Hallo und herzlich willkommen vom HDBuzz-Team, das sich derzeit auf dem Milton Wexler Biennial Symposium 2022 der Hereditary Disease Foundation (@hdfcures) in Boston befindet! Es ist der Beginn einer aufregenden neuen Ära für HDBuzz. Dank unserer neuen Partnerschaft mit @hdfcures sind wir nun in der Lage, viele der Vorträge dieser Tagung, die zuvor für die sozialen Medien gesperrt war, live zu twittern.

Huntington’s Disease Orientierung

Den Auftakt der Tagung bilden heute Abend zwei Vorträge, in denen es um den richtigen Zeitpunkt für die Behandlung der Huntington-Krankheit und das Verständnis der Behandlungseffekte des Huntingtin-senkenden Medikaments Tominersen geht.

Der ideale Zeitpunkt für die Behandlung von Huntington

Der erste Vortrag der Tagung stammt von Sarah Tabrizi vom UCL. Sarah wird darüber sprechen, wann es am besten ist, Menschen mit Huntington zu behandeln. Zu Beginn ihres Vortrags erinnert Sarah daran, dass man mit einem Gentest auf die Huntington-Krankheit getestet werden kann, lange bevor bei Patienten Anzeichen und Symptome der Krankheit festgestellt werden können.

Dank zahlreicher Studien, an denen HD-Familien teilgenommen haben, wie z. B. PREDICT-HD und ENROLL-HD, wissen wir viel über den Zeitpunkt, zu dem die Krankheit beginnt. Die HD Young Adult Study (HD-YAS) hatte zum Ziel, den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem Biomarker für HD erstmals bei Teilnehmern nachweisbar werden, die einen positiven Test auf HD hatten, aber noch viele Jahrzehnte von Symptomen entfernt waren. [HDBuzz schrieb über die HD-YAS, als sie zum ersten Mal von der Arbeitsgruppe von Dr. Tabrizi veröffentlicht wurde (https://de.hdbuzz.net/286).

Bei allen Studienteilnehmern wurden viele verschiedene Messungen vorgenommen, darunter viele Arten von Gehirnscans und bildgebenden Verfahren. Die Wissenschaftler der Studie untersuchten, wie sich die Ergebnisse mit dem Alter der Teilnehmer, der CAG-Zahl und anderen Faktoren veränderten.

Viele der Messungen, darunter auch Denk- und psychiatrische Tests, zeigten keinen Unterschied zwischen den Teilnehmern ohne HD und denen mit der HD-Genexpansion. Von den acht Hirnregionen war nur ein Teil des Gehirns, der am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffen ist (das so genannte Putamen), in der Gruppe mit der Huntington-Krankheit im Vergleich zu den Kontrollpersonen etwas kleiner.

Interessanterweise waren die Werte eines Biomarkers namens NfL (Neurofilament Light) in der HD-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollpersonen deutlich erhöht. Allerdings waren die Werte immer noch sehr niedrig, was darauf hindeutet, dass wahrscheinlich noch keine große Neurodegeneration stattgefunden hat. Viele andere Biomarker aus der Rückenmarksflüssigkeit wurden untersucht (etwa ein Dutzend!), und nur die NfL-Werte wiesen auf eine Veränderung bei Menschen mit und ohne Huntington hin.

Insgesamt ist dies eine gute Nachricht. Menschen, die mit der HD-Genexpansion geboren werden, haben Gehirne und Biomarker, die sich nicht von Menschen ohne HD unterscheiden. Selbst 24 Jahre nach dem vorausgesagten Auftreten der Symptome gab es keine offensichtlichen Veränderungen im Denken, in der Größe der meisten Gehirnregionen und bei vielen Biomarkern.

ABER es gab nachweisbare Veränderungen in den NfL-Werten, was bedeutet, dass die Forscher einen Biomarker haben, den sie in den Anfangsstadien der Huntington-Krankheit untersuchen können, bevor offensichtliche Symptome auftreten. Diese sehr subtile, nachweisbare Veränderung im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit könnte den besten Zeitpunkt für eine Behandlung anzeigen, um den Verlust von Gehirnzellen zu verhindern - Menschen mit Huntington sind nach fast allen Maßstäben völlig gesund, aber es gibt einen Biomarker (NfL), mit dem die Forscher feststellen können, ob es ihnen besser gehen könnte.

„Diese sehr subtile, nachweisbare Veränderung, die mit der Huntington-Krankheit einhergeht, könnte den besten Zeitpunkt für eine Behandlung anzeigen, um den Verlust von Gehirnzellen zu verhindern - Menschen mit Huntington sind nach fast allen Maßstäben völlig gesund, aber es gibt einen Biomarker (NfL), mit dem Forscher feststellen können, ob es ihnen besser gehen könnte. “

Als Nächste sprach Dr. Tabrizi über die Verwendung des HD Integrated Staging System (HD-ISS) zur Rationalisierung der Rekrutierung für klinische Studien über die wir vor ein paar Monaten geschrieben haben.

