Huntington’s disease research news.

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Huntington's Disease Therapeutics Conference 2022 – Tag 1

Neues aus der Forschung von Tag 1 der Huntington's Disease Therapeutics Conference 2022 #HDTC2022

Herausgegeben von Dr Sarah Hernandez
Übersetzt von Rebecca

Guten Morgen aus dem sonnigen Palm Springs! Nach einer zweijĂ€hrigen Auszeit wegen COVID, konnte die Huntington’s Disease Therapeutics Conference dieses Jahr wieder vor Ort stattfinden. Es ist die grĂ¶ĂŸte jĂ€hrliche Versammlung von Forschern auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit. Im Folgenden sind unsere Twitter-BeitrĂ€ge aufgefĂŒhrt. Auf Englisch gibt es weiterhin Updates von uns unter dem Hashtag #HDTC2022.

Tag 1 handelte von Neuigkeiten von einigen der Top-Huntington-Forschungslabore.

Huntingtin-Eiweißbausteine

Prof. Monckton beim Vorstellen der Arbeit seiner Gruppe mit Huntington-Patienten in SĂŒdafrika.
Prof. Monckton beim Vorstellen der Arbeit seiner Gruppe mit Huntington-Patienten in SĂŒdafrika.

Dr. Paolo Beuzer (CHDI) und Dr. Vanessa Wheeler (MGH) begannen mit der ersten Runde von VortrÀgen, die sich um die Erforschung und mögliche Manipulation der CAG-Wiederholungen des mutierten Huntington-Gens drehen.

CAG-Wiederholungen – komplizierter als gedacht

Der erste Vortrag kam von Darren Monckton von der University of Glasgow. Sein Labor untersucht die CAG-Repeats in DNA-Sequenzen, wie es sie bei der Huntington-Krankheit gibt.

Die Anzahl der Wiederholungen an sich, bestimmt noch nicht das Alter des Ausbruchs der Krankheit. Bei genauerem Hinsehen, werden die Blöcke auch nicht immer aus den Basen C-A-G gebildet, sondern manchmal aus C-A-A. Dennoch ist das Trio in beiden FĂ€llen die Grundlage fĂŒr die Bildung des Eiweißes Glutamin. Aber das Vorhandensein von C-A-A-Glutamin hat einen Einfluss auf das Ausbruchsalter. CAA tritt selten auf und sorgt bei Betroffenen fĂŒr einen frĂŒheren Ausbruch der Krankheit. Es wird davon ausgegangen, dass dies durch eine Beschleunigung der somatischen InstabilitĂ€t zu erklĂ€ren ist, NĂ€heres dazu hier: https://de.hdbuzz.net/291.

Die Datenbank von EnrollHD, mithilfe derer diese Erkenntnisse gewonnen wurden, besteht grĂ¶ĂŸtenteils aus Daten aus dem nordamerikanischen und europĂ€ischen Raum, sodass bisher nicht klar war, wie es bei Menschen aus anderen Teilen der Welt ausssieht. Die Gruppe von Monckton arbeitete nun mit einem Team in SĂŒdafrika zusammen und beobachtete in der dortigen lokalen Bevölkerung eine sehr Ă€hnliche Seltenheit von CAA-Gruppen. Allerdings fanden sie in anderer Hinsicht Unterschiede.

Nach den CAGs enthĂ€lt das Huntingtin-Protein weitere Buchstaben, C-C-G, die einen weiteren Teil des Huntingtins namens Prolin formen. Die genaue Abfolge der Buchstaben C, C und G kann dabei variieren. Das Labor von Monckton sequenzierte die Gene von Huntington-Patienten in SĂŒdafrika und untersuchte, wie viele CCG-Wiederholungen sie hatten. Sie konnten feststellen, dass die Anzahl von der europĂ€ischer Patienten abweicht.

Mithilfe dieser Daten schauten sie sich an, inwiefern das Ausbruchsalter von der Anzahl an Prolingruppen und ihrem genauen Aufbau beeinflusst wird. Eine kleine Abweichung bei der Buchstabierung könnte demnach zu einem 10 Jahre frĂŒheren Ausbruch von Krankheitssymptomen fĂŒhren. Aus diesen Erkenntnissen könnten die Diagnose und Vorhersagen zum Krankheitsverlauf verbessert werden. Der Teufel steckt beim Huntington-Gen also im Detail und es gibt mehr zu beachten als nur die Anzahl der CAG-Wiederholungen.

