Expansionen auf Einzelzellebene verstehen
Wissenschaftler haben CAG-Expansionen in Gehirnen von Menschen mit HK untersucht, um zu sehen, welche Zellen betroffen sind
In zwei aktuellen Studien untersuchten Forschende, wie verschiedene Teile des Gehirns durch CAG-Expansionen bei der Huntington-Krankheit (HK) auf der Ebene einzelner Gehirnzellen betroffen sind. Die Wissenschaftler untersuchten postmortale Gehirne von Menschen mit und ohne HK, um molekulare Veränderungen in verschiedenen Hirnregionen, dem Kortex und dem Striatum, zu verfolgen. Diese Studien haben neue Erkenntnisse darüber geliefert, was zur HK beiträgt. Tauchen wir ein!
Spezifische Hirnbereiche sind bei HK anfällig für Schäden
Schon seit Langem wissen wir, dass bei Menschen mit HK einige Hirnbereiche stärker betroffen sind als andere. Spezifische Typen von Gehirnzellen in diesen anfälligen Hirnbereichen sterben tendenziell schneller ab als andere, in einem Prozess, der als Degeneration bekannt ist.
Die zugrunde liegenden Gründe, warum einige Zellen stärker betroffen sind als andere, sind jedoch nicht sehr klar. Viele Forschende aus der ganzen Welt versuchen, dies herauszufinden, da es Licht darauf werfen könnte, wie genau die HK fortschreitet, und uns Hinweise geben könnte, wie wir sie behandeln könnten.
In zwei aktuellen Veröffentlichungen aus demselben Labor der Rockefeller University in New York haben Wissenschaftler molekulare Veränderungen, die in verschiedenen Arten von Gehirnzellen bei HK auftreten, sehr genau untersucht. Mithilfe großzügig gespendeter postmortaler Gehirnproben von Menschen mit oder ohne HK trennte das Team das Hirngewebe sorgfältig in einzelne Zellen auf.
Die beiden Studien konzentrierten sich auf verschiedene Teile des Gehirns; die erste konzentrierte sich auf eine Region namens Kortex, und die zweite untersuchte Zellen, die das Striatum und Kleinhirn bilden. Jede Hirnregion besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen, daher verwendeten sie spezielle Marker, um alle Zellen zu sortieren und herauszufinden, welcher Zelltyp welche war. Anschließend konnten sie mithilfe modernster Gentechnologien alle möglichen molekularen Veränderungen der verschiedenen Zelltypen messen.
Verknüpfung somatischer Expansion mit dem Beginn der Symptome
„Dank enormer Fortschritte in der DNA-Sequenzierungstechnologie können wir nun untersuchen, wie lang die CAG-Anzahl in jeder einzelnen Zelle ist.“
Eine der Veränderungen, die die Wissenschaftler in jeder Zelle untersuchten, war die CAG-Anzahl im Huntingtin-Gen. HK ist auf genetischer Ebene als Zustand definiert, bei dem Menschen mehr als 36 sich wiederholende C-A-G-DNA-Bausteine in ihrem Huntingtin-Gen haben, wobei die meisten Menschen mit HK 40-50 CAGs aufweisen, verglichen mit Menschen ohne HK, die etwa 18 CAGs haben.
Schon seit einiger Zeit wissen wir, dass in bestimmten Zelltypen diese CAG-Anzahl nicht stabil ist und sich im Laufe des Lebens eines Menschen verändert, oft deutlich länger wird. Dieser Prozess der CAG-Zunahmen in einigen Zellen ist als somatische Expansion bekannt. Es ist wichtig zu beachten, dass Blutzellen im Vergleich zu anderen Zelltypen eine stabile Anzahl von CAG-Repeats aufweisen. Wenn du also mit 18 einen Gentest gemacht hast, wird diese Zahl mit ziemlicher Sicherheit dieselbe sein, wenn du dich mit 50 erneut testen lässt.
