Gute Nachrichten von uniQure: Gentherapie-Studie läuft planmäßig und vielversprechende Daten aus Tierversuchen

Zwei aktuelle Pressemitteilungen von uniQure enthalten erfreuliche Neuigkeiten: Die erste HD-Gentherapie überhaupt, bekannt als AMT-130, wurde im Rahmen einer Hirnoperation einer kleinen Gruppe von Teilnehmern in einer frühen Sicherheitsstudie verabreicht. Gleichzeitig hat uniQure Ergebnisse in HD-Tiermodellen veröffentlicht, die das Vertrauen in die Fähigkeit des Medikaments zur Senkung von Huntingtin stärken, insbesondere in den von HD am stärksten betroffenen Hirnbereichen.

Die erste Gentherapie für HD

Gentherapie ist eine Technik, um genetisches Material in die Zellen einer Person einzubringen, zu ersetzen oder zu entfernen, um eine Krankheit zu behandeln. Im Fall der Huntington-Krankheit zielen aktuelle Gentherapien darauf ab, die fehlerhafte Botschaft (RNA) zu inaktivieren, die vom HD-Gen produziert wird, wodurch letztendlich die Menge an Huntingtin-Protein im Gehirn oder Körper gesenkt wird. Es gibt Dutzende von Forschungslabors und Unternehmen, die an verschiedenen Ansätzen hierfür arbeiten, aber die HD-Gentherapie AMT-130 von uniQure ist die erste, die am Menschen getestet wird.

Wie kann das stimmen, wenn Huntingtin-senkende ASOs, die von Unternehmen wie Roche und Wave entwickelt wurden, bereits in der Klinik eingesetzt werden? ASOs werden normalerweise nicht als „Gentherapie“ betrachtet, da sie in regelmäßigen Abständen injiziert werden müssen, während die Gentherapie eine einmalige Verabreichung ist. Im Fall von uniQures AMT-130 beinhaltet dies einen chirurgischen Eingriff, um die Therapie direkt in die tiefen Strukturen des Gehirns zu verabreichen, die von HD am stärksten betroffen sind.

Die Neuigkeiten für Menschen: Eine klinische Studie ist auf Kurs

Am 5. April teilte uniQure mit, dass die erste Gruppe (Kohorte) von zehn US-amerikanischen Teilnehmern der AMT-130-Studie erfolgreich behandelt wurde. Da dieser Ansatz beispiellos ist, hatte die Sicherheit in dieser Phase-I/II-Studie, die im Sommer 2020 nach einer leichten Verzögerung aufgrund von COVID-19 mit der Rekrutierung von Teilnehmern begann, oberste Priorität. Zuerst wurde ein einzelnes Teilnehmerpaar operiert, und dann wartete uniQure drei Monate, bevor die nächsten beiden behandelt wurden. Nach weiteren drei Monaten ohne extreme oder gefährliche Nebenwirkungen wurden die nächsten sechs für eine vollständige Kohorte von zehn rekrutiert.

Insgesamt haben sechs Personen AMT-130 erhalten, und vier wurden einer Scheinoperation unterzogen, die für den Vergleich der Sicherheit des Medikaments von entscheidender Bedeutung ist. Trotz einer globalen Pandemie wurde die Rekrutierung früher als geplant abgeschlossen.

Nächste Schritte für Humanstudien

Es gibt zwei wichtige nächste Schritte für uniQure. Der erste ist die Fortsetzung dieser Phase-I/II-Studie in den Vereinigten Staaten mit sechzehn zusätzlichen Patienten, von denen zehn eine höhere Dosis von AMT-130 erhalten und sechs sich einer Scheinoperation unterziehen werden. Der zweite ist eine neue Studie in Europa, in der 15 Personen mit HD alle das Medikament erhalten, bekannt als Open-Label-Studie.

Wie alle Teilnehmer an klinischen Studien gehen diese Menschen mit frühem HD ein großes und selbstloses Risiko ein, das letztendlich dazu beitragen wird, die Zukunft der HD-Gentherapie zu gestalten. Nach dem Durchlaufen eines strengen Screening-Prozesses ist die Operation selbst ein 8-10-stündiger Eingriff, der von einem MRT geleitet wird und die Einführung sehr kleiner Röhrchen an sechs Stellen tief im Gehirn beinhaltet. Es gibt häufige Nachuntersuchungen für ein Jahr und dann langfristige Nachuntersuchungen für fünf Jahre.