Weiterhin stellten die Forscher fest, dass der Prolin-Aufbau keinen Einfluss auf die somatische InstabilitĂ€t, jedoch möglicherweise auf die Boten-RNA hat. Interessanterweise schlĂ€gt dies nicht auf die Struktur des Huntingtin-Proteins selbst durch. Das bedeutet, dass nicht nur das toxische Eiweiß oder eine VerĂ€nderung dessen eine Auswirkung auf den Krankheitsverlauf hat, sondern bereits die Boten-RNA. Eine verĂ€nderte Boten-RNA kann aber auch schlicht zu einer anderen „Faltung“ des Eiweißes fĂŒhren, von der noch niemand wirklich versteht, was sie bedeutet.

Dr. Monckton schließt damit, dass nicht alles so einfach ist, wie es scheint.

Untersuchung von Huntington in einzelnen Zellen

Steve McCarroll war der NĂ€chste. Er arbeitet mit der Harvard Medical Schol und dem Broad Institute zusammen. Er berichtet von seiner Forschung in Bezug auf die Huntington-Krankheit in einer einzelnen Zelle.

Das Gehirn besteht aus einer Menge unterschiedlicher Zelltypen mit spezifischen Funktionen. Dr. McCarroll betont die Wichtigkeit zu verstehen, wie all diese Zelltypen durch Huntington beeinflusst werden. In seinem Labor werden spezielle Techniken verwendet, um einzelne Zelltypen zu isolieren und deren Genetik zu verstehen. Man hat sich entschieden die Arbeitsweisen öffentlich bekannt zu machen, um der gesamten Huntington-Forschung weiterzuhelfen.

Dr. McCarroll hat eine Möglichkeit gefunden, seine Analyse zu beschleunigen – er kombiniert Gehirnzellen von menschlichen Huntington-Patienten und schlĂŒsselt die Daten nachher wieder auf. Schneller an Daten zu kommen ist ein großer Vorteil, denn somit kann die gesamte Forschung schneller voran kommen. Seine Proben entnimmt McCarroll Spendergehirnen von Huntington-Patienten, die sich vor ihrem Tod fĂŒr eine Spende bereiterklĂ€rt haben.

Die Arbeitsgruppe untersucht, wie sich der Anteil unterschiedlicher Zelltypen im Gehirn mit dem Fortschreiten von Symptomen verĂ€ndert. Bei den meisten Huntington-Patienten stellen sie einen bedeutenden Verlust an Zellen namens Projektionsneuronen (Englisch: medium spiny neurons (MSNs)) fest. Das PhĂ€nomen ist der Forschung bereits seit einer Weile bekannt, aber Dr. McCarroll konnte zusĂ€tzlich auch VerĂ€nderungen in anderen Zelltypen aufzeigen. Der Verlust von Zellen wird demnach durch VerĂ€nderungen begleitet, die fĂŒr das an- und abschalten bestimmter Gene sorgen. Dr. McCarroll’s Gruppe hat eine ausfĂŒhrliche Rasterung der GenverĂ€nderungen in jedem einzelnen Zelltyp ĂŒber den Verlauf der Krankheit hinweg vorgenommen – wow!

So können Gene in bestimmten Zellen identifiziert werden, die die Krankheit beeinflussen. Beispielsweise verÀndert sich die Anzahl der CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen, wenn ein Patient Àlter wird.

Bestimmte Huntington-Patienten entwickeln im Laufe der Zeit eine höhere Anzahl von CAGs, insbesondere im Gehirn (somatische Expansion). Dadurch kann das Ausbruchsalter herabgesetzt werden. Wenn es möglich wird, zu verstehen, wie diese zusĂ€tzlichen Wiederholungen zustanden kommen, können vielleicht Medikamente entwickelt werden, die das Ausbruchsalter erhöhen. Es gibt sogenannte genetische Modifizierer, die bereits bekannt sind und in McCarroll’s Projekt weiter untersucht werden.

Sie konnten bereits feststellen, dass die somatische Expansion viel stĂ€rker in Projektionsneuronen auftritt, jenem Zelltyp also, der im Verlauf der Krankheit in hohem Maße abstirbt. Weiterhin betrachtet die Arbeitsgruppe auch unterschiedliche Bereiche im Gehirn, denn je nach Hirnareal, verhalten sich auch die gleichen Zelltypen wieder unterschiedlich beispielsweise in Bezug auf die somatische Expansion. Warum ist das so? Das soll die Forschung von McCarroll herausfinden.

Huntington-Mausmodelle

Der nÀchste Sprecher war Dr. William Yang von der University of California in Los Angeles, der von einem neuen Mausmodell berichtete. HDBuzz veröffentlichte bereits einen Artikel zu diesem neuen Mausmodell: https://de.hdbuzz.net/318.

