Der Director’s Cut: Wie CAG-Wiederholungen die Bearbeitung genetischer Botschaften verändern

Lange, repetitive Sequenzen von C-A-G-Buchstaben im DNA-Code sind mit mindestens 12 genetischen Erkrankungen verbunden, darunter die Huntington-Krankheit (HK). Eine Gruppe von Wissenschaftlern in Massachusetts, USA, hat vor Kurzem eine neue genetische Strategie entwickelt, um zu untersuchen, wie CAG-Wiederholungen zur Bildung schädlicher Proteine in Zellen führen können, wodurch Zellen ungesund werden. Ihre Ergebnisse zeigten, dass expandierte CAG-Wiederholungen einen Prozess namens „SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen.“ stören können, bei dem genetische Botenmoleküle zerstückelt und organisiert werden, bevor sie in Proteine umgewandelt werden.

CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln

Unsere DNA ist ein genetischer Code, der Anweisungen zur Herstellung von Tausenden verschiedener Proteine enthält, den molekularen Maschinen, die unsere Zellen am Laufen halten. Dieser Code besteht aus vier Bausteinen oder „Basen“: C, A, G und T. Die DNA ist wie eine verdrehte Leiter aufgebaut, bei der zwei DNA-Stränge in einer Helix miteinander verbunden sind, die jeweils aus einer Kette von Basen bestehen. Die Basen auf einem DNA-Strang paaren sich mit Basen auf dem gegenüberliegenden DNA-Strang und bilden so die „Sprossen“ der Leiter.

Die HK ist alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „CAG-Repeat-Expansionserkrankung“ bekannt. Jeder Mensch hat eine repetitive Sequenz von C-A-G-DNA-Buchstaben in seinem Huntingtin-Gen, aber Menschen, die später an HK erkranken, haben über 36 C-A-G-Wiederholungen. Die Anzahl der CAG-Wiederholungen kann im Laufe der Zeit zunehmen, was alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Repeat-Expansion bezeichnet wird, und dies scheint hauptsächlich in Zellen zu geschehen, die bei HK am stärksten beeinträchtigt werden, wie z. B. Gehirnzellen.

Wenn wir genau verstehen können, wie eine längere CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln selbst Zellen krank macht, können wir möglicherweise Gehirnzellen gesund erhalten und den Zeitpunkt des Auftretens von HK-Symptomen verzögern. Es gibt auch andere Krankheiten, die durch Expansionen in CAG-Wiederholungen verursacht werden, darunter spinozerebelläre Ataxien und myotone Dystrophien. Der Versuch, Ähnlichkeiten zwischen den Vorgängen in Zellen zu finden, die von diesen anderen Krankheiten betroffen sind, kann uns helfen, mehr über die Vorgänge bei HK zu erfahren.

Szenen im genetischen Skript schneiden

Wenn eine Zelle ein Protein herstellen will, das von einem bestimmten Gen codiert wird, winden sich die beiden DNA-Stränge ab und trennen sich voneinander. Zelluläre Maschinerie liest dann den geöffneten DNA-Basencode und erstellt eine Kopie davon, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botenmolekül bezeichnet wird, ähnlich wie beim Anfertigen einer Fotokopie eines Rezepts aus einem Kochbuch.

Bevor jedoch RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botenmoleküle von der nächsten Reihe zellulärer Maschinerie gelesen werden, um das entsprechende Protein herzustellen, muss ein wesentlicher Prozess stattfinden. Ähnlich wie beim Herausschneiden unnötiger Szenen aus einem Film, um eine endgültige, polierte Version zu erstellen, beinhaltet dieser Prozess das Bearbeiten der RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaft, um alle schwammigen Teile des genetischen Codes zu entfernen, die von der DNA kopiert wurden und die eigentlich nicht benötigt werden, um ein Protein herzustellen. Der Prozess von der uneditierten RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botenmolekül zu einer kürzeren, prägnanteren Botschaft wird alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen.“ bezeichnet. Während des Spleißens werden nicht-essentielle Abschnitte der uneditierten Botschaft herausgeschnitten und die wichtigen Abschnitte, die verbleiben, zusammengefügt, um das zu erzeugen, was alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „reife“ RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. bekannt ist. Dieses endgültige reife RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Produkt enthält nur die notwendigen Anweisungen, die die Zelle benötigt, um Proteine herzustellen.

Expandierte CAG-Wiederholungen können genetische Wendungen verursachen

Bei Krankheiten, die durch expandierende CAGs verursacht werden, wird die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln in der DNA in die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaft kopiert, was zur Bildung abnormaler Proteine führen kann. Im Fall von HK wird eine extralange Version des Huntingtin-Proteins hergestellt. Eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Jain in Cambridge, Massachusetts, hat zuvor herausgefunden, dass Repeat-haltige RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaften zusammen mit den daraus hergestellten Proteinen toxische Klumpen in Zellen bilden, die schwere Schäden verursachen können.

