Blauer Himmel für Skyhawk: Positive Nachrichten aus der Phase-1-Studie für SKY-0515

Die stürmischen Aktualisierungen der Studien, die im Jahr 2021 über dem Huntington-Bereich (HD) hingen, haben sich sicherlich verzogen und den Weg für die helle und klare Prognose freigemacht, die wir bisher im Jahr 2024 hatten! Unmittelbar nach den jüngsten positiven Studienergebnissen von Sage Therapeutics, PTC Therapeutics, Wave Life Sciences und uniQure haben wir weitere ermutigende Ergebnisse von einem anderen Unternehmen, Skyhawk Therapeutics, über ihr Medikament SKY-0515 erhalten. Da derzeit viele Studien im HD-Bereich laufen, in denen verschiedene Medikamente getestet werden, wollen wir aufschlüsseln, wie SKY-0515 wirkt, was wir bisher aus dieser Phase-1-Studie gelernt haben und wie es sich von anderen getesteten Medikamenten unterscheidet.

Wie wirkt SKY-0515?

SKY-0515 wurde entwickelt, um Huntingtin (HTT) zu senken, das Molekül, das letztendlich HD verursacht. Wir alle haben zwar das HTT-Gen, aber Menschen, die später an HD erkranken, haben eine zusätzliche genetische Botschaft in ihrem HTT-Gen. Die gute Nachricht ist, dass wir die genaue genetische Ursache der Krankheit im HTT-Gen kennen, was uns ein sehr vernünftiges Ziel gibt, das wir verfolgen können. Deshalb hat sich Skyhawk zusammen mit vielen anderen Unternehmen auf die Entwicklung von Medikamenten konzentriert, die HTT senken.

Es hat sich herausgestellt, dass die zusätzliche genetische Botschaft, die HD innerhalb des HTT-Gens verursacht, in einigen Zellen mit zunehmendem Alter von Menschen mit HD größer werden kann, wie z. B. in Gehirnzellen. Dies kann dazu führen, dass biologische Funktionen schiefgehen, was zu Toxizität in einigen Zellen und schließlich zum Zelltod führt. Diese ständige Zunahme dieses zusätzlichen Stücks genetischen Codes innerhalb des HTT-Gens wird als somatische Expansion bezeichnet, etwas, von dem häufige Leser von HDBuzz zweifellos gehört haben.

Einige Leute denken, wenn wir die somatische Expansion kontrollieren können, könnten wir das Fortschreiten von HD verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen. Interessanterweise zielt SKY-0515 auch auf ein anderes Molekül ab – PMS1 – das hilft, die somatische Expansion zu kontrollieren. SKY-0515 kann also nicht nur HTT senken, sondern auch die somatische Expansion verhindern. Aus diesem Grund hofft Skyhawk, dass dieses Medikament eine doppelte Wirkung gegen HD haben wird.

Update zur Phase-1-Studie

Am 10. Juli 2024 erhielten wir ein kurzes Update von Skyhawk Therapeutics über ihre laufende Phase-1-Studie mit SKY-0515. Letztendlich hoffen sie, dass dieses Medikament den Krankheitsverlauf von HD verändern kann, aber zuerst müssen sie wissen, ob das Medikament sicher einzunehmen ist und ob es das tun kann, was es soll. Phase-1-Studien sind das erste Mal, dass neue Medikamente an Menschen verabreicht werden, daher ist das Hauptziel immer die Sicherheit.

Dies ist eine kleine Studie, die in Australien mit mehreren Teilen durchgeführt wird. Im ersten Teil wird SKY-0515 gesunden Menschen ohne das Gen für HD verabreicht. Bisher scheint SKY-0515 in allen Dosen, die an gesunden Freiwilligen getestet wurden, sicher und gut verträglich zu sein.

Die Studienteilnehmer haben das Medikament in steigenden Dosen erhalten, so dass Skyhawk herausfinden kann, welche Dosis am besten für eine größere Studie geeignet wäre. Sie haben auch eine dosisabhängige Senkung von HTT festgestellt, was bedeutet, dass sie HTT umso mehr senken können, je mehr Medikament sie geben. Dies deutet darauf hin, dass SKY-0515 das Ziel erreicht und das tut, was sie sich erhofft haben.