Es gibt kein perfektes Mausmodell fĂŒr die Huntington-Krankheit. Verschiedene Modelle können es aber ermöglichen, unterschiedliche Aspekte der Krankheit zu erforschen und ganz unterschiedliche Versuche durchzufĂŒhren. Yang’s Labor hat sich auf die ZĂŒchtung von Huntington-MĂ€usen spezialisiert. Das richtige Modell fĂŒr das richtige Experiment zu finden ist unerlĂ€sslich, denn manche Huntington-MĂ€use zeigen nur ein bestimmtes Krankheitssymptom, beispielsweise nur die GenverĂ€nderung oder nur die AnhĂ€ufung von Proteinschrott. Die wichtigste Innovation bei dem neuen Mausmodell ist, dass es somatische Expansion aufweist, dass sich die Anzahl der CAG-Wiederholungen wĂ€hrend des Älterwerdens der MĂ€use also erhöht. Man beobachtet hier auch die sich dadurch verstĂ€rkende negative Auswirkung auf das Verhalten der MĂ€use und auf ihre Nervenzellen. Das ist zum ersten Mal gelungen und wurde vorher nur auf der Grundlage von menschlichen Blut- und Gewebeproben vermutet. In Yang’s labor kann nun die somatische InstabilitĂ€t und deren Auswirkung auf den Bauplan des Huntingtin-Eiweißes und auf die Zellen genauer untersucht werden.

Weiterhin zeigte Yang Daten zur Gen-an- und abschaltung im Verlauf von Huntington. Damit ergÀnzen sie die Forschung von McCarroll und anderen Gruppen sehr gut.

Die Verarbeitung der Huntingtin-Bauanleitung

NÀchster Sprecher war Dr. Gillian Bates vom Queen Square Institute of Neurology des University College London. Dr. Bates beschÀftigt sich damit, welche Prozesse das Huntington-Gen in der Zelle auslöst.

Sandrine Humbert, als sie von ihrer Arbeit zum Thema Huntingtin-Eiweiß bei der Gehirnentwicklung spricht
Sandrine Humbert, als sie von ihrer Arbeit zum Thema Huntingtin-Eiweiß bei der Gehirnentwicklung spricht

Als erstes wird demnach das Gen „gespleißt“, so werden kurze Abschnitte genetischer Information zwischen dem eigentlichen Code entfernt. Dann wird der Code wieder zusammengesetzt. Dieser Prozess findet in Zellen statt, um eine gewisse Vielfalt an Anleitungen aus nur einem einzelnen Gen zu erhalten. Leider kann der Prozess bei der Huntington-Krankheit schief laufen, denn hier wird durch das Spleißen die Anleitung fĂŒr ein sehr kleines Eiweiß namens „Exon 1“ erzeugt und dieses Eiweiß ist sehr schĂ€dlich fĂŒr die Zellen.

Dr. Bates betrachtet die Menge an Exon 1 bei Huntington-Mausmodellen und verschiedenen Hirnarealen bei menschlichen Huntington-Patienten. Sie konnte feststellen, dass eine höhere Anzahl an CAG-Wiederholungen fĂŒr eine grĂ¶ĂŸere Menge an Exon 1 sorgt. Bates‘ Gruppe nutzt Kombinationen bestimmter Antikörper, um die Art und Verteilung der Proteine, die durch das Spleißen erzeugt werden, zu untersuchen. Auf diese Weise haben sie herausgefunden, dass Exon 1 der Startpunkt fĂŒr die unkontrollierte AnhĂ€ufung von Eiweiß ist. Diesen Vorgang genauer zu verstehen, sollte dabei helfen, Möglichkeiten zu entwickeln, die Verklumpungen zu vermeiden.

Die Arbeitsgruppe hat ein Huntington-Mausmodell gezĂŒchtet, bei dem der Spleißvorgang verĂ€ndert ist, sodass Exon 1 nicht mehr hergestellt wird. Diese MĂ€use untersuchten sie hinsichtlich der Menge an schĂ€dlichen Proteinklumpen im Vergleich zu anderen Huntington-MĂ€usen. TatsĂ€chlich fanden sich viel weniger Klumpen als bei den bekannten HD-Mausmodellen, Exon 1 scheint bei der Klumpenbildung also eine wichtige Rolle zu spielen. Als nĂ€chstes will die Gruppe, die Auswirkungen der Klumpen auf das Verhalten der MĂ€use und auf die Kommunikation zwischen ihren Nervenzellen untersuchen. Bei Menschen finden sich Verklumpungen manchmal in der NĂ€he des Zellkerns. Das Bates Labor konnte zeigen, dass das bei MĂ€usen nicht der Fall ist. Es muss also noch eine Besonderheit des menschlichen Huntingtins geben, die bisher nicht durch Mausmodelle nachgestellt werden konnte.