Die Natur der Gentherapie bedeutet, dass der Eingriff nicht rückgängig gemacht werden kann: AMT-130 bewirkt eine dauerhafte Veränderung in jeder Gehirnzelle, die es erreicht. In diesem Fall führt ein harmloses Virus namens AAV ein neues Stück genetisches Material ein, das der Zelle hilft, das Rezept für das Huntingtin-Protein nicht mehr zu produzieren. Die Hoffnung ist natürlich, dass diese einmalige Behandlung die unaufhaltsame Verschlimmerung der HD-Symptome verlangsamen könnte. Trotz der Risiken ist es ermutigend, dass noch keine größeren Sicherheitsprobleme festgestellt wurden und dass uniQure zuversichtlich mit einer zweiten, offenen Studie fortfährt.

Die Neuigkeiten aus Tierversuchen: Starke Huntingtin-Senkung und Sicherheitsdaten

Nur wenige Tage nach der Ankündigung ihrer laufenden und bevorstehenden klinischen Studien veröffentlichte uniQure eine zweite Pressemitteilung, um positive Nachrichten über ihre Ergebnisse in Tiermodellen zu teilen. Es gibt zwei separate Veröffentlichungen, die die Evidenz für eine sichere und wirksame Huntingtin-Senkung mit einem einmaligen chirurgischen Ansatz unter Verwendung eines Virus stärken, und eine dritte Arbeit, die eine neue Methode zur Überwachung der dauerhaften Auswirkungen von AMT-130 im Gehirn demonstriert. Alle drei wurden von Wissenschaftlern von uniQure in Zusammenarbeit mit akademischen Einrichtungen in den Niederlanden (wo uniQure seinen Sitz hat) veröffentlicht. Hier ist eine Zusammenfassung von jedem.

• Die erste Veröffentlichung beschreibt eine Studie, die eine gute Sicherheit und Verteilung von AMT-130 im gesamten Gehirn von kleinen und großen Tieren zeigt. Ratten und Affen wurden operiert, um AMT-130 oder ein Placebo direkt in die tiefen Hirnbereiche zu verabreichen, die von HD am stärksten betroffen sind. Diese Experimente, die an Tieren durchgeführt wurden, die das HD-Gen nicht tragen, untersuchten die Sicherheit des Eingriffs und die Ausbreitung des Medikaments durch das Gehirn. uniQure stellte fest, dass sich AMT-130 auf viele verschiedene Hirnstrukturen ausbreitete. Die Tiere wurden viele Monate nach der Behandlung gründlich überwacht, und während der Bildgebungstests, Gesundheitsbeobachtungen oder Gewebeuntersuchungen traten keine Sicherheitsprobleme auf.

• Eine zweite Studie beschreibt eine starke und lang anhaltende Huntingtin-Senkung nach der Behandlung von HD-Minischweinen mit AMT-130. Diese Tiere tragen das HD-Gen. In diesen Experimenten, die ähnliche chirurgische Eingriffe beinhalteten, beobachteten die Forscher eine starke und dauerhafte Reduktion des schädlichen Huntingtin-Proteinspiegels. Dies galt insbesondere für HD-betroffene Bereiche, die direkt mit dem Medikament injiziert wurden, aber sie sahen auch eine weitverbreitete Huntingtin-Senkung im gesamten Gehirn für bis zu einem Jahr nach der Operation. Sie waren auch in der Lage, Huntingtin-Messungen durch die Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit der Tiere durchzuführen, ein wichtiger Punkt, da dies eine Möglichkeit ist, aussagekräftige Veränderungen während aktueller und zukünftiger klinischer Studien zu erkennen.