Die somatische Expansion wurde zu einem heißen Thema in der HK-Forschung, als Studien über genetische Modifikatoren, Merkmale, die das Alter des Symptombeginns beeinflussen, auf die genauen Gene hinwiesen, von denen wir annehmen, dass sie die somatische Expansion kontrollieren. Zusammen deutet dies darauf hin, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen der Größe der CAG-Anzahl im Laufe des Lebens eines Menschen mit HK und wie früh er Symptome der Krankheit erfahren wird.
Dank enormer Fortschritte in der DNA-Sequenzierungstechnologie können wir nun untersuchen, wie lang die CAG-Anzahl in jeder einzelnen Zelle ist. Tatsächlich ist es genau das, was das Team von Rockefeller getan hat. Was haben sie also herausgefunden?
Bildnachweis: Joseph Mucira
Spannende Erkenntnisse aus dem Kortex
In der ersten Studie, die Anfang dieses Jahres veröffentlicht wurde, nahmen die Wissenschaftler einen Teil des Gehirns, den Kortex – den äußeren Teil des Gehirns mit all den Falten – genauer unter die Lupe. Studien, die detaillierte Gehirnscans von Menschen mit HK durchgeführt haben, zeigten eine Ausdünnung dieses Hirnteils. Sie fanden auch heraus, dass Verbindungen zwischen Gehirnzellen in diesem Teil des Gehirns im Verlauf der Krankheit verloren gehen und dass die Zellen tendieren, früh abzusterben. Veränderungen im Kortex verursachen kognitiven Abbau und psychiatrische Symptome, die viele Menschen mit HK erleben.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass ein spezifischer Typ von Gehirnzellen, die kortikostriatalen Projektionsneuronen der Schicht 5a (puh, was für ein Zungenbrecher!), bei Menschen mit HK verloren geht. Diese Zellen sterben früh im Verlauf der Krankheit ab, sowohl bei Menschen als auch bei Affen. Obwohl diese Zellen im gefurchten Kortex gefunden werden, verbinden sie sich bis ins Zentrum des Gehirns, zum Striatum, der Region, die bei HK am anfälligsten ist.
Interessanterweise fand das Team heraus, dass Zunahmen der CAG-Anzahl in vielen verschiedenen Arten von Nervenzellen im Kortex auftreten, einschließlich derer, die relativ gesund bleiben. CAG-Zunahmen wurden in den anfälligen Gehirnzellen der Schicht 5a, aber auch in anderen Zellen, den Betz-Zellen, beobachtet, die von HK nicht so stark betroffen sind. Dies führte die Forschenden zu der Schlussfolgerung, dass eine Zunahme der CAG-Anzahl allein nicht ausreicht, um Zellen krank zu machen.
„Als das Team die CAG-Anzahl in einzelnen Zelltypen untersuchte, stellten sie fest, dass die MSNs die größte Zunahme ihrer CAG-Anzahl aufwiesen.“
Überraschungen aus dem Striatum
In der zweiten Studie konzentrierten sich die Forschenden auf das Striatum, eine Hirnregion im Zentrum unseres Kopfes und der Teil des Gehirns, der am stärksten von HK betroffen ist. Ein Typ von Gehirnzellen, die mittelgroßen stacheligen Neuronen oder MSNs, werden in diesem Teil des Gehirns gefunden und sind Forschenden als am anfälligsten für den Zelltod bei Menschen mit HK bekannt.
Als das Team die CAG-Anzahl in einzelnen Zelltypen aus diesem Hirnbereich untersuchte, stellten sie fest, dass die MSNs die größte Zunahme ihrer CAG-Anzahl aufwiesen. Jedoch zeigten auch andere Zellen im Striatum, die bei HK nicht so stark betroffen sind, wie ein Nervenzelltyp namens ChAT+, auch große Veränderungen in ihrer CAG-Anzahl.
Die Forschenden untersuchten Zellen aus dem Gehirn einer Person mit einer ähnlichen Hirnkrankheit wie HK, genannt SCA3 (spinozerebelläre Ataxie Typ 3), die durch eine Zunahme von CAGs in einem Gen namens Ataxin3 verursacht wird. Menschen mit SCA3 leiden unter dem Verlust von Gehirnzellen, aber dies ist nicht spezifisch für den MSN-Zelltyp, wie es bei HK der Fall ist.