Wie geht die Zelle mit Huntingtin um?

NĂ€chste Sprecherin ist Dr. Judith Frydman von der Standford University. Sie sprach darĂŒber, wie zusĂ€tzliche CAG-Repeats das MĂŒllindentifizierungs- und entsorgungssystem von Gehirnzellen beeintrĂ€chtigen können.

Auch wenn die Ursache von Huntington bekannt ist, kennen Forscher noch nicht wirklich die „normale“ Funktion des Eiweißes Huntingtin. Man weiß aber, dass es an einer Reihe von biologischen Prozessen beteiligt ist – es scheint vielseitig zu sein, etwa wie ein Schweizer Taschenmesser. Daher herrscht in der Forschung Uneinigkeit darĂŒber, ob die Krankheit durch eine Störung anderer Gene oder eine Störung anderer Eiweiße ausbricht. Dr. Frydman’s Arbeit sagt, dass Huntington zumindest teilweise durch letzteres entsteht.

Ihr Labor konzentriert sich darauf, ein VerstĂ€ndnis darĂŒber zu entwickeln, wie die Huntington-Boten-RNA in das Protein umgewandelt wird. Dieser Prozess heißt Übersetzung. Belastungen fĂŒr Zellen (beispielsweise Virusinfektionen oder EinschrĂ€nkungen bei der FĂ€higkeit Proteinbausteine zu bauen) können den Übersetzungsprozess beeinflussen. FĂŒr die Übersetzungen sind kleine Werkzeuge namens Ribosomen notwendig. Dr. Frydman’s Arbeit zeigte, dass es bei der Herstellung des mutierten Huntingtins zu Kollisionen und Staus bei den Ribosomen kommt. Als die Forschergruppe sich ansah, welche Gene auf der mRNA mit oder ohne Ribosomenstau verĂ€ndert wurden, stellten sie fest, dass es sich um Gene handelt, die fĂŒr das AufrĂ€umen in der Zelle zustĂ€ndig sind.

Ein Protein namens eIF5A taucht bei Huntington-Modellen seltener auf. eIF5A ist wichtig, um den Ribosomenstau aufzulösen. Ein Mangel sorgt also fĂŒr Probleme sowohl bei der Eiweißerzeugung als auch bei der Entsorgung. Dr. Frydman’s Arbeit zeigt also, das SchĂ€den sowohl auf der mRNA-Ebene als auch auf der Eiweißebene durch die Genmutation verursacht werden.

Die Auswirkungen von Huntingtin

Der zweite Teil der Veranstaltung wird von Dr. Balajee Somalinga (CHDI) und Dr. Ali Brivanlou (The Rockefeller University) geleitet und bezieht sich auf die Huntingtin-mRNA und das -Protein und was diese fĂŒr Gesundheit bzw. Krankheit bedeuten.

FrĂŒhe Auswirkungen

Als erste trug Sandrine Humbert von INSEMR vor und sprach ĂŒber ihre Forschung an der Rolle des Huntingtins wĂ€hrend der Entwicklung des Gehirns. Das Eiweiß hat viele Aufgaben in der Zelle, beispielsweise transportiert es verschiedene MolekĂŒle von A nach B. Eines dieser MolekĂŒle ist BDNF, das wichtig fĂŒr die Gesundheit von Nervenzellen ist. Sowohl das normale als auch das mutierte Huntingtin werden von den Zellen in sehr frĂŒhen Stadien des Lebens hergestellt. Humbert’s Labor denkt, dass Fehler, die in diesem Stadium auftreten bereits verantwortlich sein könnten fĂŒr Symptome, die sich erst viel spĂ€ter im Leben zeigen. Sie entdeckten, dass Huntingtin fĂŒr die Entwicklung von Nervenzellen wichtig ist, dass es außerdem ihre finale Struktur bestimmt und wie sie sich mit anderen Zellen verbinden und mit ihnen arbeiten. In ihren Huntington-Mausmodellent konnte die Gruppe zeigen, dass die Zellentwicklung durch die Mutation gestört wird, was die spĂ€tere Neurodegeneration auslösen könnte. Wir hatten bereits einen Artikel zu diesem Thema veröffentlicht: https://de.hdbuzz.net/290. Dr. Humbert’s Hypothese ist, dass die VerĂ€nderung bei den Verbindungen der Zellen in einem von Huntington betroffenen Gehirn deren Verwundbarkeit im spĂ€teren Leben verursacht.

