Skyhawk meldet ermutigende 12-Monats-Ergebnisse für orales Huntington-Medikament SKY-0515

Skyhawk Therapeutics hat per Pressemitteilung neue 12-Monats-Daten aus ihrer Phase-1/2-Studie zu SKY-0515 bekannt gegeben, einer experimentellen oralen Behandlung für die Huntington-Krankheit (HD). Die neuesten Ergebnisse erweitern weitgehend die positiven Trends, die zuvor zu früheren Zeitpunkten berichtet wurden, und geben zusätzliche Sicherheit, dass das Medikament weiterhin wie vorgesehen wirkt und dabei im Allgemeinen sicher und gut verträglich bleibt.

Obwohl diese Ergebnisse ermutigend sind, stammen sie aus einer relativ kleinen Frühphasenstudie. Die größere Phase-2/3-Studie FALCON-HD läuft jetzt und wird entscheidend sein, um festzustellen, ob SKY-0515 das Fortschreiten der Krankheit bei Menschen mit HD tatsächlich verlangsamen kann. Schauen wir uns an, was dieses neueste Update uns sagt und was als Nächstes für dieses Medikament ansteht.

Ein anderer Ansatz zur Huntingtin-Senkung

SKY-0515 ist ein Huntingtin-senkendes Medikament, das als tägliche Tablette eingenommen werden kann. Das ist aufregend für die HD-Community, da es ein viel weniger anspruchsvoller Ansatz für Teilnehmer der Studie ist im Vergleich zu vielen anderen Huntingtin-senkenden Medikamenten, die durch Gehirnoperation oder Injektionen in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht werden müssen.

SKY-0515 wirkt, indem es die Verarbeitung genetischer Botenmoleküle, der sogenannten RNA, in den Zellen modifiziert. Im Wesentlichen signalisieren sie der Zelle, die Proteinproduktion einzustellen, indem sie ein molekulares Stoppsignal einfügen. Dieser Prozess wird Spleißen genannt, weil er dieses Stoppsignal „einspleißt“, daher werden Medikamente, die so wirken, als „Spleißmodulatoren“ bezeichnet. Dies ist derselbe Medikamententyp wie Votoplam, die Therapie, die von Novartis in der klinischen Phase-3-Studie INVEST-HD getestet wird.

Sowohl SKY-0515 als auch Votoplam zielen darauf ab, die Spiegel der erweiterten Form von Huntingtin zu reduzieren, der schädlichen Version des Proteins, das durch das HD-Gen produziert wird. Sie senken jedoch tatsächlich sowohl die regulären als auch die erweiterten Formen von Huntingtin und werden daher als „Gesamt“-Huntingtin-senkende Medikamente bezeichnet.

SKY-0515 soll auch ein zweites Ziel namens PMS1 senken, das am Prozess der somatischen Expansion beteiligt ist. Dies ist das Phänomen, das das allmähliche Wachstum von CAG-Repeats in einigen anfälligen Zelltypen über die Lebenszeit einer Person mit HD verursacht. Dieser mögliche Zwei-in-Eins-Ansatz ist ein aufregender neuer Blickwinkel im geschäftigen Feld der Huntingtin-senkenden Medikamente, die derzeit in der Klinik sind – mehr dazu später.

Eine Phase-1/2-Studie zur Testung von SKY-0515

Die Phase-1/2-Studie zu SKY-0515 wurde entwickelt, um die Sicherheit, Verträglichkeit und biologischen Effekte des Medikaments sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Menschen mit Huntington-Krankheit zu bewerten. Die neuesten Ergebnisse stammen aus Teil C, dem Abschnitt der Studie mit Menschen mit früher HD.

In der anfänglichen 84-tägigen Placebo-kontrollierten Phase wurden die Teilnehmer zufällig entweder SKY-0515 oder Placebo zugewiesen. Nach dieser Periode traten die Teilnehmer in eine verblindete Verlängerungsstudie ein, in der alle Teilnehmer eine aktive Behandlung mit entweder einer niedrigeren oder höheren Dosis erhielten. Die neuen Daten spiegeln bis zu 12 Monate Behandlung wider und umfassen zusätzliche Teilnehmer, die zunächst Placebo erhielten, bevor sie zu SKY-0515 wechselten. Wichtig ist, dass diese Daten mit einer Natural-History-Studie verglichen werden, die Menschen mit HD folgt, während sie natürlich fortschreiten und altern, nicht Leute mit einer Placebo-Tablette.

Forscher haben während der gesamten Studie eine Reihe von Messungen verfolgt, darunter Spiegel des erweiterten Huntingtin-Proteins, PMS1 (das Protein, das mit somatischer CAG-Repeat-Expansion verbunden ist) und klinische Messungen wie die Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS). Während Sicherheit ein wichtiges Ziel von klinischen Frühphasenstudien bleibt, können diese längerfristigen Daten wertvolle Einblicke liefern, ob ein Medikament wie vorgesehen wirkt und ob ermutigende klinische Trends über die Zeit aufrechterhalten werden.

