Dieser Artikel fasst den ersten Tag der CHDI Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2021 zusammen. Am Vormittag ging es um Neues aus klinischen Studien. Der Nachmittag war genetischen Einflussnehmern auf die Huntington-Krankheit gewidmet und wie man sich diese zu Nutze machen könnte, um den Ausbruch von Krankheitssymptomen nach hinten zu verschieben.

Updates zu den Studien von Wave und Roche

Zuerst gab es wichtige Neuigkeiten von Wave und Roche. Die enttäuschenden Nachrichten von beiden Firmen haben wir bereits vor ein paar Wochen in den hier verlinkten Artikeln mitgeteilt: Roche, Wave. Dennoch möchten wir hier von weiteren Details berichten und auch einen Frage- und Antwortaustausch wiedergeben.

Update von Wave Life Sciences

Vissia Viglietta präsentierte den letzten Stand bei Wave Life Sciences. Leider führten beide Studien PRECISION HD1 und HD2 zu enttäuschenden Ergebnissen. Huntingtin konnte nur in geringem Maße und nicht zuverlässig genug vermindert werden. Auch eine höhere Dosis des Medikaments brachte nicht den erwünschten Effekt. Wave bleibt aber weiterhin bestrebt, ein Medikament gegen die Huntington-Krankheit zu finden.

Wave’s Wirkstoffe zielen darauf ab, ganz spezifisch nur das mutierte Huntingtin abzusenken, sodass der “Wild-Typ”, also das gewöhnliche, Huntingtin-Eiweiß erhalten bleibt. Tatsächlich gelang es Wave, die Menge an Wild-Typ bei den behandelten Patienten konstant zu halten. Es wurden auch keine Veränderungen beim Protein NfL - einem Biomarker für Hirnschädigungen - beobachtet. Jedoch wurden bei hoher Dosierung ihres Medikamentes starke Nebenwirkungen festgestellt, von denen manche schwerwiegend waren.

Viglietta sprach dann über den neuen Wirkstoff von Wave, names WVE-003. Auch dieser ist “allel-spezifisch”, verringert also nur die Menge an mutiertem Huntingtin. Wave’s Hoffnung ist, dass die verbesserte chemische Struktur dieses ASOs zu besseren Ergebnissen führen wird. In Zellen in der Petrischale führte WVE-003 bereits erfolgreich zur Huntingtin-Verminderung, auch in für die Huntington-Krankheit zentralen Hirnregionen von Mäusen, nahm der Gehalt an Huntingtin ab.

Wave’s Medikamente können nicht für die Behandlung aller Huntington-Patienten eingesetzt werden, da sie auf eine Besonderheit in der DNA angewiesen sind, die nur Teile der Huntington-Patienten aufweisen. Viglietta beschrieb hierzu eine neue Methode, mit der das Gen möglicher Patienten schnell gerastert werden kann, um so mögliche Kandidaten für die nächsten Studien zu finden. Es wird in Kürze eine Phase 1b/2a Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit und bestmöglichen Dosis von WVE-003 durchgeführt werden.

Update von Roche

Scott Schobel von Roche war der Nächste Vortragende und sprach zu uns von der Phase-III-Studie GENERATION-HD1. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, aber bis jetzt wurde zu den Hintergründen des Abbruchs von Roche recht wenig kommuniziert. Schobel zeigte nun vorläufige Daten aus der Studie, die zu der Entscheidung führten, das Huntingtin-Verminderungs-ASO Tominersen nicht länger zu verabreichen.

Er gab zunächst den zeitlichen Verlauf der Entwicklung des Medikamentes wieder und betonte, die erlangten Erkenntnisse und dass der Ansatz der Huntingtin-Verminderung nach wie vor eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellt. Die Phase-I/II-Studie, die 2017 veröffentlicht wurde, hatte eine überzeugende Huntingtin-Verminderung gezeigt bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Daraufhin hatte Roche die Höchstdosis der GENERATION-HD1-Studie (120 mg) festgelegt. Zudem halfen Daten aus der offenen Fortsetzung dieser Studie Roche dabei, die Häufigkeit der Verabreichung festzulegen.

Teilnehmer in der GENERATION-HD1-Studie wurden entweder alle 8 oder alle 16 Wochen eine Dosis des Wirkstoffs gegeben. Ein unabhängiges Kommittee hatte laufend die hier von Roche gemessenen Daten zu Tominersen erhalten und hatte vor einigen Wochen die Empfehlung ausgesprochen, dass Roche die Studie abbrechen sollte. Roche hat nun deren Auswertungen erhalten und selbst nocheinmal ausgewertet. In Schobels Präsentation wurden Daten von etwa 60 % der Teilnehmenden betrachtet, weitere Datenauswertungen werden noch folgen.