Die neueste Arbeit aus ihrem Labor betrachtet die Wirkung von Huntingtin in gesunden und in von Huntington betroffenen Menschen. Wie beeinflusst Huntingtin das Wachstum von Nervenzellen, deren Struktur und Bewegung? Eine höhere StabilitĂ€t der Neuronenstruktur scheint sich gĂŒnstig auf die spĂ€tere Zellgesundheit auszuwirken.

Zusammengefasst zeigt sich jedoch, dass sich die Nervenzellen trotz der unterschiedlichen Entwicklung im Fall von Huntington sehr resilient erweisen, sodass Krankheitssymptome erst Jahrzehnte spÀter auftreten.

Huntingtin in anderen Spezies

Dr. Raffaele Iennaco von der UniversitÀt Milan und dem Instituto Nazionale di Genetica Molecolare sprach als NÀchster. Mithilfe von Stammzellen versucht er zu verstehen, wie die Struktur des Huntingtin Exon 1 Fragments dessen FunktionsfÀhigkeit beeinflusst.

Dr. Iennaco arbeitet mit dem Labor von Dr. Elena Cattaneo zusammen, wo er sich auf die Verwendung spezieller Formen von Stammzellen konzentriert, die als „induzierte pluripotente Stammzellen“ oder iPSCs bekannt sind. Diese Zellen, die von Huntington-Patienten stammen, ermöglichen es dem Team, die AnfĂ€nge des Huntingtin-Proteins zu untersuchen. Dieses kleine StĂŒck spiegelt nur ein winziges bisschen des Huntingtin-Proteins wider – vielleicht 3 % oder so des gesamten Proteins. Aber dieses winzige StĂŒckchen spielt eine ĂŒbergroße Rolle bei Huntingtins Aufgaben in der Zelle – insbesondere, wie es sich in der Zelle bewegt.

Um dieses kleine StĂŒck des Huntingtin-Proteins besser zu verstehen, bestimmte das Team von Iennaco die genaue Sequenz dieser Region in 209 verschiedenen Tierarten! Dadurch erhöht sich die Zahl der Arten, fĂŒr die wir diese Art von Informationen haben, dramatisch.

Die Anzahl der CAGs variiert zwischen den Arten sehr stark – bei Fischen scheinen es immer 4 CAGs zu sein, bei Eidechsen 5, wĂ€hrend Menschen ohne HD 17-20 CAG-Wiederholungen haben. Warum verschiedene Arten unterschiedliche Mengen an CAGs benötigen, ist ein großes RĂ€tsel, an dessen VerstĂ€ndnis Iennaco interessiert ist. Andere Beweise aus Iennacos Arbeit deuten darauf hin, dass das Huntingtin-Gen keine Mutationen akzeptieren kann – es gibt viel weniger Änderungen am genetischen Code von Huntingtin, als man zufĂ€llig erwarten wĂŒrde. Ein weiterer Beweis fĂŒr die Bedeutung des Huntingtin-Gens. In WeißbĂŒschelaffen – googeln Sie das fĂŒr ein sehr niedliches Affenerlebnis – gibt es tatsĂ€chlich zwei Huntingtin-Gene! Dies ist bei keiner anderen untersuchten Art der Fall, aber es deutet auf die Kraft hin, mehr als 200 Arten zu betrachten, um Beispiele fĂŒr seltene genetische Ereignisse zu finden, um das Huntingtin-Gen besser zu verstehen. Unter Verwendung ihrer im Labor gezĂŒchteten Stammzellen konnte das Team von Iennaco den genauen Zusammenhang zwischen der LĂ€nge der CAG-Wiederholungsregion und der FĂ€higkeit dieser Zellen, sich zu Gehirnzellen, sogenannten Neuronen, zu entwickeln, untersuchen. Diese Experimente helfen uns, die Bedeutung der gesamten genetischen Vielfalt zu verstehen, die in ihren Sequenzierungsstudien identifiziert wurde.

