Neue Erkenntnisse zum verzögerten Beginn der Huntington-Krankheit

Menschen, die an der Huntington-Krankheit (HK) erkranken, werden mit der genetischen Veränderung geboren, die die Krankheit verursacht. Warum dauert es also Jahrzehnte, meist etwa 40 bis 50 Jahre, bis die Symptome der Krankheit auftreten? Und warum sind bestimmte Gehirnzellen anfälliger für den Zelltod als andere? Dies waren schon immer Schlüsselfragen in der HK-Forschung. Ein neuer Artikel aus dem Labor von Dr. Steven McCarroll gibt uns neue Einblicke in diese Fragen und weist auf die CAG-Repeats hin, die die genetische Grundlage der HK bilden.

Genetisches Stottern

Auf genetischer Ebene wird HK durch sich wiederholende C-A-G-Buchstaben im genetischen Code innerhalb des Huntingtin-Gens oder HTT verursacht. Wir alle haben jedoch das HTT-Gen. Tatsächlich haben wir alle einen Abschnitt von CAGs, die sich in unserem HTT-Gen wiederholen. Es ist nur so, dass Menschen, die an HK erkranken, zusätzliche CAGs in ihrem HTT-Gen haben – 36 oder mehr. Man kann es sich wie ein genetisches Stottern vorstellen.

In einem der größten Durchbrüche in der HK-Forschung fanden Wissenschaftler heraus, dass dieses genetische Stottern in einigen Zellen mit der Zeit tatsächlich größer wird. Dies ist ein biologisches Phänomen, das als „somatische Instabilität“ bezeichnet wird und manchmal auch als „somatische Expansion“. Es ist die ständige Expansion der CAG-Repeats in einigen Arten von „somatischen“ Zellen oder Körperzellen. Forscher haben herausgefunden, dass die Anzahl der CAGs in einigen Zellen anschwillt und manchmal bis zu 1.000 Repeats erreicht!

Einige Zellen sind jedoch anfälliger für diese Auswirkungen der HK als andere. Obwohl die CAG-Expansion, die HK verursacht, in jedem Zelltyp im Körper eines Menschen gefunden wird, sind molekulare Anzeichen der Krankheit in einigen Zelltypen viel deutlicher als in anderen.

Nicht alle Zellen sind gleich

Gehirnzellen sind am stärksten von HK betroffen. Es gibt jedoch viele verschiedene Zelltypen im Gehirn, und sie sind nicht alle auf die gleiche Weise betroffen. Wenn Menschen an Gehirnzellen denken, denken sie typischerweise an Neuronen – die baumförmigen Zellen, die für die Steuerung unserer Gedanken, Gefühle und Bewegungen verantwortlich sind.

Aber es gibt auch andere Zelltypen im Gehirn. Glia sind Stützzellen, die Struktur und Nährstoffe liefern und ein gesundes Gehirn erhalten. Endothelzellen helfen, die Blut-Hirn-Schranke zu bilden und schädliche Substanzen wie Viren und einige Medikamente aus dem Gehirn fernzuhalten. Es gibt sogar verschiedene Subtypen von Neuronen!

Medium Spiny Neurons, oder MSNs, sind ein Typ von Gehirnzellen, die in einer Region des Gehirns, dem Striatum, gefunden werden, das sich fast genau in der Mitte unseres Kopfes befindet. MSNs helfen, Bewegung und Koordination zu steuern, und sind besonders anfällig dafür, im Verlauf der HK abzusterben. Obwohl wir dies seit Jahrzehnten wissen, wusste niemand wirklich, warum. Neue experimentelle Techniken, wie die der McCarroll-Gruppe, bringen uns jedoch der Antwort näher.

Der Strand vs. ein Sandkorn

McCarrolls Team verwendete eine Technik namens „Einzelkern-RNA-Sequenzierung“. Dies ermöglichte es ihnen, die individuellen genetischen Signaturen jeder einzelnen Zelle in den von ihnen analysierten Gehirnproben zu betrachten. Es ist unglaublich beeindruckend! Neue Einzelkern-Techniken, wie die hier verwendeten, erweitern das Wissen der Forscher über HK, da sie die Art und Weise, wie Proben analysiert werden, verändern.

Vor etwa einem Jahrzehnt, wenn man molekulare Veränderungen in einer Gewebeprobe untersuchen wollte, hätte man sie zerkleinert und analysiert. Im Nachhinein ziemlich grob. Dies würde eine gute Vorstellung von den Molekülmengen innerhalb einer gesamten Probe geben, aber man könnte nicht sagen, welche Zellen welche Moleküle produzierten. Das ist so, als würde man ein Bild vom Sand an einem Strand machen. Man könnte wahrscheinlich erkennen, ob er hellbraun oder steinig war, aber das war’s auch schon.

