Könnte das Anhalten von CAG-Expansionen eine neue Behandlung für HD sein?
Das Gen MSH3 erhält in der HD-Forschung in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Senkung von MSH3 die CAG-Repeat-Expansionen stoppen und einen neuen therapeutischen Weg eröffnen könnte.
Eine kürzlich erschienene Arbeit einer Gruppe der UMass Chan Medical School unter der Leitung von Dr. Daniel O’Reilly und Dr. Anastasia Khvorova verwendete genetische Strategien, um ein anderes Protein als Huntingtin zu senken. Dieses Mal gingen die Forscher gegen ein Gen namens MSH3 vor. Dieses Gen hat in letzter Zeit in der Huntington-Forschung viel Aufmerksamkeit erhalten. Was hat es also mit dem ganzen Hype auf sich? Und bedeutet das, dass wir die Huntingtin-Senkung aufgegeben haben?
CAG-Stottern
Eine der interessantesten Entdeckungen in der HD-Forschung der letzten Jahre war die sogenannte „somatische Instabilität“, die auch manchmal als „somatische Expansion“ bezeichnet wird. Sie bezieht sich auf die fortwährende Expansion des CAG-Repeats in „somatischen“ Zellen, also Körperzellen. Man kann es sich wie ein molekulares Stottern der CAGs im Huntingtin-Gen vorstellen.
Diese fortlaufende Expansion findet jedoch nicht in allen Zellen statt. Die CAG-Repeats scheinen in bestimmten Zellen und Geweben, wie z. B. im Blut, recht stabil zu sein. Das bedeutet, dass, wenn jemand im Alter von 18 Jahren einen Gentest an seinem Blut durchführen lässt, die Anzahl der CAG-Repeats sehr wahrscheinlich die gleiche sein wird, wenn er 50 ist, und sich während des gesamten Lebens nicht verändert. Bestimmte Zellen scheinen jedoch im Laufe des Lebens CAG-Repeats zu gewinnen. Diese Zellen sind in der Regel genau die, die bei HD am anfälligsten sind – Gehirnzellen.
Im Jahr 2003 führte Dr. Peggy Shelbourne bahnbrechende Arbeiten mit Gehirnproben durch, die von Menschen, die an HD gestorben waren, großzügig gespendet wurden. Ihre Arbeit zeigte, dass bestimmte Bereiche des Gehirns massive CAG-Expansionen aufweisen – bis zu 1000 CAG-Repeats! Diese Menschen wurden sicherlich nicht mit so großen CAG-Repeats geboren, was bedeutet, dass sie im Laufe ihres Lebens erworben wurden.
Interessanterweise war die Gehirnregion, die diese massiven CAG-Repeat-Expansionen aufwies, auch die anfälligste für HD – ein Bereich, der als Striatum bezeichnet wird. Viele Jahre nach dieser Entdeckung war nicht klar, wie diese CAG-Expansionen abliefen oder was sie für das Fortschreiten der HD bedeuteten.
Was steuert das Alter des Ausbruchs?
Dann, im Jahr 2015, wurde eine weitere bahnbrechende Arbeit veröffentlicht, diesmal vom Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium. Dies war eine riesige Studie, die das gesamte genetische Make-up von über 4.000 Menschen mit HD untersuchte. Dies gab den Forschern sehr viele Daten, die reichhaltigste Stichprobe genetischer Informationen, die die Welt jemals von Personen mit dem Gen für HD hatte.
„Bestimmte Zellen scheinen im Laufe des Lebens CAG-Repeats zu gewinnen. Diese Zellen sind in der Regel genau die, die bei HD am anfälligsten sind – Gehirnzellen.“
Das GeM-HD-Konsortium war daran interessiert, kleine genetische Veränderungen zu finden, die dazu beitragen könnten, wie früh oder spät jemand Symptome von HD entwickelte – Gene, die wir als „genetische Modifikatoren“ bezeichnen. Die Identifizierung von Varianten, die das Alter des Symptombeginns verändern, könnte Ziele für Therapeutika aufdecken.
Was das Gem-HD-Konsortium fand, haute alle aus den Socken. Die Modifikatorgene, die das Alter des Symptombeginns veränderten, waren fast alle an einem einzigen biologischen Prozess beteiligt! Modifikatoren zu finden, die sich so zusammenballten, war völlig unerwartet, aber auch unglaublich aufschlussreich. Die Gene waren an einem Prozess namens DNA-Reparatur beteiligt.
Molekulare Korrekturleser
Proteine sind die molekularen Maschinen, die unsere Zellen antreiben, und sie werden mithilfe von genetischen Botenstoffen, der RNA, hergestellt, die wiederum aus unserer DNA erzeugt wird. Jedes Mal, wenn ein neues Protein produziert oder aufgefrischt werden muss, besteht die Möglichkeit von Fehlern in diesem Prozess. DNA-Reparaturmoleküle sind die Korrekturleser, die auf Fehler prüfen. Um sicherzustellen, dass es keine Fehler in diesem Übersetzungsprozess von DNA zu Protein gibt, überprüfen diese molekularen Korrekturleser (auch bekannt als DNA-Reparaturmoleküle) diese Nachricht.