Als nĂ€chstes konzentrierten sich Iennaco und sein Team auf den Vergleich von Maus- und menschlichem Huntingtin. Seltsamerweise wurde festgestellt, dass das menschliche Huntingtin-Gen, obwohl es sich sehr Ă€hnlich ist, giftiger ist als die Mausversion, aber wir wissen nicht warum. Das Team ist in der Lage, seine in Schalen gezĂŒchteten Stammzellen dazu zu bringen, die allerersten Phasen der Gehirnentwicklung zu durchlaufen. Dies ermöglicht es ihnen, die Bedeutung kleiner Änderungen (in der CAG-LĂ€nge oder zwischen den Arten) zu untersuchen und ihre Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung zu messen. Unter Verwendung eines sehr coolen automatisierten Systems machte das Team Bilder von etwa 5.000 verschiedenen Minigehirnen im Labor, um die Auswirkungen winziger Änderungen in der Huntingtin-Sequenz besser zu verstehen.

Viele der Aspekte des Wachstums neuer Gehirnzellen, die sie maßen, wurden stĂ€rker durch menschliches Huntingtin als durch Maus-Huntin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass es etwas an der menschlichen Sequenz gibt, das sie auszeichnet, in ihrer FĂ€higkeit, fĂŒr neugeborene Gehirnzellen toxisch zu sein. Das Team hat sich auf eine sehr spezifische Region des Huntingtin-Gens eingegrenzt, von der sie glauben, dass sie erklĂ€rt, warum menschliche Versionen des Huntington-Gens giftiger sind als die von MĂ€usen. Dies unterstreicht die Bedeutung genetischer Studien wie dieser bei Tieren.

Durch Huntingtin verursachte Wirkungen in Astrozyten

Als nĂ€chstes folgt ein Vortrag von Prof. Baljit Khakh von der UCLA. Sein Labor interessiert sich fĂŒr einen bestimmten Typ von StĂŒtzzellen – Astrozyten genannt – bei der Huntington-Krankheit. Dies sind nicht die anfĂ€lligsten Zellen bei der Huntington-Krankheit – das sind Neuronen – aber die Aufgabe von Astrozyten im Leben ist es, Neuronen zu unterstĂŒtzen. WĂ€hrend Astrozyten bei der Huntington-Krankheit nicht frĂŒh sterben, exprimieren sie definitiv das Huntington-Gen und zeigen eine Reihe von VerĂ€nderungen in ihrer Form und Funktion, wenn sie eine mutierte Kopie des Huntington-Gens exprimieren. Khakhs Labor möchte wissen, ob diese VerĂ€nderungen in den Astrozyten die Huntington-Krankheit beeinflussen. Khakhs Labor begann seine Arbeit, indem es sich riesige DatensĂ€tze aus den Gehirnen von Huntington-Patienten und Tiermodellen ansah, die zeigten, welche Gene an- und ausgeschaltet waren, um nach Hinweisen zu suchen, dass Astrozyten möglicherweise schlecht funktionieren. Dies schien der Fall zu sein. Es gibt VerĂ€nderungen in Astrozyten im Gehirn von Huntington-Patienten, aber spielen sie eine Rolle fĂŒr das Fortschreiten der Huntington-Krankheit oder spiegeln sie nur VerĂ€nderungen in anderen Zelltypen wider?

Ein sehr cooles Huntingtin-senkendes Werkzeug namens „Zinkfinger“ kann die Expression des mutierten Huntingtin-Gens unterbinden. Wir haben bei Buzz schon frĂŒher ĂŒber ZFPs geschrieben, was Sie hier nachlesen können: https://de.hdbuzz.net/275.

Das UCLA-Team war in der Lage, Viren zu entwickeln, die diese Huntingtin-senkenden Nutzlasten an verschiedene Zelltypen im Gehirn liefern, einschließlich Neuronen oder Astrozyten. Dadurch können sie das Huntingtin-Gen in verschiedenen Zelltypen senken. Diese neuen Viren reduzieren die Spiegel des Huntingtin-Gens sehr schön nur im Zielzelltyp, sodass das Team in der Lage ist, spezifische Fragen ĂŒber die Beziehung zwischen der Huntingtin-Expression in bestimmten Zellen und Huntington-Ă€hnlichen Symptomen bei MĂ€usen zu stellen. Das Abschalten des mutierten Huntingtins in jedem Zelltyp rettete viele der VerĂ€nderungen, die in diesem Zelltyp gefunden wurden. Wenn mutiertes Huntingtin in Neuronen abgeschaltet wird (der kranke Zelltyp bei der Huntington-Krankheit), sahen sie Verbesserungen in den Astrozyten – den StĂŒtzzellen! Das ist seltsam! Es deutet darauf hin, dass es eine Art RĂŒckkopplungsschleife zwischen kranken StĂŒtzzellen und kranken Neuronen im Huntington-Gehirn gibt. Es zeigt auch die Macht der Manipulation bestimmter Zelltypen – die Dinge sind nicht immer so, wie wir annehmen. Das Team stellte dann die Frage – was passiert mit Huntington-Ă€hnlichen Symptomen bei Huntington-MĂ€usen, wenn Huntingtin in Astrozyten oder Neuronen unter Verwendung eines ZFP gesenkt wird? Viele der von ihnen untersuchten Symptome wurden durch das Ausschalten des mutierten Huntingtin-Gens in Neuronen verbessert, aber weniger, wenn sie es in Astrozyten ausschalteten.

