholesterin-senkenden Medikamenten bis hin zu Mukoviszidose-Behandlungen, hat vor späteren Durchbrüchen enttäuschende Studien erlebt. Das HD-Feld hat klugerweise vermieden, alle Hoffnungen auf einen einzigen Ansatz zu setzen. Mehrere „Schüsse aufs Tor“ bleiben eine unserer größten Stärken.

Barrieren für HD-Medikamente

Roches Nachrichten erinnern uns auch an eine größere Herausforderung. Viele der heutigen Gentherapien sind wissenschaftlich bemerkenswert, aber sie gehören auch zu den technisch anspruchsvollsten Medikamenten. Wiederholte Lumbalpunktionen, Neurochirurgie und hochspezialisierte Behandlungszentren werden letztendlich den Zugang für viele Menschen auf der ganzen Welt einschränken.

HD ist eine globale Krankheit. Letztendlich braucht das Fachgebiet Therapien, die nicht nur wirken, sondern auch jeden erreichen können, der sie braucht. Das bedeutet, weiterhin eine breite Palette von Ansätzen zu verfolgen, einschließlich kleiner Moleküle, RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die „Nachrichten“-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Therapien, Gentherapien und völlig neuer Strategien, anstatt sich auf eine einzige Technologie zu verlassen.

Ein Kapitel endet, ein neues beginnt

Roches Ankündigung ist verständlicherweise enttäuschend. Aber sie schließt das Kapitel der Huntingtin-Senkung nicht ab. Stattdessen markiert sie das Ende eines wichtigen Kapitels und den Beginn des nächsten.

Das Fachgebiet weiß nun, dass Huntingtin bei Menschen mit HD gesenkt werden kann, dass dies im Großen und Ganzen machbar erscheint und dass bedeutsame Veränderungen bei Biomarkern erzielt werden können. Die verbleibenden Fragen werden der nächsten Generation von Huntingtin-senkenden Medikamenten helfen, uns einem krankheitsmodifizierenden Medikament näherzubringen: Welche Form von Huntingtin sollte gesenkt werden, um wie viel, in welchen Zellen, in welchem Krankheitsstadium und mit welcher Verabreichungsmethode?

Diese Fragen werden nicht durch eine einzige Studie beantwortet. Sie werden durch die vielen noch laufenden klinischen Programme und durch die bemerkenswerte Großzügigkeit jeder Familie beantwortet, die sich zur Teilnahme entschließt.

Zusammenfassung

• Roches Entscheidung, zwei Huntingtin-senkende Programme zu beenden, ist enttäuschend, aber es bedeutet nicht, dass die Huntingtin-Senkung alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. therapeutische Strategie notwendigerweise gescheitert ist.
• Die Studien beantworteten wichtige Sicherheitsfragen, indem sie zeigten, dass eine teilweise Senkung von Huntingtin bei Erwachsen im Großen und Ganzen machbar erscheint, während sie neue Fragen zu Dosis, Zeitpunkt, Verabreichung und welcher Form von Huntingtin gezielt werden sollte, aufwarfen.
• BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. wie Huntingtin und Neurofilament Light (NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns) können sich lange vor dem Auftreten klinischer Vorteile verbessern, was bedeutet, dass eine längere Nachbeobachtung und mehrere Messungen erforderlich sein könnten, um zu verstehen, ob Behandlungen wirken.
• Detaillierte Daten aus den Roche-Studien wurden noch nicht veröffentlicht, und diese Ergebnisse werden entscheidend sein, um zu verstehen, was passiert ist, und um die nächste Generation von HD-Therapien zu entwerfen.
• Die Huntingtin-Senkung bleibt eines der aktivsten Forschungsgebiete bei HD. Mehrere Unternehmen verfolgen unterschiedliche Ansätze, während andere neue therapeutische Strategien weiterhin in die Klinik vorrücken.