Wenn Unterbrechungen gut sind: Genetische Schluckaufe, die vor der Huntington-Krankheit schützen

Mehrere neue Studien haben die möglicherweise wichtigste neue Tatsache über die Genetik der Huntington-Krankheit identifiziert, seit das Gen 1993 entdeckt wurde. Mindestens zwei Forschungsgruppen auf der ganzen Welt berichten gleichzeitig, dass ein winziger genetischer Schluckauf im HD-Gen große Auswirkungen auf die HD-Symptome hat.

Was ist CAG und warum ist es uns wichtig?

Die Huntington-Krankheit wird durch eine einzige Mutation in einem einzigen Gen verursacht. Aufgrund seiner Beziehung zu HD bezeichnen wir es normalerweise als das HD-Gen, obwohl Wissenschaftler es formell als HTT bezeichnen. Jeder Mensch hat zwei Kopien des HD-Gens – jeweils eine von Mutter und Vater geerbt.

Jedes Gen ist ein Rezept – eine Reihe von Anweisungen, wie man ein Protein herstellt. Unsere Gene sind in der Sprache der DNA geschrieben, die vier chemische Buchstaben verwendet, die Wissenschaftler mit A, T, G und C abkürzen. Wenn man in eine Zelle hineinzoomt und sich die DNA ansieht, würde man diese Buchstaben nicht wirklich sehen, aber sie helfen Wissenschaftlern, die Sprache der Gene zu verstehen und zu entschlüsseln.

Ganz am Anfang des HD-Gens befindet sich eine lange, repetitive Strecke der DNA-Buchstaben C-A-G. Selbst bei Menschen ohne HD wiederholt sich diese Sequenz durchschnittlich etwa 17 Mal.

Die CAG-Größe ist wichtig für den Beginn der HD

Bei jeder Person, bei der sich HD entwickeln wird, ist diese CAG-Strecke in der DNA länger als normal. Der durchschnittliche HD-Patient hat etwa 44 Wiederholungen, und einige haben noch viel mehr. Im Allgemeinen gilt: Je mehr CAGs im HD-Gen einer Person gefunden werden, desto früher erwarten wir, dass sie HD-Symptome entwickeln – obwohl dies von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ist.

Extrem lange CAG-Wiederholungen sind ein deutliches Beispiel für diesen Effekt. Sehr lange Wiederholungen (über etwa 65) verursachen tendenziell einen sehr frühen Beginn der HD oder die juvenile Huntington-Krankheit (JHD).

Vor kurzem veröffentlichten zwei separate Forschungsgruppen die gleiche überraschende Entdeckung über diese CAG-Wiederholungen. Bevor wir ihre Ergebnisse beschreiben, müssen wir ein wenig ins Detail gehen.

CAGs und Glutamine

Das erste, was man verstehen muss, ist, dass die Proteinherstellungsanweisungen in der DNA auf eine sehr spezifische Weise funktionieren. Die DNA hat ein 4-Buchstaben-Alphabet: A, C, G und T. Proteine hingegen werden aus langen Ketten von Bausteinen hergestellt, die als Aminosäuren bezeichnet werden. Es gibt zwanzig verschiedene Aminosäuren zur Auswahl, wie zwanzig unterschiedlich geformte Perlen, die in beliebiger Reihenfolge einzeln auf eine Schnur aufgefädelt werden können.

Um von 4 Buchstaben im genetischen Alphabet zu zwanzig Aminosäuren zu gelangen, aus denen man in der Proteinherstellungswelt wählen kann, haben unsere Zellen eine Regel, dass DNA in 3-Buchstaben-Blöcken interpretiert wird. Zum Beispiel bedeutet C allein nichts, und CA auch nicht. Aber CAG ist eine Anweisung, den Baustein Glutamin zu dem Protein hinzuzufügen, das gerade hergestellt wird.

Aus all dem ergibt sich eine direkte Entsprechung zwischen der Anzahl der CAG-Wiederholungen, die jemand in seinem HD-Gen hat, und der Anzahl der Glutamine im resultierenden Protein, dem so genannten Huntingtin. Jemand, der von seinem HD-betroffenen Elternteil eine CAG-Wiederholung von 42 geerbt hat, sollte HD-Proteine mit 42 aufeinanderfolgenden Glutaminen herstellen. Wir glauben, dass dies der Grund ist, warum größere CAG-Wiederholungen dazu führen, dass HD-Symptome früher auftreten: Mehr CAGs im Gen bedeuten mehr Glutamine im Protein. Wir wissen nicht genau wie, aber das scheint klar zu sein.

