Jeff CarrollVon Dr Jeff Carroll Bearbeitet von Dr Ed Wild Übersetzt von Rebecca

Verschiedene neue Studien haben etwas herausgearbeitet, was die wichtigste neue Information im Bereich der Genetik der Huntington-Krankheit seit der Entdeckung des Huntington-Gens im Jahr 1993 sein könnte. Wenigstens zwei internationale Forschergruppen berichten nun gleichzeitig, dass winzige genetische Abfolgenunterbrechungen im Huntington-Gen einen großen Einfluss auf die Huntington-Symptome haben.

Was ist CAG und warum befassen wir uns damit?

Die Huntington-Krankheit wird von einer einzigen Mutation in einem einzigen Gen ausgelöst. Wir nennen es das Huntington-Gen oder kurz HTT. Jeder Mensch hat zwei Kopien davon, je eine wurde von der Mutter, die andere vom Vater geerbt.

Drei "Buchstaben" in der DNA, wie CAG oder CAA, instruieren die Zelle entsprechende Aminosäureblöcke, z. B. Glutamin, zu einem Protein hinzuzufügen.
Drei “Buchstaben” in der DNA, wie CAG oder CAA, instruieren die Zelle entsprechende Aminosäureblöcke, z. B. Glutamin, zu einem Protein hinzuzufügen.

Jedes Gen beinhaltet Anleitungen zur Herstellung von Proteinen. Die Sprache, in der die Gene geschrieben sind, ist die DNA, die abgekürzt aus vier chemischen Buchstaben besteht: A, T, G und C.

So ziemlich am Anfang des Huntington-Gens befindet sich ein Abschnitt mit mehrfacher Wiederholung der Buchstabenfolge “C-A-G”. Bei allen Menschen tritt diese Wiederholung auf, auch wenn sie nicht von der Huntington-Krankheit betroffen sind. Die durchschnittliche Anzahl an Wiederholungen beträgt 17.

Die CAG-Anzahl ist bedeutend für den Ausbruch der Huntington-Krankheit

Bei jeder Person, die im Laufe ihres Lebens von der Huntington-Krankheit betroffen sein wird, ist die Anzahl der CAG-Wiederholungen besonders hoch. Im Durchschnitt haben Betroffene 44 Wiederholungen. Allgemein gilt, dass je mehr CAGs im Huntington-Gen vorhanden sind, desto früher werden Symptome der Krankheit sichtbar sein, auch wenn es von Person zu Person einen großen Streubereich gibt.

Sehr deutlich wird der Zusammenhang bei 65 Wiederholungen oder mehr: diese führen zu einem Ausbruch im Kindes- oder jugendlichen Alter, man spricht auch von der juvenilen Form der Huntington-Krankheit.

Erst kürzlich, haben zwei voneinander unabhängige Forschergruppen eine erstaunliche Entdeckung zu diesen CAG-Repeats gemacht. Bevor wir darauf genauer eingehen, müssen wir die Biologie noch etwas besser verstehen.

CAGs und Glutamin

Das erste, was man verstehen muss, ist, dass die Anleitungen zum Eiweißbau der DNA auf sehr spezifische Weise funktionieren. Während die DNA aus den beschriebenen vier Buchstaben aufgebaut ist, setzen sich Eiweiße aus aneinandergehängten Bausteinen namens Aminosäuren zusammen. Davon gibt es zwanzig verschiedene. Vergleichbar mit zwanzig unterschiedlich geformten Perlen, die in beliebiger Reihenfolge auf eien Perlenkette gezogen weren können.

Um von den vier Buchstaben des genetischen Alphabets auf die zwanzig Amino-Säuren zu kommen, müssen verschiedene Prozesse ablaufen. Die Zellen lesen die DNA in Gruppen von je drei Buchstaben aus. Zum Beispiel hat der Buchstabe C alleine daher für die Zellen keine Bedeutung, genauso wenig wie die Kombination CA. Aber die Abfolge CAG kann verstanden werden und bedeutet, dass der Amino-Säure-Baustein Glutamin zu dem zu bauenden Eiweiß hinzugefügt werden muss.

Daher gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen der Anzahl von CAG-Wiederholungen, die ein Mensch in seinem Huntington-Gen aufweist und der Anzahl an Glutamin-Bausteinen im resultierenden Protein, dem Huntingtin. Jemand, der eine CAG-Anzahl von 42 von einem Huntington-Betroffenen Elternteil geerbt hat, stellt in seinem Körper Huntingtin mit 42 aufeinanderfolgenden Glutaminen her. Je mehr CAGs, desto mehr Glutamin, desto früher ist mit dem Ausbruch der Krankheit zu rechnen. Warum letzteres der Fall ist, weiß man noch nicht genau, aber der Zusammenhang wurde bereits früh aus wissenschaftlichen Studien deutlich.