Was sagt uns also dieses neueste Update mit 12-Monats-Daten?

Huntingtin-Senkung bleibt stark

Die jüngste Pressemitteilung legt nahe, dass die 12-Monats-Daten zeigen, dass SKY-0515 weiterhin die Spiegel des erweiterten Huntingtin-Proteins im Blut reduziert. Teilnehmer, die die höhere Dosis erhielten, hatten Reduktionen von ~69 % des erweiterten Huntingtins nach einem Jahr Behandlung. Dies ist im Wesentlichen unverändert gegenüber den Reduktionen, die zuvor zu früheren Zeitpunkten berichtet wurden, was darauf hindeutet, dass der Effekt über die Zeit dauerhaft ist.

Das Unternehmen berichtete auch von Reduktionen der PMS1-Boten-RNA von bis zu 26 %. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass das Medikament weiterhin wie vorgesehen wirkt, indem es beide dieser beabsichtigten Ziele während des ersten Behandlungsjahres senkt.

Klinische Scores bleiben ermutigend

Vielleicht die am genauesten beobachteten Daten betreffen cUHDRS, einen klinischen Score, der Messwerte aus vielen verschiedenen Bewegungs-, Denk- und Funktionsbewertungen in einer einzigen Metrik kombiniert, die häufig in der klinischen HD-Forschung verwendet wird.

Laut Skyhawks jüngster Pressemitteilung zeigten Teilnehmer, die SKY-0515 erhielten, kleine Verbesserungen gegenüber ihren Baseline-cUHDRS-Scores während der gesamten Studie, mit durchschnittlichen Veränderungen zwischen +0,31 und +0,38 Punkten zwischen drei und zwölf Monaten.

Das Unternehmen verglich diese Ergebnisse mit einem externen Vergleichsdatensatz, der auf Teilnehmern aus den Beobachtungsstudien Enroll-HD und TRACK-HD basiert. Dies ermöglicht es ihnen zu vergleichen, wie stark man erwarten würde, dass Leute mit HD auf der cUHDRS-Skala im gleichen Zeitraum fortschreiten. Diese Daten legten nahe, dass ähnliche Personen voraussichtlich um etwa 0,92 Punkte über zwölf Monate abnehmen würden.

Wichtig ist, dass das Gesamtbild nach zwölf Monaten dem sehr ähnlich sieht, was nach neun Monaten zu sehen war. Anstatt mit der Zeit zu verblassen, erscheint das Signal weitgehend konsistent, wobei behandelte Teilnehmer die Trennung vom erwarteten Natural-History-Rückgang aufrechterhalten.

Das Unternehmen berichtete auch von günstigen Trends über alle vier Komponenten hinweg, die zu cUHDRS beitragen: motorische Funktion, tägliches Funktionieren, Verarbeitungsgeschwindigkeit und kognitive Leistung.

Ermutigend, aber noch nicht definitiv

So positiv diese Ergebnisse auch erscheinen mögen, es gibt wichtige Einschränkungen. Die Studie bleibt relativ klein und umfasst nur einige Dutzend Teilnehmer. Die klinischen Vergleiche werden gegen externe Natural-History-Datensätze vorgenommen und nicht gegen eine große gleichzeitige Placebogruppe, die ein ganzes Jahr lang verfolgt wurde. Das bedeutet, dass die Ergebnisse uns noch nicht definitiv sagen können, ob SKY-0515 das Fortschreiten von HD verlangsamt.

Die Ergebnisse tragen jedoch zu einem wachsenden Muster bei, das sich über mehrere Huntingtin-senkende Programme abzeichnet. Aktuelle Updates sowohl vom Votoplam-Programm von Novartis als auch von uniQures AMT-130-Gentherapie haben ebenfalls ermutigende cUHDRS-Trends berichtet. Während jedes Programm eine andere Technologie verwendet und jeder Datensatz wichtige Vorbehalte hat, ist es ermutigend für das Feld, ähnliche Signale über mehrere Huntingtin-senkende Ansätze hinweg zu sehen, und deutet darauf hin, dass wir auf dem richtigen Weg sein könnten.

Die Konsistenz beweist nicht, dass die Huntingtin-Senkung für die berichteten Effekte verantwortlich ist. Aber sie erhöht das Vertrauen, dass diese Signale es verdienen, mit rigorosen Tests in größeren Studien weiterverfolgt zu werden. Letztendlich werden nur gut ausgestattete Phase-3-Studien mit größeren Teilnehmerzahlen, die über längere Zeiträume verfolgt werden, feststellen können, ob diese scheinbaren Vorteile sich in eine echte Verlangsamung des Krankheitsfortschritts übersetzen. Entscheidend ist, dass wir jetzt Beweise über mehrere Studien hinweg haben, dass Huntingtin-Senkung mit den in diesen neuesten Studien getesteten Dosen weitgehend sicher zu sein scheint.