Leider lässt es sich nicht schönreden: es konnten bei den behandelten Patienten verglichen zur Placebo-Gruppe keinerlei Verbesserungen hinsichtlich ihrer Symptome festgestellt werden. Man könnte sogar sagen, dass eine Verabreichung alle 8 Wochen den Zustand der Patienten leicht verschlechterte. Hierfür wurden sowohl Denk- als auch Bewegungstests ausgewertet, die Ergebnisse sind in allen Fällen gleich: durchschnittlich konnte bei allen Teilnehmenden eine kontinuierliche Verschlechterung festgestellt werden.

Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken oder Nebenwirkungen auf. Aber bei Patienten, die Tominersen erhielten, konnte ein größeres Ventrikelvolumen gemessen werden. Das sind Bereiche im Gehirn, durch die Flüssigkeiten bewegt werden. Man ist sich noch nicht sicher, wie dieser Befund zu interpretieren ist.

Die Auswertung der Daten geht weiter und Roche wird auch noch weitere Daten von Patienten erfassen, allerdings wird es keine Verabreichung des Medikaments Tominersen mehr geben. Es sollen noch so viele Fragen wie möglich beantwortet werden. Roche bleibt aktive in der Huntington-Forschung und wird die Huntington-Gemeinschaft weiterhin über neue Erkenntnisse auf dem Laufenden halten.

Große Fragen in der Fragerunde

Beide Vortragenden nahmen Fragen aus der Zuhörerschaft entgegen:

F: Warum konnte durch Wave’s Medikament keine Huntingtin-Verminderung erreicht werden?

A: Viglietta betonte den Umstand, dass Wave die Medikamente der durchgeführten PRECISION-HD1- und 2-Studien eventuell nicht ausreichend an Tiermodellen getestet hatte. Für das Medikament WVE-003 ergibt sich eine andere Ausgangssituation, hier liegen bereits vielversprechende Tierstudien vor. Weiterhin führte sie aus, dass sich die Substanzen nicht wie erhofft gleichmäßig und in der nötigen Konzentration in den verschiedenen Bereichen des Gehirns und des Nervensystems verteilten, was die Wirksamkeit eingeschränkt haben könnte.

F: Könnte man die Verbesserungen der chemischen Struktur von WVE-003 auch auf die Wirkstoffe aus PRECISION-HD1- und 2 übertragen?

„Es liegen also in der Natur bereits genetische Modifikatoren vor, die den Ausbruch der Krankheit verzögern und nun geht es in der Forschung darum, sich diese zu nutzen zu machen und daraus Medikamente für Huntington-Patienten zu entwickeln. “

A: Viglietta sagt ja. Die gleiche Chemie könnte für die Verbesserung der getesteten ASOs eingesetzt werden, um Medikamente zu erhalten, die auf die hier gewählten Zielgruppen abgestimmt sind. Denn auch WVE-003 benötigt eine Besonderheit in der DNA namens SNP, um das mutierte Huntington-Gen zu identifizieren und kann daher von vornherein für höchstens 40 % der Huntington-Patieten eingesetzt werden.

F: Könnte die Art der Verabreichung von Tominersen (Lumbalpunktion) eine Rolle dabei spielen, dass es zu den enttäuschenden Ergebnissen kam?

A: Schobel sagte, das sei derzeit unklar, es könnte aber sein, dass die weitere Datenanalyse hierzu Aufschlüsse gibt.

F: Da es zu vergrößertem Ventrikelvolumen im Gehirn kam, könnte es sein, dass sich durch Entzündungen im Gehirn neue Sicherheitsbedenken hinsichtlich WVE-003 ergeben?

A: Viglietta sagte, man behielte dies im Auge, es sei derzeit aber noch unklar.

F: Wie werden die Ergebnisse weitere Bemühungen durch Roche und Wave beeinflussen?

A: Schobel sagte, dass die Daten für Roche und die Huntington-Gemeinschaft zu wertvollen Erkenntnissen führen werden. Beispielsweise, was die genaue Auswertung von Biomarkern angeht, sodass künftige klinische Studien auf jeden Fall von der getanen Arbeit profitieren werden.

Alle hatten auf bessere Ergebnisse der beiden Studien gehofft, aber immerhin war ihre Durchführung hochprofessionell und auf dem neuesten Stand der Forschung, sodass viele wertvolle Daten erhalten werden können, mit denen man hoffentlich konstruktiv weiterarbeiten kann.