So weit, so gut. Die DNA wird immer in 3er-Blöcken ausgelesen, nach deren Anleitung Proteinbausteine erzeugt werden. Jeder CAG-Block bewirkt die Erzeugung eines Glutamin-Bausteins. Und je mehr Glutamin vorhanden ist, desto schlechter!

Aber halt, es wird noch abgefahrener!

Dass die DNA immer in 3er-Blöcken ausgelesen wird, hat eine Haken: es gibt mehr 3er-Block-Kombinationen als wir Menschen brauchen. Insgesamt ergeben sich nämlich 64 verschiedene Kombinationen, aber es gibt nur zwanzig Aminosäuren.

Bei den meisten Menschen enthält der CAG-Wiederholungsbereich des Huntington-Gens eine "CAA"-Abfolge. Manchmal fehlt diese oder es gibt zwei davon. Es stellt sich heraus, dass das wichtiger ist, als bisher gedacht.
Bei den meisten Menschen enthält der CAG-Wiederholungsbereich des Huntington-Gens eine “CAA”-Abfolge. Manchmal fehlt diese oder es gibt zwei davon. Es stellt sich heraus, dass das wichtiger ist, als bisher gedacht.

Einige der Buchstabencodes resultieren daher in der gleichen Aminosäure. Für Glutamin ist die CAG-Kombination die wichtigste, aber CAA bewirkt ebenso die Erzeugung von Glutamin als weiteren Eiweißbaustein.

Detaillierte Untersuchungen haben gezeigt, dass bei der großen Mehrheit der Menschen, CAA und CAG beide nah beieinander im Huntington-Gen auftreten. Was wir als den “CAG-Arm” des Huntington-Gens bezeichnen, enthält meistens eine Unterbrechung durch einen einzelnen CAA-Block. Da bekannt ist, dass sowohl CAA als auch CAG die Erzeugung von Glutamin hervorrufen, dachte man lange, dass das keinen großen Unterschied macht.

Ein Beispiel soll das verdeutlichen. Können Sie die CAA-Unterbrechung im folgenden CAG-Arm finden?

CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAA-CAG.

Haben Sie es gefunden? Es ist der vorletzte Block.

Genetische Testung der CAG-Länge

Wenn Huntington-Familienmitglieder sich genetisch testen lassen, um herauszufinden, ob sie die genetische Veranlagung für die Huntington-Krankheit haben oder nicht, wird im Labor die CAG-Länge (Anzahl der CAG-Wiederholungen) gemessen. Dieser Test ist allerdings nicht in der Lage, die CAA-Unterbrechung zu detektieren.

Im Test wird die genetische Information nicht direkt ausgelesen. Stattdessen wird die physische Länge des Bereiches der DNA, die den CAG-Arm enthält exakt vermessen. Er verrät uns damit die Anzahl der vorhandenen 3er-Blöcke, aber eben nicht, ob auch ein CAA-Block darunter ist.

Bis jetzt dachte man, das wäre nicht ausschlaggebend, aber neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass man vielleicht doch genauer hinschauen sollte.

Neue Erkenntnisse - GEM-HD

Erst kürzlich haben verschiedene internationale Gruppen etwas sehr Überraschendes festgestellt. Zuerst war es das GEM-HD-Konsortium - wir berichteten in einem früheren HDBuzz-Artikel - eine Gruppe von Forschern, die verstehen will, wie sich genetische Abweichung verschiedener Huntington-Patienten auf deren Ausbruch und Fortschreiten der Krankheitssymptome auswirken.

Die neue Veröffentlichung des GEM-HD-Konsortiums beschreibt eine Analyse von über 9.000 Huntington-Patienten, die an der Enroll-HD-Studie teilgenommen haben. Die Analyse zeigte, dass der gewöhnlich vorhandene CAA-Block kurz vor dem Ende des CAG-Arms ab und zu fehlte. Das war bei etwa einer von 300 Personen der Fall.

Personen, bei denen die CAA-Unterbrechung fehlte, die also “reine” CAG-Sequenzen auf ihrem Huntington-Gen zeigten, wiesen eine deutlich früheren Ausbruch von Huntington-Symptomen auf, als die Statistik vorhersagen würde.

Die fehlende CAA-Unterbrechung beeinflusst möglicherweise das Fortschreiten der Huntington-Krankheit, indem sie die Reparatur von DNA durch die Zellen erschwert. Dadurch entstehen weitere CAG-Wiederholungen in manchen Zellen.
Die fehlende CAA-Unterbrechung beeinflusst möglicherweise das Fortschreiten der Huntington-Krankheit, indem sie die Reparatur von DNA durch die Zellen erschwert. Dadurch entstehen weitere CAG-Wiederholungen in manchen Zellen.