OK, ganz einfach. DNA wird in Dreiergruppen interpretiert, um Proteine herzustellen. Jedes CAG im Gen führt dazu, dass dem Protein ein Glutamin hinzugefügt wird. Und mehr Glutamine sind schlecht!

Aber warte, es wird noch seltsamer!

Das Ablesen der DNA in Dreiergruppen hat einen Haken: Es gibt mehr 3-Buchstaben-Kombinationen als wir brauchen. Es gibt sogar 64 Kombinationen – aber nur 20 verschiedene Aminosäuren.

Viele Aminosäuren haben daher mehrere dreibuchstabige genetische Codes, die dazu führen, dass dieselbe Aminosäure zu dem wachsenden Protein hinzugefügt wird. Für Glutamin – die wichtige Aminosäure bei HD – ist CAG die bekannteste dreibuchstabige Sequenz, die Glutamin entspricht, aber CAA macht genau dasselbe und funktioniert genauso gut wie CAG als Anweisung, ein Glutamin zum Protein hinzuzufügen.

Das ist wichtig, denn genaue Untersuchungen zeigen, dass bei der überwiegenden Mehrheit der Menschen CAA und CAG beide eng beieinander im HD-Gen vorkommen. Was wir oft als „CAG-Trakt“ des HD-Gens bezeichnen, enthält normalerweise auch eine einzelne „CAA“-Unterbrechung. Da sowohl CAG als auch CAA Glutamin entsprechen, schien dies nicht besonders wichtig zu sein, und bis jetzt haben Forscher diesem kleinen Detail nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt.

Mal sehen, ob du anders bist! Kannst du die CAA-Unterbrechung in diesem CAG-Trakt finden?

CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAA-CAG.

Hast du es bemerkt? Es ist kurz vor dem letzten CAG.

Gentest der CAG-Größe

Wenn HD-Familienmitglieder sich einem Gentest unterziehen, um festzustellen, ob sie dazu bestimmt sind, HD zu entwickeln oder nicht, misst das Labor das, was wir ihre CAG-Größe nennen. Aber aufgrund einer Eigenart der Art und Weise, wie der Test durchgeführt wird, kann er diese kleinen CAG-Unterbrechungen nicht erkennen.

Das liegt daran, dass der Test die genetische Information nicht direkt ausliest. Stattdessen wird die Länge der DNA-Strecke, die den CAG-Trakt enthält, präzise gemessen. Das sagt uns die Größe des CAG-Trakts – aber entscheidend ist, nicht, ob er diese CAA-Unterbrechung kurz vor dem Ende enthält.

Bis jetzt hatten wir keinen wirklichen Grund, uns darüber Gedanken zu machen, aber die neuen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass wir wahrscheinlich anfangen sollten, auf die tatsächliche Sequenz dieser Region zu achten.

Neue Erkenntnisse – GEM-HD

Vor kurzem haben mehrere Gruppen auf der ganzen Welt etwas sehr Überraschendes beobachtet. Erstens ist das GEM-HD-Konsortium – bereits auf HDBuzz behandelt – ein Team von Forschern, das daran interessiert ist zu verstehen, welche genetischen Unterschiede bei HD-Patienten zum Ausbruch oder Fortschreiten der Symptome beitragen.

Die neue Veröffentlichung der GEM-HD-Crew beschreibt eine Analyse von über 9.000 HD-Patienten, die an der ENROLL-HD-Studie teilnehmen. Diese Analyse ergab, dass die normale CAA-Unterbrechung in der Nähe des Endes des CAG-Trakts des HD-Gens gelegentlich fehlte. Dies trat etwa einmal bei dreihundert Menschen auf.

Menschen, denen diese Unterbrechung fehlte und die daher nur „reine“ CAGs in ihrem HD-Gen hatten, hatten einen deutlich früheren Beginn der HD-Symptome, als wir vorhersagen würden.

Gleichzeitig entdeckte die Gruppe eine weitere sehr seltene Variation, die das Gegenteil zu bewirken schien und den Beginn der Symptome tatsächlich verzögerte. Diese Eigenart wurde bei etwa einem von hundert Menschen beobachtet. Diese Leute hatten tatsächlich zwei CAA-Unterbrechungen in ihrem CAG-Trakt, anstatt der häufigeren einzelnen CAA.