Einzelkern-Techniken ermöglichen es Forschern, hineinzuzoomen und jede einzelne Zelle innerhalb einer Gewebeprobe zu betrachten. Das wäre so, als würde man eine Probe dieses Strandes nehmen und sie unter das Mikroskop legen. Anstatt einer einheitlich hellbraunen Probe könnte man nun sehen, dass einige Sandkörner tatsächlich weiße Muschelfragmente oder blaue Stücke von Meeresglas sind; man erhält ein viel tieferes Verständnis der Zusammensetzung dieser Probe.

Expansionen in einzelnen Zellen

Als die Forscher die Einzelkern-Sequenzierung an Gehirnen von Menschen mit HK anwandten, fanden sie heraus, dass CAG-Expansionen in MSNs ausgeprägt waren, aber nicht in anderen Arten von Gehirnzellen, wie Gliazellen oder anderen Arten von Neuronen. Die Autoren schlagen vor, dass wir unser Denken vielleicht neu ausrichten sollten – anstatt zu fragen, warum MSNs besonders anfällig für den Zelltod bei HK sind, sollten wir vielleicht fragen, warum die somatische Expansion in bestimmten Zelltypen, wie MSNs, häufiger vorkommt.

Von dort aus konnten sie die genaue Anzahl der CAG-Repeats innerhalb jeder MSN für jede Gehirnprobe ermitteln. Sie konnten dies dann mit allen anderen genetischen Veränderungen innerhalb jeder Zelle abgleichen. Hoffentlich fangen Sie an zu erkennen, dass dies eine Menge Daten sind!

Die Kartierung der Anzahl der CAG-Repeats mit genetischen Veränderungen ermöglichte es ihnen, Störungen in diesen Zellen zu berechnen. Interessanterweise fanden sie heraus, dass bestimmte CAG-Repeat-Längen mit dem Ausmaß genetischer Störungen in den MSNs verbunden waren. Zellen mit CAG-Expansionen zwischen 36 und 150 zeigten demnach keine Anzeichen genetischer Störungen. Sobald sich die Repeats jedoch über 150 CAGs hinaus ausdehnten, waren die gemessenen Veränderungen enorm. Dies deutet darauf hin, dass in den MSNs etwas geschieht, sobald die CAG-Länge 150 oder mehr erreicht, um die genetischen Signaturen der Zelle zu stören. Aber was?

Identität geht verloren

Sie gruben tiefer in die molekularen Veränderungen, die in den MSNs mit ultralangen CAG-Repeats von 150 oder mehr stattfanden. Sie betrafen die Identität der MSN selbst – Gene, die eine MSN zu einer MSN machen und nicht zu einem anderen Typ von Nervenzelle.

Wie wir bereits besprochen haben, gibt es verschiedene Subtypen von Neuronen im Gehirn. Was ihnen ihre einzigartige Identität verleiht, sind die Gene und Moleküle, die sie produzieren. Einige Neuronen produzieren Moleküle, die die Aktivität anderer Neuronen hemmen und so kontrollierte und präzise Bewegungen gewährleisten. Diese werden als „inhibitorische Neuronen“ bezeichnet. Andere produzieren Moleküle, die die Signalübertragung zwischen Gehirnzellen beschleunigen und anregen, was sie als „exzitatorische Neuronen“ definiert. Diese Definitionen helfen Forschern, Neuronen mit Identitäten zu klassifizieren.

Als sich die CAG-Repeats auf 150 und darüber hinaus ausdehnten, fanden die Forscher heraus, dass MSNs die genetischen Signaturen ihrer zellulären Identität zu verlieren begannen. Gene, die ausgeschaltet sein sollten, waren eingeschaltet, und Gene, die eingeschaltet sein sollten, waren ausgeschaltet. Die Merkmale, die sie als MSNs definierten, wurden erodiert. Bemerkenswerterweise fanden sie in MSNs mit ultralangen Repeats, dass die Zellen Gene zu aktivieren schienen, die den Zelltod verursachen, was vielleicht einen Hinweis darauf gibt, warum dieser spezifische Zelltyp bei HK so anfällig ist.

Gürteltier-Modell

Um ihre Hypothese zu erklären, beschreiben die Autoren ihre Daten als eine gürteltierförmige Kurve. Für unsere nicht-amerikanischen Leser ist ein Gürteltier ein kleines, gepanzertes Säugetier mit einem harten Panzer aus Knochenplatten, das im Süden der Vereinigten Staaten und in Südamerika beheimatet ist. (Bild zur Referenz.) Sie sind niedrig am Boden, mit einem gekrümmten Körper und einem langen, flachen Schwanz.