Um genau herauszufinden, wie längere CAG-Wiederholungen die Produktion schädlicher RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. und Proteine verursachen, haben Rachel Anderson und Kollegen innerhalb des Jain-Teams vor Kurzem eine clevere neue Methode entwickelt, um die präzise genetische Botschaft in RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Molekülen, die große CAG-Wiederholungen enthalten, detailliert zu untersuchen. Interessanterweise fanden sie heraus, dass CAG-Wiederholungen in RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. Fehler beim SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen. dieses RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botenmoleküls verursachen. Expandierte CAG-Wiederholungen in RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. führen dazu, dass andere Abschnitte des Botenmoleküls, manchmal weit entfernt von der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln selbst, während des Spleißens in oder neben die Wiederholung geschnitten und eingefügt werden.

Hier kann die expandierte CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln wie der Vorspann eines Films wirken, in den die letzten Szenen des Films fälschlicherweise in falscher Reihenfolge eingefügt werden. Wenn dies geschieht, ergibt die Handlung des Films keinen Sinn mehr. In ähnlicher Weise ergibt die endgültige RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaft nicht viel Sinn, wenn andere Abschnitte genetischer Informationen während des Spleißens in die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln eingefügt werden. Dies führt zur Entstehung vieler verschiedener Repeat-haltiger reifer RNAs mit unerwarteten Sequenzen.

Die Forscher fanden heraus, dass je länger die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln in der RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaft war, desto mehr fehlerhafte Spleißereignisse auftraten. Dies ist interessant, da die CAG-Zahl bei HK mit dem Alter, in dem die Symptome beginnen, und der Geschwindigkeit, mit der sie fortschreiten, zusammenhängt. Die Forscher zeigten, dass, wenn sie alle Spleißereignisse in Zellen mit einer Chemikalie stoppten, Repeat-haltige RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaften keine Klumpen in Zellen bildeten und daher keine Zelltoxizität verursachten.

Pannen bei der Proteinproduktion

Bisher erklären diese Ergebnisse, wie expandierte CAG-Wiederholungen zu abnormalen und falsch gespleißten reifen RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaften führen, aber was passiert, wenn diese Botschaften gelesen werden, um Proteine herzustellen? Alle reifen RNAs, die bereit sind, von zellulärer Maschinerie gelesen zu werden, um ein Protein herzustellen, enthalten ein „Start“-Signal, wie eine grüne Ampel. Die Forscher fanden heraus, dass manchmal, wenn Repeat-haltige RNAs falsch gespleißt werden, mehr dieser Startsignale vor der Wiederholung gefunden werden, was dazu führt, dass mehr verschiedene Proteine aus einer einzelnen RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaft hergestellt werden alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. normal. Die Forscher veränderten diese Startsignale in den CAG-Repeat-haltigen RNAs, um sie auszuschalten, und stellten fest, dass dies die Herstellung abnormaler Proteine stoppte.

Die Forscher untersuchten auch die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Botschaften, die CAGs enthielten, die von Genen kopiert wurden, die mit CAG-Repeat-Expansionserkrankungen in Verbindung stehen, darunter spinozerebelläre AtaxieSpinozerebelläre Ataxie Eine Familie von Erkrankungen, die zu einer charakteristischen Bewegungsstörung führt. Viele Typen der spinozerebellären Ataxie werden durch die gleiche Mutation wie bei der Huntington-Krankheit verursacht – eine CAG-Verlängerung. und myotone Dystrophie. Die Forscher zeigten, dass expandierte CAGs, die von diesen Genen kopiert wurden, auch abnormales SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen. in die Wiederholung verursachten, die wiederum mehr Proteinlese-Startsignale enthielt, was zur Herstellung weiterer abnormaler Proteine führen kann.

Was bedeutet das für CAG-Repeat-Expansionserkrankungen?

Das Verständnis, wie wichtige Prozesse in Zellen durch lange CAG-Wiederholungen beeinflusst werden, kann Forschern helfen, genau zusammenzusetzen, wie Zellen bei CAG-Repeat-Expansionserkrankungen ungesund werden, und darauf hinweisen, welche Prozesse mit Therapeutika angegriffen werden können. Die Ergebnisse dieser Studie fügen dem Puzzle, was in Zellen passiert, ein weiteres Teil hinzu und legen nahe, dass expandierte CAG-Wiederholungen in RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. das SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen. stören, was zur Herstellung schädlicher Proteine führen kann.

Wichtig ist, dass diese Experimente in Zelltypen wie Nierenzellen durchgeführt wurden, die im Labor leicht zu züchten und zu handhaben sind, aber nicht am stärksten von HK betroffen sind. Daher spiegeln diese Zellen möglicherweise nicht genau wider, was Zellen bei HK krank macht. Es sind noch viele weitere Arbeiten erforderlich, um zu untersuchen, wie expandierte Wiederholungen das RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.–SpleißenSpleißen das Zerschneiden von RNA Nachrichten, um nicht kodierende Regionen zu entfernen und kodierende Regionen zu verknüpfen. und die Proteinproduktion in Zell- und Tiermodellen von HK verändern. Nichtsdestotrotz könnte das Anvisieren des Spleißens ein potenziell vielversprechender Weg sein, den Forscher verfolgen können, um Medikamente für HK und andere Repeat-Expansionserkrankungen zu entwickeln.

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• CAG-Repeat-Expansionen erzeugen Spleißakzeptorstellen und produzieren abweichende, Repeat-haltige RNAs (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)