• Schließlich untersuchte ein drittes Team eine neue Möglichkeit, die Haltbarkeit und Wirksamkeit der Gentherapie zu messen. Sie arbeiteten sowohl mit Affen als auch mit menschlichen Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden, um die Freisetzung winziger biologischer Bläschen zu messen, die in der Rückenmarksflüssigkeit zirkulieren, bekannt als extrazelluläre Vesikel. Nach der Verabreichung von AMT-130 verwendeten die Forscher empfindliche Tests, um den Inhalt dieser Bläschen zu messen. Sie fanden Hinweise darauf, dass AMT-130 mindestens 2 Jahre lang als Gentherapie aktiv blieb: Die Vesikel enthielten Beweise dafür, dass Gehirnzellen weiterhin das „Gegenmittel“ produzierten, das auf Huntingtin abzielt. Dies könnte eine neuartige und subtilere Möglichkeit sein, die langfristige Aktivität von AMT-130 und anderen Gentherapien zu erkennen.

Die Kernaussage

Zusammengenommen liefern die Tierdaten von uniQure Beweise dafür, dass sich AMT-130 effizient im gesamten Gehirn ausbreitet und das Huntingtin-Protein senken kann, und dies sind ausgezeichnete Nachrichten für die laufenden und zukünftigen klinischen Studien, die in Nordamerika und Europa stattfinden. Lange vor dieser offiziellen Veröffentlichung bezog sich uniQure sicherlich auf diese positiven Tierdaten, um Humanstudien mit AMT-130 zu entwerfen und zu planen. Es braucht Zeit, Daten für die Veröffentlichung in wissenschaftlichen Fachzeitschriften vorzubereiten und einzureichen, und es ist aufregend, wenn sie endlich herauskommen, in diesem Fall vielversprechende Ergebnisse bestätigen und das Bewusstsein für die HD-Forschung in der breiteren medizinischen Gemeinschaft schärfen.

Es ist erwähnenswert, dass keine dieser Arbeiten, noch diese frühen klinischen Studien, die Wirkung von AMT-130 auf Symptome oder Verhaltenszeichen von HD untersuchten. Diese Forschung, sowohl an Tieren als auch am Menschen, konzentriert sich auf die Sicherheit, die Huntingtin-Senkung und die Verabreichung einer neuartigen Gentherapie an das Gehirn. AMT-130 kann Huntingtin bei Tieren senken und hat bisher keiner kleinen Personengruppe größere Gefahren verursacht, aber es gibt noch viel zu tun, um seine Sicherheit und seine Fähigkeit zu testen, bei Symptomen zu helfen oder den Verlauf von HD zu verändern.

Trotz der jüngsten enttäuschenden Nachrichten von Roche und Wave bezüglich ihrer Studien mit Huntingtin-senkenden ASOs besteht in der wissenschaftlichen Gemeinschaft weiterhin ein breiter Konsens darüber, dass die Bekämpfung der genetischen Ursache der Huntington-Krankheit therapeutisches Potenzial birgt. Die experimentelle Therapie von uniQure ist eine von Dutzenden in der Entwicklung, die darauf abzielen, den Huntingtin-Proteinspiegel zu senken. AMT-130 zielt sowohl auf normales als auch auf schädliches Huntingtin ab und verwendet ein Virus, um das Medikament im gesamten Gehirn zu verteilen. Andere Unternehmen konzentrieren sich auf die Senkung von schädlichem Huntingtin, und wieder andere verwenden unterschiedliche Botensysteme, Verabreichungsarten oder Dosierungsschemata – und testen eine wichtige Feldhypothese aus vielen Blickwinkeln.

Wie diese jüngsten Pressemitteilungen von uniQure (und anderen!) belegen, gibt es immer noch Hoffnung auf eine Huntingtin-Senkung sowie auf viele andere Ansätze für die HD-Biologie und -Symptome. Es gibt noch viel zu tun, einschließlich jahrelanger sorgfältiger Überwachung dieser mutigen ersten Teilnehmer, aber wir sind ermutigt durch die positiven präklinischen Ergebnisse und das Tempo, mit dem die klinischen Studien voranschreiten.

Mehr erfahren

• AMT-130 senkt Huntingtin in vielen Teilen des Gehirns von HD-Minischweinen (vollständiger Artikel kostenpflichtig oder mit Abonnement)
• AMT-130 wird von Ratten und Affen gut vertragen (Open Access)
• Eine neue Methode zur Überwachung der Haltbarkeit von Gentherapien wie AMT-130 (Open Access)
• uniQure Pressemitteilung zu Tierversuchen vom 8. April 2021
• uniQure Pressemitteilung zu klinischen Studien vom 5. April 2021