Bei dieser Krankheit fanden sie auch, dass die CAG-Anzahl in den MSN-Zellen zunahm, aber nicht in anderen Arten von Gehirnzellen, obwohl die MSN-Zellen in den Gehirnen dieser Personen nicht so stark betroffen waren. Dies bedeutet, dass MSNs möglicherweise besonders anfällig für die Expansion von CAG-Repeats sind, unabhängig davon, welches Gen die langen CAG-Repeats aufweist. Die sich ständig ausdehnenden CAG-Repeats sind jedoch möglicherweise nicht der direkte Grund dafür, dass diese Zellen absterben.
Was bedeutet das alles also?
Worauf beide Studien hindeuten, ist die Idee, dass eine zunehmende CAG-Anzahl bei HK nur einer der notwendigen Schritte sein könnte, damit Zellen krank werden. Für sich genommen könnte die somatische Expansion unzureichend sein, um den Zelltod zu verursachen, da die Forschenden CAG-Expansionen in Zellen berichten, die bei HK nicht anfällig für den Zelltod sind, wie den Betz-Zellen.
Beide Studien untersuchten auch andere Merkmale dieser Zellen. Sie tauchten tief in die Gene ein, die in jeder Zelle in den Gehirnen von Menschen mit und ohne HK an- oder abgeschaltet sind. Sie fanden heraus, dass HK globale Veränderungen in den Arten von Genen verursacht, die an- oder abgeschaltet sind. Dies wurde auch schon von vielen anderen Forschungsgruppen gezeigt. Forschende denken, dass diese Veränderungen Toxizität verursachen, die Gesundheit der Zellen beeinträchtigen und schließlich zu deren Absterben beitragen können.
„Worauf beide Studien hindeuten, ist die Idee, dass eine zunehmende CAG-Anzahl bei HK nur ein Schritt auf dem Weg ist, dass Zellen krank werden.“
Die Forschenden denken, dass Verbindungsprobleme auch zum Zelltod beitragen könnten. Im Kortex fanden sie Veränderungen in anfälligen Zellen, die die Art und Weise verändern, wie sie sich mit Zellen in anderen Hirnbereichen verbinden und kommunizieren können. Diese Trennung reduziert nicht nur die Fähigkeit eines Hirnbereichs, mit einem anderen zu kommunizieren, sondern schwächt auch die Zellen selbst im Laufe der Zeit.
Andere Forschungsgruppen testen immer noch die Hypothese, dass die somatische Expansion der Haupttreiber der HK ist. Verschiedene Wissenschaftler verwenden unterschiedliche Technologien, um die CAG-Anzahlen zu messen, und frühe Vorschauen dieser Datensätze auf dem jüngsten Therapeutika-Treffen deuten darauf hin, dass dies zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann. Wir erwarten in diesem Bereich in Zukunft noch viel mehr Arbeit.
Wissenschaft nur möglich gemacht durch Patientenfamilien
Es ist wirklich wichtig zu beachten, dass fast alle Ergebnisse dieser beiden sehr wichtigen Studien dadurch ermöglicht wurden, dass die Forschenden Zugang zu extrem wertvollen postmortalen Gehirnproben hatten. In beiden Studien verglichen die Wissenschaftler Hirnmaterial von verstorbenen Menschen mit oder ohne HK, die ihre Gehirne großzügig der Wissenschaft zur weiteren Forschung spendeten. Dies ist ein erstaunlicher selbstloser Akt, der enorme Auswirkungen auf die Forschung zum besseren Verständnis der HK hat, mit dem letztendlichen Ziel, eines Tages ein Medikament zu finden, das die Krankheit verlangsamt, stoppt oder umkehrt.
Obwohl eine Gehirnspende nicht etwas ist, womit sich jeder wohlfühlt oder was jeder tun kann, wenn du daran interessiert bist, haben die HDSA, HSC, das Brain Donor Project und andere Patientenorganisationen Informationen und Ressourcen darüber, was diese Entscheidung beinhaltet und welche nächsten Schritte zu unternehmen sind.
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Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