Wie unterscheidet sich SKY-0515?

Da HTT die Ursache für HD ist, haben logischerweise viele Unternehmen Medikamente entwickelt, die auf HTT abzielen und es senken. Aber nicht alle HTT-senkenden Medikamente sind gleich und viele erfordern unterschiedliche Verabreichungsmethoden. Spannenderweise ist SKY-0515 ein kleines Molekül, was bedeutet, dass es oral eingenommen werden kann. Dies ist natürlich eine viel weniger invasive Art, ein Medikament einzunehmen, verglichen mit solchen, die eine spinale Injektion oder eine Gehirnoperation erfordern würden.

SKY-0515 zielt nicht nur auf HTT ab, sondern auch auf die somatische Expansion. Während es Anzeichen dafür gibt, dass andere HTT-senkende Medikamente ebenfalls diese Wirkung haben könnten, wurde dies im Design der Studien, in denen diese Medikamente getestet wurden, nicht ausdrücklich erwähnt. Wir haben auch noch keine Daten für das somatische Expansionsteil bei Menschen. Hoffentlich wird das mit Skyhawks nächster Datenveröffentlichung kommen.

Ein wichtiger Aspekt des Medikamentendesigns ist die Potenz – die Fähigkeit eines Medikaments, bei einer bestimmten Konzentration eine Wirkung zu erzielen. Je potenter ein Medikament ist, desto weniger muss davon eingenommen werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Und sehr oft kann die Einnahme von weniger Medikamenten bedeuten, dass es weniger potenzielle negative Nebenwirkungen gibt. SKY-0515 scheint sehr potent zu sein. Bei nur 9 mg (der hohen Dosis, die in dieser Phase-1-Studie getestet wurde) ist das Medikament in der Lage, HTT um ~70 % zu senken! Obwohl wir nicht mit Sicherheit sagen können, dass die Potenz von SKY-0515 bedeutet, dass es weniger Nebenwirkungen geben wird, ist dies etwas, wonach wir in zukünftigen Updates suchen werden.

Aufmerksame Leser werden vielleicht feststellen, dass eine Senkung um 70 % ein gutes Stück höher ist als das aktuelle Ziel in anderen HTT-senkenden Studien von etwa 50 %. Derzeit haben die meisten Unternehmen den Bereich von 30-50 % für HTT-senkende Medikamente anvisiert. Wenn Skyhawk Sicherheitsprobleme bei den höheren Dosen feststellt, können sie sich entscheiden, die Dosis zu reduzieren und HTT weniger zu senken.

Was kommt als Nächstes?

Jetzt wird Skyhawk mit dem nächsten Teil ihrer Phase-1-Studie beginnen – der Testung von SKY-0515 bei Menschen, die das Gen für HD haben. Eine niedrige und eine hohe Dosis werden bei Menschen mit HD im Frühstadium getestet, was Menschen mit Stadium 1, 2 und frühem 3 auf der HD-ISS-Skala entspricht. Dies sind Menschen mit früher HD, in einigen Fällen vor dem offenen klinischen Beginn. Die Rekrutierung für diesen Teil der Studie ist im Gange und die Dosierung soll bereits in diesem Monat beginnen.

Wenn alles gut geht, plant Skyhawk, Anfang 2025 eine Phase-2-Studie zu initiieren. Während die aktuelle Phase 1 in Australien durchgeführt wird, haben wir noch keine Details darüber, wo die potenzielle Phase-2-Studie stattfinden würde.

Während wir in letzter Zeit einen Glücksfall an guten Nachrichten für HD-Klinische Studien hatten, ist es noch nicht alles Sonnenschein und Regenbogen. Wir sind hoffentlich optimistisch in Bezug auf all diese guten Nachrichten in letzter Zeit, aber wir müssen diese Begeisterung mit dem Wissen dämpfen, dass dies frühe Studien mit sehr wenigen Menschen sind. Am Horizont sind größere Studien, die in den nächsten Jahren viel mehr Klarheit bringen werden und hoffentlich einen klaren Weg für die Markteinführung eines krankheitsmodifizierenden Medikaments ebnen werden.

Mehr erfahren

• Skyhawk Zwischenergebnisse der Phase 1 Pressemitteilung – Juli 2024