Huntington-Human-Genetik: Modifikatoren und Mechanismen auf dem Weg zum Medikament

Am Nachmittag ging es um genetische Modifikatoren in der Huntington-Krankheit und deren Biologie. Diese Modifikatoren sind kleine Abweichungen im DNA-Code, die beispielsweise zu verfrühtem Auftreten von Symptomen führen können oder den Grund dafür darstellen, warum manche Betroffenen mit der gleichen CAG-Anzahl erst viel später Symptome entwickeln. Viele von ihnen, die bereits identifiziert wurden, sind Gene, die an DNA-Reparaturprozessen beteiligt sind, von denen man auch annimmt, dass sie die weitere Erhöhung der CAG-Wiederholungen im eigenen Körper beeinflussen, die sogenannte somatische Instabilität.

Identifikation neuer genetischer Modifkatoren in großangelegten Studien

James Gusella begann diesen Teil mit seinem Vortrag über den Nutzen laufender großer Genstudien, die dabei helfen sollen, die Huntington-Krankheit zu verstehen und zu behandeln. Er erinnerte daran, dass auch wenn eine größere Zahl von CAGs im Allgemeinen einen früheren Ausbruch der Krankheit bedeutet, gibt es hier immer wieder große Unterschiede und seine Forschung beschäftigt sich mit den Gründen für diese Unterschiede. Es liegen also in der Natur bereits genetische Modifikatoren vor, die den Ausbruch der Krankheit verzögern und nun geht es in der Forschung darum, sich diese zu nutzen zu machen und daraus Medikamente für Huntington-Patienten zu entwickeln.

Einige Huntington-Patienten weisen eine Unterbrechung zwischen den CAG-Wiederholungen auf, die im Gentest nachgewiesen werden kann und die die Vorhersage des Zeitpunkts der Symptomentwicklung verändern kann. In diesem Artikel haben wir bereits darüber geschrieben. Einige der wichtigen Modifikatoren wie das Gen FAN1 sind Teil des DNA-Instandhaltungsmechanismus und der DNA-Reparatur.

Genom-umfassende Studien, die zur Identifikation dieser Modifikatoren führten, laufen weiterhin und Wissenschaftler wie Gusella sammeln mehr Daten, die mithilfe statistischer Methoden die Bedeutung dieser Gene auswerten. Separate Modifikatoren mögen auf unterschiedliche Symptome Einfluss ausüben, sie spielen verschiedene Rollen während unterschiedlicher Krankheitsstadien oder in unterschiedlichen Zelltypen. Tausende von Betroffenen der Huntington-Krankheit, die an diesen Studien teilgenommen haben, machen eine derart umfassende Datenauswertung möglich und Gusella zeigte sich für die Zeit und Bereitschaft der Teilnehmenden sehr dankbar.

Auseinandernehmen genetischer Modifikatoren der Huntington-Krankheit: Mechanismen verstehen

Vanessa Wheeler zeigte eine Präsentation zur Interpretation von Daten zu genetischen Modifikatoren von Huntington, die zu einem Verständnis der Krankheit beitragen sollen. Ihr Ziel ist die Auswirkung der Modifikatoren in Mäusen zu untersuchen, insbesondere solche Gene, die die somatische Instabilität begünstigen.

Sie schlägt ein neues Modell für den Grundmechanismus der Huntington-Krankheit vor: zunächst zählt die Geschwindigkeit der somatischen Erhöhung der CAG-Zahl bis zu einem kritischen Schwellwert und danach die Schädigung, die durch das mutierte Huntingtin-Eiweiß verursacht wird. Ihr Labor untersucht den ersten Umstand mithilfe eines Virus, das die Genschere CRISPR beinhaltet und diese in die Leber von Mäusen transportiert, um verschiedene Gene, die zur zusätzlichen Verlängerung der CAG-Sequenz beitragen, auszuschalten.

Allerdings ist es ein kompliziertes System. Bestimmte Gene auszuschalten kann die Anzahl der CAG-Wiederholungen verringern oder erhöhen oder überhaupt keinen Effekt im Mausmodell haben. Wheeler und ihre Kollegen interessieren sich insbesondere für die Wechselwirkung von Modifikatoren mit Gegeneffekten, so wollen sie die komplexen Einflüsse auf die somatische Instabilität herauskitzeln. Ihr Fokus auf ein tiefes Verständnis der Wirkmechanismen der einzelnen Modifikatoren und deren Wechselwirkungen ist wichtig für die Entwicklung neuer Medikationen, wie etwa durch die Firma Triplet Therapeutics, von der wir später noch hörten.

Wie FAN1 die Anzahl an CAGs stabilisiert

Michael Flower sprach im Anschluss über das Gen FAN1, das bisher als einer der wichtigsten genetischen Modifikatoren in der Huntington-Krankheit identifiziert worden ist. Er erklärte zunächst den aktuellen Wissenstand zur Wirkweise des Gens und seines Proteins und dessen gewöhnliche Rollen in der Zelle - das ist grundlegend, wenn man den Einfluss auf die Huntington-Krankheit verstehen will.