Gleichzeitig entdeckten die Forscher eine andere seltene Variation, die den gegenteiligen Effekt hervorzurufen schien, also den Ausbruch der Symptome aufschob. Diese Variation zeigte etwa eine von 100 Personen. Hier wurden zwei CAA-Unterbrechungen auf dem CAG-Arm gefunden.

Die Auswirkungen dieser genetischen Varianten sind faszinierend und gleichzeitig überraschend. Da sowohl eine schlechtere als auch eine bessere Version gefunden wurde, ist davon auszugehen, dass die Auswirkung tatsächlich real ist. Es würde also bedeuten, dass die breite Streuung der unterschiedlichen Alter in denen die Krankheit ausbricht, nicht nur mit der CAG-Länge sondern auch mit den CAG-Unterbrechungen zusammenhängt.

Das seltsame daran ist, dass wir ja wissen, dass die Zellen sowohl auf Grundlage von CAG- als auch von CAA-Blöcken Glutamin herstellen. Wenn also - wie wir annehmen - das hergestellte Eiweiß giftig für die Zellen ist, wie kann es sein, dass es einen Unterschied macht, ob CAA oder CAG für die Erzeugung von Glutamin verantwortlich sind? Darauf möchten wir später noch genauer eingehen.

Wie jede wissenschaftliche Erkenntnis, muss auch diese durch weitere Studien wiederholt und validiert werden. Wenn sich aber herausstellen sollte, dass alles korrekt ist, hat das eine bedeutende Auswirkung auf unser Verständnis der Huntington-Krankheit.

Neue Erkenntnisse - UBC

Glücklicherweise musste in diesem Fall gar nicht lange auf eine Bestätigung gewartet werden, denn eine weitere Studie von Michael Hayden an der Universtity of British Columbia (UBC) wurde gleichzeitig mit der GEM-HD-Studie veröffentlicht. Es war eine vollständig unabhängige Untersuchung, die Hayden’s Labor durchführte, dem eine große Datenbank von DNA-Proben aus Huntington-Familien zur Verfügung steht.

Die Wissenschaftler an der UBC fanden 16 Beispielpersonen, bei denen die der CAA-Block nicht vorhanden war. Diese Menschen entwickelten um einiges früher Krankheitssymptome als erwartet - damit sind Jahre oder Jahrzehnte verglichen mit der Erwartung aufgrund der absoluten CAG-Länge gemeint.

Als nächstes untersuchten sie wie häufig das Fehlen der Unterbrechung innerhalb einer Population von Huntington-Genmutationsträgern war.

Einige Personen, die eine CAG-Länge zwischen 36 und 38 geerbt hatten, litten unter der Huntington-Krankheit, während andere bis ins hohe Alter ohne jegliche Symptome lebten. Haydens Datenbank von DNA-Informationen von Huntington-Familien beinhaltete 45 Personen, die CAG-Längen von 36, 37 oder 38 aufwiesen. 15 dieser Personen zeigten Symptome, die übrigen nicht. Und auffälligerweise, bei diesen Betroffenen mit recht wenigen CAG-Wiederholungen und mit Huntington-Symptomen fehlten mehrheitlich die CAA Unterbrechungen.

Wenn wir uns erinnern, wissen wir, dass das Fehlen des CAA-Blocks insgesamt ziemlich selten ist. Die Tatsache also, dass so viele Menschen mit relativ niedriger CAG-Anzahl und Huntington-Symptomen den CAA-Block nicht hatten, ist ziemlich wahrscheinlich kein Zufall. Es legt sehr nahe, dass die fehlende CAA-Unterbrechung ein Ausbrechen der Krankheit beschleunigt.

Aber wie?

Das zwei renommierte Forschergruppen zur selben Zeit diese ähnlichen Entdeckungen machen ist ziemlich bemerkenswert. Es zeigt, dass unser Bild von der Huntington-Krankheit etwas überarbeitet werden muss.

Es steht fest, dass sowohl CAG als auch CAA die Zellen anweisen, Glutaminbausteine zum Eiweiß hinzuzufügen. Die Eiweiße sind also bei einer bestimmten Länge des CAG-Arms identisch, egal ob CAA vorhanden ist oder nicht.

Diese wegweisenden Einblicke wurden durch die tausenden von freiwilligen Huntington-Familien ermöglicht, die an den wissenschaftlichen Studien teilnahmen. Laufende große Studien wie Enroll-HD oder HDClarity bleiben unschätzbar wertvolle Quellen für den wissenschaftlichen Fortschritt auf diesem Gebiet.
Diese wegweisenden Einblicke wurden durch die tausenden von freiwilligen Huntington-Familien ermöglicht, die an den wissenschaftlichen Studien teilnahmen. Laufende große Studien wie Enroll-HD oder HDClarity bleiben unschätzbar wertvolle Quellen für den wissenschaftlichen Fortschritt auf diesem Gebiet.