Die PMS1-Frage

Ein faszinierender Aspekt von SKY-0515 ist seine Wirkung auf PMS1. In den letzten Jahren haben wachsende Beweise darauf hingedeutet, dass somatische Expansion möglicherweise eine Schlüsselrolle beim Antrieb von HD spielt. PMS1 ist eines von mehreren DNA-Reparaturproteinen, die an diesem Prozess beteiligt sind. Durch die Senkung der PMS1-Spiegel könnte SKY-0515 möglicherweise einen zweiten Krankheitsmechanismus jenseits der Huntingtin-Produktion selbst beeinflussen.

Ein wichtiger Vorbehalt bleibt jedoch: Wir haben derzeit keine direkten Beweise dafür, dass die von SKY-0515 berichteten Reduktionen von PMS1 tatsächlich die somatische Expansion in den Gehirnen von Menschen mit HD verlangsamen, wo wir hoffen würden, dass dies geschieht, um potenziell die durch diesen Prozess angetriebene Pathologie bedeutsam zu beeinflussen.

Aber dass wir diese Daten nicht haben, ist nicht überraschend. Die Messung der somatischen Expansion bei lebenden Menschen ist extrem herausfordernd, besonders im Gehirn, wo der Prozess als am relevantesten angesehen wird. Daher sollte die PMS1-Senkung durch SKY-0515 derzeit wahrscheinlich als interessanter und potenziell wichtiger biologischer Effekt betrachtet werden und nicht als bewiesener krankheitsmodifizierender Mechanismus.

Eine der Schlüsselfragen für das Feld wird sein, wie Forscher versuchen, diesen Aspekt der Medikamentenaktivität in zukünftigen Studien zu messen und zu validieren. Neue Biomarker, die in der Lage sind, somatische Expansion zu verfolgen, könnten schließlich helfen zu beantworten, ob die Ausrichtung auf PMS1 bedeutsam zu klinischem Nutzen beiträgt.

Vorausschauend

Neben dem Phase-1/2-Update gab Skyhawk bekannt, dass der australische und neuseeländische Teil seines zentralen FALCON-HD-Programms die Einschreibung sechs Monate vor dem Zeitplan abgeschlossen hat und 144 Teilnehmer rekrutiert hat. Fantastisch!! Die globale FALCON-HD-Studie hat sich auch auf acht Länder ausgeweitet und zielt darauf ab, etwa 400 Teilnehmer einzuschreiben. Insgesamt haben Skyhawks Studien jetzt mehr als 175 Menschen mit HD eingeschrieben.

Vorerst verstärken die Pressemitteilung, die die neuen 12-Monats-Daten weitergibt, weitgehend die Geschichte, die sich bei früheren Analysen ergab: SKY-0515 senkt weiterhin Huntingtin, senkt weiterhin PMS1 und zeigt weiterhin ermutigende klinische Trends, die durch ein Jahr Behandlung stabil geblieben sind. Großartige Neuigkeiten für die HD-Community.

Ob diese Trends eine echte Verlangsamung des HD-Fortschritts durch Huntingtin-Senkung und/oder Beeinflussung der somatischen Expansion darstellen, bleibt die kritische Frage, die die laufende FALCON-HD-Studie beantworten soll.

Zusammenfassung

• Neue 12-Monats-Daten aus Skyhawks Phase-1/2-Studie zeigen, dass SKY-0515 weiterhin die Spiegel des erweiterten Huntingtins um ~69 % senkt, wobei die Effekte über ein Jahr Behandlung stabil bleiben und keine neuen größeren Sicherheitsbedenken gemeldet wurden.
• SKY-0515 ist ein oraler „Spleißmodulator“, der sowohl Huntingtin als auch PMS1, ein DNA-Reparaturprotein, das mit der somatischen CAG-Repeat-Expansion in Verbindung gebracht wird, senkt und somit einen potenziellen zweigleisigen Ansatz zur Verlangsamung von HD bietet.
• Teilnehmer, die mit SKY-0515 behandelt wurden, zeigten ermutigende Trends auf der klinischen cUHDRS-Skala, behielten kleine Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert bei und übertrafen den erwarteten Natural-History-Rückgang über 12 Monate.
• Obwohl vielversprechend, stammen diese Ergebnisse aus einer kleinen Frühphasenstudie und stützen sich auf Vergleiche mit externen Natural-History-Datensätzen und nicht auf eine große langfristige Placebogruppe, sodass sie noch nicht definitiv beweisen können, dass das Medikament das Fortschreiten von HD verlangsamt.
• Die Ergebnisse tragen zu einer wachsenden Anzahl von Beweisen aus mehreren Huntingtin-senkenden Programmen bei, die darauf hindeuten, dass Huntingtin-Reduktion sicher erreicht werden kann und mit günstigen klinischen Trends verbunden sein könnte.
• Die laufende Phase-2/3-Studie FALCON-HD, die jetzt weltweit einschreibt, wird entscheidend sein, um festzustellen, ob die Behandlung mit SKY-0515 sich in eine bedeutsame Verlangsamung des Krankheitsfortschritts bei Menschen mit HD übersetzt.