Zwei Fliegen mit einer Klappe: HTT-senkende Medikamente wirken auch auf CAG-Expansionen

Die Huntingtin (HTT)-Senkung und die somatische Expansion waren im letzten Jahrzehnt zwei der heißesten Themen in der Forschung zur Huntington-Krankheit (HD). Jüngste Arbeiten eines Teams am Massachusetts General Hospital beschrieben eine zufällige Überschneidung zwischen den beiden – bestimmte HTT-senkende Medikamente können auch helfen, die fortlaufende CAG-Wiederholungsexpansion zu regulieren. Anscheinend könnte dies Forschern ermöglichen, mit einem einzigen Medikament zwei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen. Aber es steckt mehr hinter dieser Geschichte.

CAG-Expansion verursacht Toxizität

Die CAG-Wiederholung im HTT-Gen ist der schädliche Akteur, der zu HD führt. Diese Wiederholung kann sich in einigen Zellen im Laufe der Zeit ausdehnen, was als somatische Expansion bekannt ist. Wir haben in letzter Zeit viel über somatische Expansion gesprochen, mehr dazu können Sie in diesem aktuellen Artikel lesen.

Eine aktuelle Hypothese, wie die CAG-Expansion, die HD verursacht, Menschen krank macht, ist ein zweistufiger Prozess. In diesem Modell dehnt sich zunächst die vererbte CAG-Länge in einigen Zellen im Laufe der Zeit langsam aus. Zweitens, sobald die CAG-Länge einen Schwellenwert erreicht, wird Toxizität in der Zelle ausgelöst, was zum Zelltod führt. Dieser Prozess scheint nicht in allen Zellen aufzutreten, weshalb einige Wissenschaftler denken, dass nur einige Zellen, wie Gehirnzellen, bei HD krank werden und absterben.

Modifikatoren gezielt einsetzen, um Toxizität zu kontrollieren

Im Jahr 2015 wurde eine große Studie vom Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Konsortium veröffentlicht, einem Zusammenschluss von Wissenschaftlern, die ihre Ideen und Ressourcen bündelten, um herauszufinden, warum Menschen mit der gleichen CAG-Anzahl Symptome der Krankheit früher oder später im Leben entwickeln könnten. Diese Studie untersuchte die gesamte genetische Ausstattung von über 4.000 Menschen mit HD. Diese Studie identifizierte Gene, die beeinflussen können, wann HD-Symptome beginnen könnten. Sie nannten die Gene, die das Alter des Krankheitsbeginns verändern, „Modifikatoren“, da sie modifizieren, wann jemand Anzeichen der Krankheit zeigen wird.

Viele der Modifikatorgene haben Verbindungen zur DNA-Reparatur und scheinen die Expansion der CAG-Wiederholung im HD-Gen zu beeinflussen. Eine Schlüsselidee, die aus dem GeM-HD-Team und nachfolgenden Studien hervorging, ist, dass Menschen, die Veränderungen in diesen Modifikatoren aufweisen, die laut Wissenschaftlern die somatische Expansion verlangsamen, HD später entwickeln.

Einige Forscher glauben, wenn wir Modifikatoren so kontrollieren können, dass die somatische Expansion verlangsamt wird, könnten wir den zweiten Schritt im HD-Prozess – Toxizität und Zelltod – verhindern. Aus diesem Grund haben viele Wissenschaftler Modifikatorgene untersucht, die die somatische Expansion kontrollieren. Eine solche Gruppe wird von Jim Gusella geleitet, der einer der Hauptautoren der GeM-HD-Studie von 2015 war.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie, geleitet von Zach McLean aus Jims Gruppe, beschreibt etwas recht Kurioses. Sie bemerkten, dass Medikamente, die den HTT-Spiegel senken können, auch Off-Target-Effekte auf Modifikatoren haben, die die somatische Instabilität kontrollieren.

HTT-senkende Medikamente

Die in dieser aktuellen Studie getesteten HTT-senkenden Medikamente sind Branaplam und Risdiplam. Diese Medikamente sind kleine Moleküle, die oral eingenommen werden können. Beide sind eine Art von Medikament, das Spleißmodulatoren genannt wird – sie wirken, indem sie ein Stoppzeichen mitten in die HTT-Botschaft einfügen. Die Zelle liest dieses Stoppzeichen, sieht, dass es fehl am Platz ist und keinen Sinn ergibt, und kümmert sich nicht darum, die Botschaft in Protein umzuwandeln.

Ihre Augen mögen sich geweitet haben, als Sie den Namen Branaplam sahen. Dies ist dasselbe Medikament, das in der gescheiterten Phase-2-VIBRANT-HD-Studie von Novartis getestet wurde. Wir haben zuvor über die Einstellung dieser Studie aus Sicherheitsgründen berichtet.

Risdiplam ist ein behördlich zugelassenes Medikament, das zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) eingesetzt wird. Bei dieser Krankheit wirkt es, indem es die Menge eines Proteins erhöht, das Menschen mit SMA fehlt. Risdiplam, das unter dem Namen Evrysdi verkauft wird, wurde im August 2020 von der FDA und im März 2021 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen. Risdiplam wurde in über 80 Ländern für SMA zugelassen.

Interessanterweise senkt Risdiplam auch HTT. Das bedeutet, dass Menschen seit mehreren Jahren sicher ein HTT-senkendes Medikament einnehmen. Diese Menschen haben jedoch keine HD, was einen Unterschied machen könnte.