Logischerweise muss dann die Erklärung der Auswirkung auf die Gesundheit der Patienten in der DNA liegen und nicht im Eiweiß - und wahrscheinlich gibt es eine Beziehung zu der eigenartigen Tendenz des CAG-Arms, sich in manchen Körperzellen noch weiter zu verlängern.

Es ist bekannt, dass nach dem Tod die Gehirne von Huntington-Patienten einige Zellen enthalten, in denen die CAG-Länge viel größer ist als die CAG-Länge, die zuerst beim Bluttest derselben Patienten ermittelt wurde. Man weiß noch nicht genau, warum, aber Beobachtungen aus neueren genetischen Studien zeigen, dass es damit zusammenhängen könnte, dass lange, sich wiederholende DNA-Abschnitte besonders schwierig zu reparieren sind, wenn sie beschädigt werden.

Unsere DNA wird häufig stark beansprucht, beispielsweise durch UV-Strahlung. Dadurch entstehen ab und zu kleine Risse oder Brüche. In unseren Zellen gibt es eine ganze Maschinerie, die solche Verletzungen repariert, um schädliche Veränderungen an unseren Genen zu verhindern.

Es scheint, dass der lange CAG-Arm diese Maschinerie durcheinander bringt. Und manchmal werden während der Reparatur noch weitere CAG-Wiederholungen hinzugefügt. Durch eine größere CAG-Länge wird dann wieder mehr Glutamin hergestellt und damit Proteine, die noch schädlicher sind.

Es ist möglich, wenn auch noch nicht bewiesen, dass die Anwesenheit von CAA-Blöcken zwischen den CAGs es der Zelle erleichtert, die DNA besser zu reparieren. Vielleicht passiert das dadurch, dass die beiden DNA-Stränge, falls sie in der Mitte auseinanderbrechen, leichter wieder aneinander gelegt werden können oder dadurch, dass die Reparaturmaschinerie einen Angriffspunkt hat.

Wichtig zu beachten ist, dass die Anwesenheit von CAA nicht notwendigerweise erfassbar ist, wenn die CAG-Länge über einen Bluttest bestimmt wird. Es mag Menschen geben mit einer CAG-Anzahl von 44 laut Bluttest, die Gehirnzellen mit viel größeren CAG-Längen haben. Andere dem demgleichen Wert beim Bluttest hätten vielleicht die gleiche CAG-Länge im Gehirn. Und diese Unterschiede von Patient zu Patient könnten durch die An- oder Abwesenheit der CAA-Unterbrechung ausgelöst werden.

Was bedeutet das für Huntington-Familien?

Bis jetzt handelt es sich um eine wissenschaftliche Erkenntnis. Sie scheint ungewöhnlich solide zu sein, da zwei Forschergruppen unabhängig voneinander darauf gestoßen sind. Tatsächlich haben wir schon von einer dritten Arbeitsgruppe gehört, die die Ergebnisse in einer weiteren Patientenkohorte reproduziert haben soll. Ihre Arbeit wurde bei einem Wissenschaftsjournal eingereicht und wird gerade von Experten durchgesehen.

Die Variationen in den Buchstabenblöcken, die die Wissenschaftler gefunden haben und die das Ausbruchsalter für Huntington-Symptome beeinflussen, sind sehr selten. Nur eine sehr kleine Zahl von Huntington-Familienmitgliedern trägt sie in sich. Daher mussten tausende von DNA-Proben von Huntington-Patienten untersucht werden, um sie zu finden.

In der Zukunft, wenn wir die Auswirkungen besser verstehen, könnte es sein, dass der Gentest für Risikoträger angepasst wird, sodass nicht nur die Länge sondern auch die genaue inhaltliche Abfolge des CAG-Arms durch den Bluttest bestimmt wird. Zunächst einmal aber hat die Forschung den klaren Auftrag, ein besseres Verständnis zu entwickeln. Während es noch nicht ganz klar ist, was dabei heraus kommt, wissen wir auf jeden Fall, dass diese Forschung uns helfen wird, ein besseres Verständnis für die Huntington-Krankheit zu entwickeln und damit auch gezielter nach Behandlungsmöglichkeiten zu suchen.

Durch die neuen Erkenntnisse wird definitiv der Wert der Teilnahme so vieler Huntington-Familien an den wissenschaftlichen Studien deutlich. Keine der tausenden von Personen, die ihre DNA zur Verfügung stellten, wussten, dass solch wichtige Informationen dabei zum Vorschein kommen würden. Nur durch die Teilnahme an Studien wie beispielsweise Enroll-HD kann ein Fundament für solche wirklich unerwarteten neuen Erkenntnisse gelegt werden.

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte offenzulegen. Weitere Informationen zu unserer Offenlegungsrichtlinie finden Sie in unseren FAQ ...