Das HD-ISS stuft Menschen mit Huntington von 0 bis 4 ein, ähnlich wie bei der Einteilung von Krebspatienten. Dieses neue System wird es HD-Forschern und Klinikern ermöglichen, die Ergebnisse verschiedener Studien zu vergleichen. Vor allem hofft man, dass dieses neue Symptom den HD-Forschern helfen wird, klinische Studien mit Patienten in einem viel früheren Stadium der Krankheit durchzuführen.

Menschen mit Huntington müssen ihr Krankheitsstadium nicht kennen, und es hat keinen Einfluss auf das tägliche Leben mit Huntington oder die Pflege. Es wird nur hinter den Kulissen für die Organisation von klinischen Studien verwendet.

Die Wissenschaftler, die dieses neue System entwickelt haben, haben eine groß angelegte systematische Bewertung der verschiedenen Orientierungspunkte vorgenommen, die zur Bestimmung des Krankheitsstadiums gemessen werden können. Es wurden über 20 000 Datenpunkte analysiert! So entstand ein sehr robuster, objektiver Datensatz, aus dem das HD-ISS entwickelt wurde. Bei einer Person mit einer bestimmten CAG-Nummer können die Wissenschaftler vorhersagen, wie sich die Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit im Laufe des Lebens dieser Person entwickeln könnten.

Derzeit werden Studien an Menschen mit späteren Stadien der HD durchgeführt. Das HD-ISS-Staging-System schafft einen Rahmen, der es ermöglicht, Studien für Menschen zu rekrutieren, die noch keine Symptome der Huntington-Krankheit haben. Auch wenn wir noch nicht ganz so weit sind, Studien mit Menschen in den frühesten Stadien der Huntington-Krankheit durchzuführen, wünschen sich einige Huntington-Patienten dies, und das HD-ISS-System ermöglicht dies.

Sarah hebt zu Recht hervor, dass diese Arbeit nur durch die Teilnehmer an der HD-Forschung und ihre Familien möglich war, die zu den vielen Studien beigetragen haben, die in die Entwicklung des HD-ISS eingeflossen sind.

Aktuelle Informationen von Roche zur Tominersen-Studie und zum weiteren Vorgehen

Als Nächster ist Peter McColgan von Roche an der Reihe. Peter wird mit uns über das Huntingtin-senkende Medikament Tominersen sprechen, dessen Studie Anfang letzten Jahres abgebrochen wurde.

Peter wird uns über einige der zusätzlichen Analysen berichten, die Roche im Hinblick auf die Ergebnisse der abgebrochenen GENERATION-HD1-Studie durchgeführt hat. Er bedankt sich zu Recht für das Engagement und die Hingabe der HD-Familien, die an der Studie teilgenommen haben. Ohne sie hätten wir keine Daten oder Erkenntnisse aus einer der ersten HTT-Verminderungsstudien.

In dieser Phase-III-Studie erhielten die Teilnehmer entweder alle 8 Wochen oder alle 16 Wochen eine Dosis von 120 mg Tominersen oder ein Placebo. Obwohl das Medikament die Werte des Huntingtin-Proteins verringerte, ging es den Patienten nicht besser. Die Patienten, die das Medikament erhielten, schnitten sogar schlechter ab als die Placebo-Patienten.

Im Verlauf der Behandlung änderte sich der NfL-Spiegel nicht so stark, aber alarmierenderweise waren die Veränderungen des Volumens in einem Teil des Gehirns, den so genannten Ventrikeln, bei den Teilnehmern, die das Medikament erhielten, schlechter als bei den Placebo-Patienten.

Jetzt wird Peter über neue Daten aus der Studie berichten! Roche ist daran interessiert, den Mechanismus hinter diesen Ereignissen zu verstehen. Eine Frage, die sie untersuchen wollen, ist, ob sie die Reduzierung der HTT beibehalten und gleichzeitig einige der beobachteten negativen Auswirkungen vermeiden können.

Peter zeigt neue Daten von Roche, die darauf hindeuten, dass es eine Korrelation zwischen der Menge des Wirkstoffs Tominersen und der Senkung des HTT-Spiegel im Nervenwasser gibt. Es scheint jedoch keine Korrelation zwischen den Veränderungen der HTT-Werte im Liquor und klinischen Messwerten in Bezug auf die Patientengesundheit zu geben.

Als Nächstes untersuchte Peter’s Gruppe detaillierte Daten zum Anstieg des NfL-Spiegels im Liquor, den er bei der Verabreichung von Tominersen feststellte. Sie fanden heraus, dass es keinen Zusammenhang gab. Denken Sie daran, dass der NfL-Spiegel bei einer Schädigung der Gehirnzellen ansteigt. Wenn es also nicht Tominersen ist, was ist dann die Ursache für den frühen Anstieg des NfL-Spiegels im Nervenwasser?

Die Roche-Wissenschaftler untersuchten die Exposition gegenüber dem Medikament, d. h. die Menge des Medikaments im Liquor, und die NfL-Werte, die sie bei der frühen Spitze beobachteten. Bei der höchsten Exposition gegenüber Tominersen war der NfL-Spike am größten und die HTT-Senkung am stärksten.