Unter Berücksichtigung der Gürteltier-Körperform scheinen die CAG-Längen der meisten MSNs in den ersten Jahrzehnten des Lebens unter den gekrümmten Körperteil des Tieres zu fallen. Sobald die Zellen etwa 80 CAGs erreichen, beginnen die Expansionen schneller zu erfolgen, im Bereich von Jahren. Diese wenigen Zellen mit zunehmend längeren CAG-Längen fallen unter den langen, flachen Schwanzteil des Gürteltiers. Bei 150 beschleunigt sich dieser Prozess in diesem Modell noch weiter, wobei es nur Monate dauert, Hunderte weiterer CAG-Repeats zu erwerben. Erst wenn die CAGs eine Länge von 150 oder mehr erreichen, beginnen sich schädliche Auswirkungen auf die Zellen zu zeigen.

Gürteltier hin oder her, was ist mit den Menschen?

Um ihr Modell einer langsamen Beschleunigung der CAG-Expansion zu beschreiben, erläutern die Autoren eine hypothetische Situation für jemanden, der 40 CAGs geerbt hat. Sie postulieren, dass die erste Phase der Expansion in MSNs langsam abläuft und etwa 50 Jahre dauert, um von 40 auf 60 CAGs zu gelangen. Die nächste Phase verläuft etwas schneller und dauert etwa 12 Jahre, um von 68 auf 80 CAGs zu expandieren. Von dort aus erreicht die Zelle einen Wendepunkt, an dem die Expansion schneller erfolgt. In nur wenigen Jahren könnte eine Zelle von 80 auf 150 CAGs ansteigen. Danach könnte die Expansion auf Hunderte von CAG-Repeats innerhalb weniger Monate erfolgen. In dieser letzten Phase geht die genetische Identität der MSNs verloren, und die Zelle beginnt, genetische Programme zu aktivieren, die zu ihrem Tod führen.

Es ist entscheidend zu beachten, dass dies eine hypothetische Situation ist. Keiner der hier angegebenen Zeitwerte ist in Stein gemeißelt und dient nur zur Beschreibung dieses Modells. Dies stellt keine exakte Situation dessen dar, was mit den MSNs im Gehirn einer Person mit 40 CAG-Repeats geschieht.

Es ist auch wichtig zu wissen, dass dies nicht in jeder MSN im Gehirn einer Person gleichzeitig geschieht. Dies ist ein asynchroner Prozess, was bedeutet, dass MSNs zusätzliche CAG-Repeats mit unterschiedlichen Raten erwerben und so ein Mosaik von CAG-Repeat-Längen erzeugen. Das Timing hier wird auch stark von Umweltfaktoren, Lebensstilentscheidungen und genetischen Modifikatoren abhängen, die alle bekanntermaßen zum Alter des Symptombeginns beitragen.

Unser Wissen erweitern

Diese Arbeit stellt langjährige Theorien über einige unserer Denkweisen bezüglich HK in Frage. Als Proteinaggregate Ende der 1990er Jahre erstmals entdeckt wurden, dachten die meisten Forscher, dass diese klebrigen Proteinansammlungen die Anzeichen und Symptome der HK verursachten. Im Laufe der Jahrzehnte hat sich das Denken auf diesem Gebiet erweitert, wobei viele Forscher nun der Meinung sind, dass verschiedene molekulare Komponenten zur Krankheit beitragen, einschließlich einer Komponente, die vom genetischen Material selbst beigesteuert wird.

Dieser neue Artikel steht fest im zweiten Lager – dass „die HK-Pathogenese ein DNA-Prozess ist“, verursacht durch Instabilität im genetischen Code, die durch einen Wendepunkt in der Anzahl der CAGs im HTT-Gen in bestimmten Zelltypen hervorgerufen wird.

Dies ist der erste Artikel, der diese ultralangen CAG-Repeat-Längen eingehend analysiert. Frühere Arbeiten konnten die CAGs wirklich nur bis etwa 150 Repeats sequenzieren. Obwohl wir seit 2003 wissen, dass diese ultralangen Repeats existieren, konnten wir die DNA-Sequenz einfach nicht lesen. Es ist tatsächlich technisch ziemlich herausfordernd, genaue Sequenzen von sehr langen Abschnitten sich wiederholender DNA-Buchstaben zu erhalten!