Dr. Yang stellt die große Zahl unterschiedlicher Huntington-Mausmodelle vor
Dr. Yang stellt die große Zahl unterschiedlicher Huntington-Mausmodelle vor

Das ist wichtig – Khakh liebt Astrozyten und wollte verstehen, ob sie die Huntington-Symptome antreiben. Sie fĂŒhrten eine sehr gute Reihe von Experimenten durch und stellten fest, dass Astrozyten verĂ€ndert werden, aber dass VerĂ€nderungen in Neuronen angesichts ihrer Ergebnisse der wichtigste Faktor bleiben.

Die Huntingtin-Nachricht wird verarbeitet

Als nĂ€chstes kommt Jose Lucas vom Zentrum fĂŒr Molekularbiologie Severo Ochoa (CBMSO), der darĂŒber sprechen wird, wie die Huntingtin-Botschaft verarbeitet wird und wie sich dies bei Menschen mit der Huntington-Krankheit unterscheidet.

Der Vorgang, bei dem Genbotschaften verarbeitet werden, wird als Spleißen bezeichnet. Dieses Thema tauchte in einigen frĂŒheren VortrĂ€gen auf, die sich ebenfalls mit diesem Prozess befassten, und es wird angenommen, dass das Spleißen das toxische Exon1-Fragment von Huntingtin erzeugt. Das Spleißen geht bei verschiedenen anderen Krankheiten schief, daher könnte das VerstĂ€ndnis der Ähnlichkeiten in diesem Prozess zwischen Krankheiten helfen, Fragen ĂŒber die Huntington-Krankheit und die Symptome, die wir bei Patienten sehen, wie den Verlust von Nervenzellen, zu beantworten. Lucas und seine Kollegen untersuchten, welche Gene von VerĂ€nderungen im Spleißprozess bei der Huntington-Krankheit betroffen sind. Wenn die Botschaft eines Gens falsch gespleißt wird, bedeutet dies oft, dass weniger des vollstĂ€ndigen Proteinprodukts dieser Botschaft hergestellt wird. Wissenschaftler im Lucas-Labor zeigten, dass sie, wenn sie ein Gen namens RBFOX1 kĂŒnstlich einschalten, die Symptome in einem Huntington-Mausmodell verbessern könnten, indem sie helfen, die Spleißfehler zu korrigieren. Vielleicht könnte diese Idee genutzt werden, um bei der Herstellung neuer Medikamente zur Behandlung der Huntington-Krankheit zu helfen?

Genbotschaften werden auch verarbeitet, um einen „Schwanz“ in ihrer genetischen Codesequenz zu entfernen, der aus vielen Buchstaben A besteht, die sich immer wieder wiederholen. Es stellt sich heraus, dass in Huntington-Modellen viele Botschaften ihre SchwĂ€nze lĂ€nger behalten, als sie sollten, was sich darauf auswirkt, wie sie in ihre Proteinprodukte umgewandelt werden. Eines der am stĂ€rksten betroffenen Proteine, das in dieser Forschung entdeckt wurde, veranlasste die Wissenschaftler herauszufinden, dass Menschen mit der Huntington-Krankheit weniger von einem Vitamin namens Thiamin haben. Sie bestĂ€tigten dies, indem sie die Thiaminspiegel in der RĂŒckenmarksflĂŒssigkeit maßen, die reduzierte Werte zeigten. Die Wissenschaftler verfolgen nun in der Klinik die Antworten auf zwei unterschiedliche Fragen: Könnte der Thiaminspiegel als Biomarker fĂŒr das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verwendet werden? Und kann eine Behandlung mit Thiamin die Symptome bei Menschen mit der Huntington-Krankheit verbessern?

Obwohl dies allgemein verfĂŒgbare Vitamine sind, die die Lucas-Gruppe untersucht, sind streng kontrollierte klinische Studien erforderlich, um schlĂŒssige Antworten zu erhalten. Hoffentlich haben wir bald Updates fĂŒr Sie, wie diese mögliche Behandlung bei Menschen mit der Huntington-Krankheit funktionieren könnte.