Als Nächstes untersuchten sie, ob die Zunahme des Ventrikelvolumens die klinischen Ergebnisse beeinflusste. Sie stellten fest, dass es keinen Zusammenhang gab. Die Wissenschaftler wollten jedoch herausfinden, warum sich die Messung des Gehirnvolumens bei den Patienten, die das Medikament erhielten, stärker veränderte.

„Bei den jüngeren Patienten in der Studie mit einer niedrigeren CAG-Zahl ist Roche der Ansicht, dass es eine gewisse Hoffnung für Tominersen gibt und vielleicht ein gewisser klinischer Nutzen zu verzeichnen ist. … Roche nutzt diese Analyse als Leitfaden für das Design der neuen Studie, mit der sie Menschen mit Huntington ansprechen wollen, deren Symptome weniger weit fortgeschritten sind und die eine geringere CAG-Wiederholungszahl aufweisen. “

Die Zunahme des Ventrikelvolumens korreliert mit einer Zunahme der Anzahl der Immunzellen, wie z. B. der weißen Blutkörperchen, den Leukozyten. Interessanterweise gibt es keine Veränderung des Gesamtvolumens des Gehirns, obwohl das Volumen der Ventrikel zunimmt. Peter vermutet, dass dies bedeutet, dass es bei diesen Patienten keine Hirnatrophie gibt.

Anhand der Daten, die Roche derzeit zur Verfügung stehen, ist es nicht möglich, die Wirkungen von “On-Target”- und “Off-Target”-Effekten von Tominersen zu unterscheiden - d. h. Wirkungen, die man sich von dem Medikament wünscht und erwartet, und solche, die man nicht erwartet. Was sie wissen, ist, dass einige der negativen Veränderungen, die sie im Zusammenhang mit der Vergrößerung der Ventrikel sehen, wahrscheinlich auf eine Entzündung im Gehirn zurückzuführen sind.

Nun geht Peter zur “Post-hoc-Analyse” über - der Analyse der Daten, die nach Abschluss der Studie durchgeführt wurde und bei der die mit Tominersen behandelten Personen in verschiedene Gruppen aufgeteilt wurden, um festzustellen, ob das Medikament bei einigen eine positive Wirkung hatte. Es ist wichtig zu wissen, dass eine Post-hoc-Analyse versucht, Fragen zu den in der Studie gesammelten Daten zu stellen, wofür sie nicht gedacht war - daher ist das Ganze mit Vorsicht zu genießen

Bei den jüngeren Patienten in der Studie mit einer niedrigeren CAG-Zahl ist Roche der Ansicht, dass es eine gewisse Hoffnung für Tominersen gibt und vielleicht ein gewisser klinischer Nutzen zu verzeichnen ist. Beachten Sie, dass diese Ergebnisse NICHT statistisch signifikant sind. Roche nutzt diese Analyse als Leitfaden für das Design der neuen Studie, mit der sie Menschen mit Huntington, deren Symptome weniger weit fortgeschritten sind und die eine geringere CAG-Repeat-Größe aufweisen.

In dieser neuen Phase-2-Studie wird auch eine niedrigere Tominersen-Dosis getestet, um “die gesamte therapeutische Bandbreite von Tominersen zu erkunden”. Da bereits Daten über die Wirkung höherer Dosen vorliegen, wird diese niedrigere Dosis eine Lücke in den Daten füllen. Es ist geplant, den Teilnehmern das Medikament nur alle 16 Wochen zu verabreichen, wobei niedrigere Dosen von 100 mg und 60 mg verwendet werden sollen. Aus der GENERATION-HD1-Studie weiß Roche, dass die Verabreichung des Medikaments im 16-Wochen-Rhythmus von der Patientengruppe, auf die die neue Studie abzielt, d. h. von jüngeren Menschen mit weniger schweren Huntington-Symptomen, gut vertragen wurde.

Insgesamt ist Roche der Ansicht, dass ihre Daten die weitere Erforschung von Tominersen als Therapeutikum für die Huntington-Krankheit unterstützen. Auch wenn der Weg zu dieser Schlussfolgerung mit Enttäuschungen verbunden war, ist Roche der Ansicht, dass die Daten Anlass zur Hoffnung geben und weitere Studien mit Tominersen unterstützen.

Das war’s für die Auftaktsitzung der Tagung. Wir melden uns morgen früh mit interessanten Updates zu verschiedenen klinischen Studien zurück. Bleiben Sie auf dem Laufenden!

Um mehr über die Heredtiary Disease Foundation zu erfahren, besuchen Sie deren Website. Wenn Sie mehr über die auf der #HDF2022 diskutierten wissenschaftlichen Themen erfahren möchten, schalten Sie am 15. September um 12 Uhr EST zu einem Live-Webinar (auf Englisch) ein! Hier anmelden. Sie können der HDF auch auf Facebook, Instagram und Twitter folgen, um sicherzustellen, dass Sie zukünftige Webinar-Updates nicht verpassen.

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