Der beste Zeitpunkt zur Behandlung von HK

Es gab eine rigorose Debatte über den besten Zeitpunkt zur Behandlung von HK. Natürlich ist es immer einfacher, etwas zu erhalten, als zu versuchen, es wiederherzustellen. Der allgemeine Konsens ist daher, dass die Behandlung von HK vor dem Auftreten von Symptomen der beste Zeitpunkt wäre. Aber bedeutet das, dass die Behandlung von HK nach dem Auftreten von Symptomen keinen Nutzen hätte?

Ermutigenderweise deutet diese neue Arbeit darauf hin, dass Ansätze zur Bekämpfung somatischer Instabilität auch nach dem Einsetzen der Symptome erfolgreich sein könnten. Das liegt daran, dass die CAG-Repeat-Expansion in Neuronen asynchron abläuft. Selbst wenn also einige MSNs so viele CAGs erworben haben, dass sie bereits genetische Programme aktivieren, die zu ihrem Tod führen, haben andere MSNs dies nicht getan. Diese könnten gezielt eingesetzt werden, um das Fortschreiten der HK zu verlangsamen oder zu stoppen.

Was bedeutet das für die HTT-Senkung?

Der erste potenzielle krankheitsmodifizierende Ansatz war die HTT-Senkung. Schließlich wissen wir, dass die genetische Ursache der HK eine expandierte HTT ist, daher ist es ein sehr logischer Ansatz, die HTT-Spiegel für einen therapeutischen Nutzen zu senken.

Es gibt auch viel Hoffnung bei anderen Ansätzen, einschließlich der Bekämpfung somatischer Instabilität. Viele Menschen konzentrieren sich auf diesen Bereich, und wir werden diese Ansätze zweifellos bald in der Klinik sehen. Das bedeutet aber nicht, dass wir Ansätze zur HTT-Senkung aufgeben sollten!

Ansätze zur HTT-Senkung hatten einen holprigen Start, aber wir haben kürzlich positive Updates aus mehreren klinischen Studien erhalten, die darauf hindeuten, dass die HTT-Senkung als Ansatz einen klinischen Nutzen haben könnte. Diese Studien sind der erste Beweis, den wir je hatten, dass etwas wirken könnte, um die klinischen Anzeichen von HK zu verlangsamen. Wir wollen also jetzt definitiv nicht aufhören!

Für mehr Klarheit herauszoomen

Für die HK-Gemeinschaft ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass diese Art von tiefgehender molekularer Arbeit zelluläre und molekulare Veränderungen in einem bestimmten Zelltyp untersucht. Während das Striatum der am stärksten von HK betroffene Bereich des Gehirns ist, wobei MSNs sicherlich der anfälligste Zelltyp sind, sind auch andere Bereiche des Gehirns und Körpers von HK betroffen. Da dieser Artikel speziell das Striatum untersuchte, wissen wir noch nicht, ob dieselben Mechanismen im Zusammenhang mit somatischer Instabilität auch in anderen Bereichen des Gehirns und Körpers eine Rolle spielen.

Es wäre schön, wenn die Wissenschaft schwarz und weiß wäre, aber leider ist sie das nicht. Somatische Instabilität scheint ein Schlüssel zum Verständnis von HD zu sein, aber sie ist wahrscheinlich nicht der einzige Auslöser der Krankheit. Es tragen wahrscheinlich verschiedene biologische Mechanismen dazu bei. Andere Arbeiten deuten darauf hin, dass ultralange CAG-Repeats nicht zum Zelltod im Kortex führen (dem faltigen äußeren Teil des Gehirns). Da dieser Teil des Gehirns ebenfalls von HD betroffen ist, deutet dies darauf hin, dass somatische Instabilität nicht das Einzige ist, worauf wir uns konzentrieren sollten. Daher ist die Diversifizierung therapeutischer Ansätze, wie die HTT-Senkung und die Bekämpfung somatischer Instabilität, unsere beste Wahl.

Und schließlich wäre es ein Versäumnis, wenn wir nicht die Menschen und Familien erwähnen würden, die die selbstlose und großzügige Entscheidung getroffen haben, ihre Gehirne zu spenden, um diese Forschung voranzutreiben – vielen Dank! Diese Art von Erkenntnissen, die das aktuelle Denken auf diesem Gebiet in Frage stellen, treiben die Forschung voran und führen uns in neue wissenschaftliche Richtungen, indem sie helfen, die Wahrheit über diese Krankheit zu definieren und neue Behandlungen zu entdecken. All das beruht auf der starken Partnerschaft zwischen den Forschern und der HD-Familien-Community.

Mehr erfahren

• Original wissenschaftlicher Artikel, „Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease“ (Open Access)