Die Auswirkungen dieser beiden seltenen genetischen Variationen erzählen eine sehr überzeugende, wenn auch sehr überraschende Geschichte. Das Sehen einer schlechten und einer guten Version der Variation deutet darauf hin, dass dieser Effekt real ist. Es bedeutet auch, dass ein Großteil der Variation, die wir zwischen HD-Patienten sehen, nicht durch die Länge der CAG-Länge beeinflusst werden könnte, sondern davon, wie „unterbrochen“ sie ist.

Das Unheimliche daran ist, dass die Zelle das gleiche Protein herstellt, indem sie den gleichen Glutamin-Baustein hinzufügt, egal ob sich ein CAA oder ein CAG im HD-Gen befindet. Aber wenn das Protein der Bösewicht ist, wie die meisten Forscher immer noch glauben, warum spielt es dann eine Rolle, ob dieses Glutamin von einem CAA oder einem CAG im Gen stammt?! Darauf kommen wir gleich zurück.

Wie jedes Stück Wissenschaft muss diese Erkenntnis wiederholt und validiert werden. Aber wenn sich herausstellt, dass sie richtig ist, hat sie sehr wichtige Auswirkungen darauf, wie wir über HD denken.

Neue Erkenntnisse – UBC

Glücklicherweise mussten wir nicht lange auf eine Bestätigung warten, denn eine weitere Studie unter der Leitung von Michael Hayden an der University of British Columbia wurde gleichzeitig mit der GEM-HD-Studie veröffentlicht. Dies war eine völlig unabhängige Untersuchung, die in Haydens Labor durchgeführt wurde, das über eine sehr große Bank von DNA-Proben von HD-Familien verfügt.

Die UBC-Forscher fanden sechzehn Personen, deren CAG-Wiederholung diese CAA-Unterbrechung fehlte. Diese Leute entwickelten HD-Symptome einiges früher als man erwarten würde – vielleicht sogar Jahrzehnte früher, basierend auf ihrer traditionell gemessenen CAG-Größe.

Als nächstes untersuchten sie, wie häufig dieser Verlust der Wiederholung in einer einzigartigen Population von HD-Mutationsträgern war.

Einige Menschen, die eine CAG-Größe zwischen 36 und 38 erben, entwickeln HD, aber andere überleben bis ins hohe Alter ohne Symptome. Haydens Datenbank mit HD-Familien-DNA enthält 45 Personen, die eine CAG-Größe von 36, 37 oder 38 geerbt haben. Fünfzehn dieser Personen hatten bereits HD-Symptome und dreißig nicht. Und auffallend ist, dass unter den Menschen mit diesen sehr niedrigen CAG-Größen und HD-Symptomen die Mehrheit von ihnen die CAA-Unterbrechung fehlte.

Denken Sie daran, dass das Fehlen der CAA im Allgemeinen sehr selten ist – so dass die Tatsache, dass so viele Menschen mit kurzen CAG-Zahlen und HD-Symptomen sie vermissen, höchstwahrscheinlich nicht dem Zufall geschuldet ist. Es deutet stark darauf hin, dass das Fehlen der CAA den Beginn der HD irgendwie beschleunigt.

Aber wie?

Dass zwei renommierte Forschungsgruppen gleichzeitig solche Entdeckungen machen, ist wirklich aufregend. Es deutet darauf hin, dass wir anfangen müssen, darüber nachzudenken, wie HD auf etwas andere Weise funktioniert.

Denken Sie daran, dass CAG und CAA im Gen beide Zellen anweisen, ein Glutamin hinzuzufügen, wenn sie das Protein aufbauen. Das bedeutet, dass das Huntingtin-Protein für jede gegebene Länge völlig identisch ist, unabhängig davon, ob der CAG-Trakt eine CAA-Unterbrechung aufweist oder nicht.

Logischerweise muss die Erklärung in der DNA liegen, nicht im Protein – und sie hängt wahrscheinlich mit der merkwürdigen Tendenz von CAG-Trakten zusammen, im Laufe der Zeit in bestimmten Zellen zu wachsen.

Wir wissen, dass die Gehirne von Huntington-Krankheits-Patienten nach dem Tod einige Zellen mit viel größeren CAG-Zahlen enthalten als erwartet, verglichen mit der CAG-Länge, die in Bluttests gemessen wurde, die durchgeführt wurden, als sie noch lebten. Es ist immer noch nicht klar, warum, aber Beweise aus jüngsten genetischen Studien deuten darauf hin, dass dies daran liegt, dass lange Abschnitte repetitiver DNA schwer zu reparieren sind, wenn sie beschädigt werden.