Zielgenauigkeit bedeutet nicht Spezifität

Eine Sache, die bei einigen oralen Spleißmodulatoren, die HTT senken, zu beachten ist, ist, dass sie nicht spezifisch sind. Sie sind nicht darauf ausgelegt, nur und spezifisch HTT anzugreifen. Sie wirken, indem sie Botschaftsfragmente, wie Stoppzeichen, für viele verschiedene Gene einfügen. Diese Off-Target-Effekte haben Wissenschaftler dazu veranlasst zu vermuten, dass sie unbeabsichtigte Folgen haben könnten.

Um diese unbeabsichtigten Folgen besser zu verstehen, fügte das Team Branaplam und Risdiplam zu Zellen im Labor hinzu. Was sie fanden, war ziemlich zufällig! Es stellt sich heraus, dass Branaplam und Risdiplam beide HTT senken und auch die Rate der CAG-Expansion verlangsamen können. Dies liegt daran, dass diese Medikamente auch ein Gen namens PMS1 angreifen. PMS1 ist zufällig einer jener Modifikatoren, die in der GeM-HD-Studie identifiziert wurden. Es wird angenommen, dass je weniger PMS1 Menschen haben, desto später sie Symptome von HD zeigen.

In Zellen im Labor scheinen Branaplam und Risdiplam die somatische HTT-Expansion zu verlangsamen, indem sie ein vorzeitiges Stoppzeichen in die PMS1-Botschaft einfügen. Deshalb senkt die Zelle die Menge an PMS1 auf die gleiche Weise, wie sie HTT senkt. Mit weniger PMS1 gibt es weniger CAG-Expansion in HTT. Ein glücklicher Zufall!

Nicht alle HTT-zielenden Spleißmodulatoren werden gleich wirken

Das Team hinter dieser Studie stellt fest, dass es Unterschiede zwischen Branaplam und Risdiplam gibt. Während Branaplam HTT stärker als PMS1 angreift, tut Risdiplam das Gegenteil; Risdiplam greift PMS1 stärker als HTT an. Zusätzlich scheinen Branaplams Effekte auf die somatische Expansion nur über PMS1 aufzutreten, aber Risdiplam hat Effekte auf die Expansion außerhalb von PMS1.

Obwohl beide Medikamente HTT und PMS1 angreifen, haben sie jeweils einzigartige Effekte. Das bedeutet, dass sie auch andere Gene unterschiedlich angreifen könnten. Erschwerend kommt hinzu, dass diese Medikamente wirken, indem sie die Schreibweise im genetischen Code erkennen. Da wir alle kleine Veränderungen in unserer genetischen Schreibweise haben, die uns einzigartig machen, können sie bei verschiedenen Menschen unterschiedlich wirken. Diese Studie unterstreicht die Vorsicht, die deshalb geboten ist.

Ein weiteres ähnliches Medikament, das in dieser Studie nicht getestet wurde, ist PTC-518. Dieses Medikament wirkt auf sehr ähnliche Weise und wird derzeit in einer Phase-2-Studie von PTC Therapeutics getestet. Wir können aus dieser neuen Arbeit nichts über PTC-518 ableiten, da es nicht in die aktuelle Studie einbezogen wurde. Wir wissen also nicht genau, wie ähnlich oder unterschiedlich es zu Branaplam oder Risdiplam ist.

Ist PMS1 das neue vielversprechende Ziel?

Diese neue Studie stärkt PMS1 als potenzielles Ziel, um HD zu behandeln und die somatische Expansion zu reduzieren. Forscher müssen jedoch vorsichtig sein, wenn sie Gene angreifen, die die somatische Expansion kontrollieren. Diese Gene regulieren auch, wie unsere DNA repariert wird, was entscheidend ist für die Aufrechterhaltung der Integrität unserer genetischen Sequenz und die Vorbeugung von Krebs.

Forscher müssen auch zuerst herausfinden, wie stark PMS1 oder andere Gene, die die somatische Expansion kontrollieren, gesenkt werden müssen. Sie müssen den optimalen Punkt finden, um sie ausreichend zu senken, um die somatische Expansion zu verlangsamen und einen therapeutischen Nutzen zu erzielen. Diese Studie bewertete PMS1 nur in Zellen im Labor. Dies müsste als Nächstes auf Mausmodelle übertragen werden.

Bedeutet dies ein Wiederaufleben für Branaplam?

Sie fragen sich vielleicht, ob diese neuen Daten bedeuten, dass Branaplam in klinische Studien für HD zurückkehrt. Die kurze Antwort – nein. Obwohl es keine unmittelbaren Pläne gibt, Branaplam in der Klinik für HD zu testen, kommen andere Spleißmodulatoren voran. Wir können immer noch einiges über HTT-senkende Spleißmodulatoren, die vorankommen, lernen, indem wir Branaplam im Labor untersuchen.

Durch die Untersuchung von Branaplam und anderen Medikamenten mit ähnlichen Wirkmechanismen können wir eine bessere Vorstellung davon bekommen, wie sie ähnlich und wie sie unterschiedlich sind. Dies zu wissen und zu untersuchen, welche besser wirken, kann helfen, andere Medikamente mit spezifischeren Effekten auf ausgewählte Ziele zu identifizieren. Es kann uns auch helfen zu verstehen, wie wir unerwünschte Nebenwirkungen reduzieren können.

Obwohl diese Studie einen positiven Nebeneffekt eines HTT-senkenden Spleißmodulators identifizierte, bedeutet das nicht, dass es in die Klinik zurückkehrt. Das Wissen, dass HTT-senkende Medikamente auch die somatische Expansion angreifen können, könnte jedoch laufende und zukünftige Studien mit dieser Medikamentenklasse beeinflussen, was vielleicht zur Entwicklung von Medikamenten führt, die zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen.

Mehr erfahren

• Spleißmodulatoren zielen auf PMS1 ab, um die somatische Expansion der mit der Huntington-Krankheit assoziierten CAG-Wiederholung zu reduzieren (Open Access)