Kontrollieren des Huntingtin-Proteinabbaus

Zum Abschluss der heutigen VortrĂ€ge wird Dr. Michael RapĂ© vom Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, seine Arbeit darĂŒber diskutieren, wie Huntingtin in der Zelle abgebaut wird und wie es zur Behandlung der Huntington-Krankheit verwendet werden könnte. Das RapĂ©-Labor sucht nach kleinen MolekĂŒlen, die verwendet werden können, um auf das Huntingtin-Protein abzuzielen, damit die Zellmaschinerie es abbaut und entfernt, ein Prozess, der als Proteinabbau bekannt ist.

Es gibt bestimmte Proteine ​​in der Zelle, die andere Proteine ​​fĂŒr den Abbau markieren. Wenn Sie also diesen Prozess kontrollieren können, könnten Sie kontrollieren, welche Proteine ​​die Zelle abbaut. Das wĂ€re großartig fĂŒr eine Krankheit wie die Huntington-Krankheit, bei der wir ein schĂ€dliches Protein reduzieren oder loswerden wollen! Eine Herausforderung bei Therapeutika fĂŒr Gehirnerkrankungen besteht darin, die Blut-Hirn-Schranke zu ĂŒberwinden – die selektive Barriere, die das Gehirn vor schĂ€dlichen Dingen im Blut schĂŒtzt. Die Medikamente, die das RapĂ©-Labor entwickelt, sind klein im Vergleich zu ASOs (wie die von Roche und Wave entwickelten), aber immer noch groß im Vergleich zu den meisten MedikamentenmolekĂŒlen.

GlĂŒcklicherweise haben Wissenschaftler gezeigt, dass Abbauer kleiner MolekĂŒle aus dem Blutkreislauf in das Gehirn gelangen können, was großartige Neuigkeiten fĂŒr Forscher sind, die nach Abbauern suchen, um Krankheiten wie die Huntington-Krankheit zu behandeln.

Unsere Zellen stellen viele verschiedene Proteine ​​her, sogenannte E3-Ligasen, die verwendet werden, um den MĂŒll in der Zelle zu „markieren“ und ihn fĂŒr den Abbau zu bestimmen. Wenn wir ein E3 finden könnten, das das Huntingtin-Protein markiert, könnten wir es nutzen, um ein abbauendes MolekĂŒl zu entwickeln. Das RapĂ©-Labor entwickelte einen Screen, der es ihnen ermöglichen wĂŒrde, E3-Ligasen zu identifizieren, die gute Ziele wĂ€ren. Sie identifizierten eine E3-Ligase namens RNF126, die alle gewĂŒnschten Eigenschaften fĂŒr die Entwicklung des Huntingtin-abbauenden MolekĂŒls zu haben scheint, das RNF126 nutzbar macht. Als nĂ€chstes testeten sie, ob RNF126 das Huntingtin-Protein spezifisch abbauen könnte. Sie fanden heraus, dass eine erhöhte Expression von RNF126 zu einem Abbau von schĂ€dlichem Huntingtin in Zellen fĂŒhrte!

Aber diese Experimente wurden nur mit einem BruchstĂŒck des schĂ€dlichen expandierten Huntingtins durchgefĂŒhrt. Was passiert, wenn das gleiche Experiment mit Huntingtin-Protein in voller LĂ€nge mit einer erweiterten CAG-Wiederholung durchgefĂŒhrt wird? Die Ergebnisse repliziert! Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass sie in der Lage waren, diese Nadel im Heuhaufen zu finden – das perfekte Enzym, das an Huntingtin bindet, um auf natĂŒrliche Weise dessen Abbau in den Zellen zu ermöglichen und eine krankheitsverursachende Proteinaggregation zu verhindern.

Die nĂ€chsten Schritte bestehen darin, RNF126 in der Arzneimittelentwicklung voranzutreiben, um zu versuchen, eine Verbindung zu identifizieren, die als molekularer Klebstoff bezeichnet wird und RNF126 dazu zwingt, beim Abbau des Huntingtin-Proteins zu helfen. Wir werden gespannt darauf warten, was die nĂ€chsten Schritte fĂŒr dieses aufregende MolekĂŒl sind!

Bleiben Sie dran fĂŒr weitere Updates!

Das ist alles fĂŒr heute. Der Bericht vom 2. Tag der Konferenz folgt und dann dreht sich alles um innovative AnsĂ€tze fĂŒr Huntington-Therapeutika!

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte offenzulegen.

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