Unsere DNA erfährt häufig Verschleiß durch Dinge wie UV-Strahlung. Dies verursacht von Zeit zu Zeit kleine Kerben und Brüche, und unsere Zellen haben eine ganze Reihe von Maschinen, um diese Schäden zu reparieren, um schädliche Veränderungen an unseren Genen zu verhindern.

Es scheint, dass die lange Strecke von CAGs die Maschine verwirrt und gelegentlich zusätzliche CAGs während des Reparaturprozesses hinzugefügt werden. Diese Verlängerung des CAG produziert ein Protein mit mehr Glutaminen, von dem erwartet wird, dass es schädlicher ist.

Es ist möglich – aber noch nicht bewiesen –, dass das Vorhandensein einer CAA-Unterbrechung zwischen den CAGs es der DNA-Reparaturmaschine erleichtert, ihre Arbeit genauer zu erledigen, vielleicht indem sie die beiden DNA-Stränge besser ausgerichtet hält, wenn Brüche auftreten, oder indem sie der Reparaturausrüstung etwas zum Festhalten gibt. Und wenn die CAA fehlt, scheint es wahrscheinlicher, dass eine Verlängerung des CAG-Trakts auftritt. Letztendlich bedeutet dies, dass einige Zellen Huntingtin-Proteine mit mehr Glutaminen produzieren, die schädlicher sind.

Entscheidend ist, dass diese Expansion nicht unbedingt durch die Messung des CAG-Trakts in Blutzellen nachweisbar wäre. Es kann einfach einige Leute mit, sagen wir, einer CAG-Zahl von 44 im Bluttest geben, die einige Gehirnzellen mit viel längeren Wiederholungen haben, weil ihre DNA schwerer genau zu reparieren ist. Andere mit einer CAG-Zahl von 44 hätten keine große Expansion des CAG im Gehirn. Und dieser Unterschied zwischen den Menschen kann auf das Vorhandensein oder Fehlen der CAA-Unterbrechung zurückzuführen sein.

Was bedeutet das für HD-Familienmitglieder?

Vorerst ist diese Forschung nur eine wissenschaftliche Erkenntnis. Es ist eine ungewöhnlich solide, da sie unabhängig von zwei verschiedenen Forschungsteams berichtet wurde. Tatsächlich sagt uns eine zuverlässige Quelle, dass ein drittes großes Team die Finanzierung auch in einer anderen Patienten-Kohorte reproduziert hat und zusätzliche Daten hat, um die Erkenntnis auszufüllen. Die Arbeit dieses Teams wurde zur Veröffentlichung in einer wissenschaftlichen Zeitschrift eingereicht und wird derzeit von Fachleuten begutachtet.

Die Sequenzänderungen, die die Forscher gefunden haben und die das Alter des Ausbruchs von HD-Symptomen verändern, sind wirklich selten – nur eine sehr kleine Anzahl von HD-Familienmitgliedern tragen sie. Deshalb brauchte es einen Pool von Tausenden von DNA-Proben von HD-Patienten, um sie überhaupt zu finden.

In Zukunft, wenn wir diese Veränderungen besser verstehen, kann es sein, dass die genetischen Testverfahren aktualisiert werden müssen, um die CAG-Trakte der Menschen Buchstabe für Buchstabe zu sequenzieren, anstatt nur die Länge zu messen. Aber vorerst ist die wichtigste Auswirkung dieser Forschung, dass sie die Forscher zurück ins Labor schickt, um die Auswirkungen dieser kleinen genetischen Eigenheiten besser zu verstehen. Obwohl nicht klar ist, was wir finden werden, wissen wir, dass diese Forschung uns hilft, HD viel besser zu verstehen und auf neue Behandlungsansätze hinzuweisen.

Diese neuen Erkenntnisse zeigen wirklich den Wert der Forschungsteilnahme von HD-Familien. Keiner der Tausenden von Menschen, die ihre DNA und andere Informationen zur Verfügung gestellt haben, wusste, dass diese wichtigen Ergebnisse herauskommen würden. Nur durch die Teilnahme an Studien wie ENROLL-HD können wir die Voraussetzungen für wirklich unerwartete Ergebnisse wie diese schaffen.

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• Artikel 1 (Open Access)
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