Manchmal gibt es kleine genetische Veränderungen in DNA-Reparaturgene, die dazu führen, dass sie besser oder schlechter funktionieren. Wirklich gute DNA-Reparaturgene leisten hervorragende Arbeit beim Korrekturlesen des Huntingtin-Gens, sodass keine Fehler bei der Herstellung des Proteins gemacht werden und die CAG-Repeat-Größen stabil bleiben. Aber DNA-Reparaturgene, die beim Korrekturlesen zu Fehlern neigen, können den Überblick darüber verlieren, wie viele CAGs übersetzt werden sollen. Dies kann bedeuten, dass Fehler durchschlüpfen und die CAG-Repeat-Länge im Laufe der Zeit zunimmt.
Die GeM-HD-Konsortiumsstudie zeigte, dass einige Menschen winzige genetische Unterschiede aufwiesen, die wahrscheinlich dazu führten, dass ihre DNA-Reparaturgene bessere Korrekturleser waren, was zu einem späteren Symptombeginn führte. Dieser Befund fügte Dr. Peggy Shelbournes Arbeit endlich eine Perspektive hinzu und verknüpfte DNA-Reparaturgene mit der somatischen Expansion, die in den Gehirnen von Menschen beobachtet wurde, die an HD gestorben waren. Die Forscher sind nach wie vor sehr begeistert davon, weil es darauf hindeutet, dass wir den Ausbau des CAG-Repeats kontrollieren können, um den Beginn der HD-Symptome hinauszuzögern.
Die Ausrichtung auf MSH3 steuert CAG-Stottern
Wissenschaftler zielen nun auf DNA-Reparaturgene in verschiedenen Tieren ab, die HD modellieren. Ein Gen von Interesse wird MSH3 genannt. HDBuzz hat kürzlich über MSH3, seine molekularen Partner und ihre Beteiligung an der CAG-Expansion geschrieben, die Sie hier nachlesen können. MSH3 korrigiert die Art der genetischen Struktur, die durch CAG-Repeats erzeugt wird. Wissenschaftler waren erfolgreich bei der Blockierung der CAG-Repeat-Expansion, indem sie den MSH3-Spiegel senkten. Sie haben genetische Methoden verwendet, die denen zur Senkung von Huntingtin ähneln.
Die von Dr. Khvorova geleitete Arbeit in einer kürzlich veröffentlichten Publikation hat nun den nächsten Schritt unternommen und untersucht, ob die Stilllegung von MSH3 mit einem Medikament in Mäusen, die HD modellieren, den gleichen Effekt hat wie die genetische Manipulation. Ihr Medikament liefert ein kleines Stück genetisches Material, das MSH3 im Gehirn gezielt stilllegt. Aufregenderweise stellen sie fest, dass eine einzige Dosis ihres MSH3-gerichteten Medikaments, die ins Gehirn verabreicht wird, die CAG-Repeat-Expansion in verschiedenen Modellen von HD-Mäusen bis zu 4 Monate lang blockieren kann!
Während das Potenzial für ein Medikament, das die somatische Expansion blockiert, aufregend ist, räumen die Autoren die Notwendigkeit weiterer Sicherheitsstudien ein, bevor ihre Medikamente, die auf MSH3 abzielen, an Menschen eingesetzt werden können. Diese neue Studie zeigt, dass ihr Medikament nur auf das MSH3-Botenmolekül abzielt und andere Gene verschont. Es sind jedoch zusätzliche Studien erforderlich, um festzustellen, ob andere DNA-Reparaturgene auf Proteinebene betroffen sind. Sie weisen auch auf die Bedeutung langfristiger Sicherheitsstudien hin, um sicherzustellen, dass ihre Medikamente keine schädlichen Auswirkungen auf die Gehirnzellen haben. Es werden auch Folgeexperimente erforderlich sein, um festzustellen, ob die Reduzierung der somatischen Instabilität HD-ähnliche Symptome bei Mäusen verbessert.
„Sie stellen fest, dass eine einzige Dosis ihres MSH3-gerichteten Medikaments, die ins Gehirn verabreicht wird, die CAG-Repeat-Expansion in verschiedenen Modellen von HD-Mäusen bis zu 4 Monate lang blockieren kann!“
Erweiterung unserer Ziele
Während andere Ziele, wie MSH3, in unserem Kampf gegen HD willkommen sind, bedeutet dies nicht, dass Huntingtin als Ziel aufgegeben wird. Wir wissen zweifelsfrei, dass die einzige Ursache für HD im Huntingtin-Gen liegt. Daher ist es immer noch sinnvoll, Medikamente zu entwickeln, die die Ursache der Krankheit bekämpfen. In diesem Sinne gehen die Studien von Roche, Wave Life Sciences und Vico Therapeutics, die ihre Huntingtin-senkenden Medikamente testen, weiter.
Wenn Experimente an Mäusen, die auf MSH3 abzielen, jedoch erfolgreich sind, könnte die Kombinationstherapie, die die Ursache bekämpft und auch die CAG-Repeat-Expansion blockiert, der Ein-Zwei-Schlag sein, der für HD erforderlich ist. Wir werden zweifellos noch viel mehr über DNA-Reparaturgene (molekulare Korrekturleser) in der HD-Forschung hören und wahrscheinlich in naher Zukunft Studien sehen, die auf CAG-Expansionen abzielen.
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