Seine Gruppe hat eine Zell-basierte Methode zur Analyse des Einflusses verschiedener Gene oder Medikamente auf die somatische Instabilität entwickelt. Dadurch können Sie bestimmen, wo genau FAN1 an die DNA bindet. Abnehmende Konzentrationen von FAN1 beschleunigen die somatische Instabilität merklich, was seine Bedeutung unterstreicht. Andere Gene - wie vorher von Vanessa Wheeler beschrieben - üben ebenso einen Einfluss auf die somatische Instabilität aus.

Flower nimmt nun das Gen FAN1 auseinander, zerlegt es in seine Bestandteile, um zu verstehen, welche Teile für dessen Wirkung am wichtigsten sind. Es scheint, dass es mindestens zwei Regionen des Gens gibt, die hier eine Rolle spielen. Flower untersucht die Wechselwirkungen des FAN1-Proteins mit anderen einflussnehmenden Eiweißen, was dabei helfen soll, herauszufinden, wie man auf diese genetischen Modifikatoren eventuell auch mit Medikamenten einwirken kann.

Somatische Instabilität in Huntington-Modellen aufhalten

Daniel O'Reilly beschäftigte sich im vorletzten Vortrag des Tages mit einem weiteren Modifikator, dem MSH3. Auch das MSH3-Gen bzw. -Protein ist bedeutend in Bezug auf die somatische Verlängerung des CAG-Trakts. O'Reilly verwendet dabei eine Technologie namens “RNA Interference” (RNAi) und setzt mit ihr das Niveau bestimmter Proteine im Gehirn herab. Kürzlich gelang ihm und seiner Gruppe ein Durchbruch, als sie die Menge an Huntingtin im gesamten Gehirn von Tiermodellen maßgeblich und dauerhaft reduzieren konnten. Die Funktion konnte nicht nur in Mäusen, sondern auch Affen reproduziert werden, Hoffnungen sind daher auch für menschliche Gehirne vorhanden.

O'Reilly’s eigene Familie ist von der Huntington-Krankheit betroffen, wodurch er ein starkes persönliches Interesse an seiner Forschung mitbringt. Er forscht an RNAi-Wirkstoffen, die die Menge an MSH3 herabsetzen können. Dadurch soll die somatische Instabilität unterbunden werden. Bei Mäusen ist ihm und seiner Gruppe dies bereits gelungen. Darüberhinaus haben sie eine Serie weiterer Substanzen entwickelt, die andere genetische Modifikatoren effektiv verringern können.

Die Huntington-Krankheit und andere Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen behandeln/verhindern durch das Aufhalten der somatischen Ausdehnung

Irina Antonijevic schloss den Tag mit ihrem Vortrag zu einer potentiellen Behandlung namens TTX-3360 der Huntington-Krankheit sowie weiterer Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen, die von der Firma Triple Therapeutics entwickelt wird.

Auch Triplet’s Ansatz ist die Unterbindung der Erhöhung der CAG-Anzahl durch das Herabsenken der Konzentration von MSH3. Auch wenn mehrere Gene als Modifikatoren identifiziert werden konnten, hat sich Triplet für MSH3 entschieden, denn man konnte bereits bei Tieren feststellen, dass die Ausschaltung dieses Gens weder einen Einfluss auf die Lebensdauer hat, noch das Krebsrisiko erhöht. Eine Reduktion von 50 % in Huntington-Mausmodellen führt außerdem nachgewiesenermaßen zu einer geringeren somatischen Expansion.

Triplet’s Wirkstoff TTX-3360 ist ein ASO, das bereits hinsichtlich Sicherheit und Verteilung im Gehirn in kleinen und großen Tiermodellen getestet wurde. Triplet hat auch erforscht, welche die beste Methode der Verabreichung ist, dabei sind sie auf eine Injektion direkt in Ventrikel im Gehirn gekommen.

Eine klinische Phase-I/IIa-Studie ist derzeit in Planung und soll Ende 2021 beginnen. Es sollen präsymptomatische und frühsymptomatische Huntington-Patienten teilnehmen. Die Verringerung von MSH3 und Biomarker in Körperflüssigkeiten sollen erfasst, sowie MRT-Scans aufgenommen werden. Antonijevic besprach dann noch eine laufende Beobachtungsstudie namens SHIELD-HD, mithilfe derer Triplet Therapeutics verstehen will, wie sich die somatische Instabilität mit dem Fortschreiten der Symptome verändert. Trotz der Herausforderungen durch COVID wurden vorzeitig genügend Teilnehmer für diese Studie gefunden. Diese werden auch eingeladen werden, an der geplanten Phase-I/II-Studie für TTX-3360 teilzunehmen.

Bis morgen!

Im nächsten Artikel werden wir vom zweiten Tag der Konferenz berichten.