Verschiedene Ansätze werden derzeit verfolgt, um die Menge des toxischen Huntingtins zu verringern und damit die Huntington-Krankheit zu behandeln. Letzte Woche berichtete eine Studie von einer neuen Strategie, die die Zelle bei der Entsorgung des schädlichen Eiweißes unterstützt. Die Idee ist noch in einem frühen Stadium und muss noch erforscht werden, aber das Konzept wird sicherlich weiter verfolgt.

Das Problem im Keim ersticken

Das, was man Gutes zur Huntington-Krankheit sagen kann, ist dass in ihrem Fall - im Gegensatz zu vielen anderen Nervenkrankheiten - der Schuldige bekannt ist: Das Huntington-Gen. Jeder Mensch hat das Huntington-Gen, aber Menschen, die von der Krankheit betroffen sind, haben eine stark verlängerte Version.

Das Huntington-Gen ist wie ein Rezept für das Huntingtin-Eiweiß, ein Molekül, das viele Funktionen in der Zelle hat. Wenn eine Person das verlängerte Huntington-Gen erbt, wird in ihren Zellen auch ein entsprechend verlängertes Eiweiß hergestellt. Aus Gründen, die noch nicht vollständig verstanden sind, ist dieses mutierte Protein schädlich für Gehirnzellen.

Da wir die genaue Ursache der Huntington-Krankheit kennen, gibt es einige Ansätze, um das Problem im Keim zu ersticken: die Menge des schädlichen, mutierten Huntingins zu verringern. Die fortgeschrittensten dieser Art befinden sich derzeit in klinischen Studien (hier können Sie mehr darüber lesen). Aber das reicht den Forschern noch nicht - es werden weitere Ansätze verfolgt (wie Sie z. B. hier lesen können).

Eine neue Idee

Eine Studie, die kürzlich im renommierten Wissenschaftsjournal “Nature” veröffentlicht wurde, berichtet von einer neuen Möglichkeit das Niveau des mutierten Huntingtins abzusenken. Die Wissenschaftler beschäftigten sich mit einem Abfallverwertungssystem der Zellen, namens “Autophagie”. Dabei handelt es sich um die vorgesehene Art und Weise der Verwertung unnötiger oder beschädigter Substanzen in der Zelle. Solche ungewollten Stoffe werden in großen Taschen mit Verdauungssäften aufgenommen, zerlegt und abtransportiert.

Stellen Sie sich vor, man könnte dem mutierten Huntingtin einfach Handschellen anlegen und es zu diesem Wertstoffhof abführen. Es würde zuverlässig entsorgt werden und hätte keine Chance sich auf problematische Weise in den Zellen anzureichern. Auf die Suche nach genau solchen Hilftsmitteln hat sich ein Forscherteam aus Shanghai gemacht.

Molekulare Handschellen, die passen

„Stellen Sie sich vor, man könnte dem mutierten Huntingtin einfach Handschellen anlegen und es zum Wertstoffhof abführen. Es würde zuverlässig entsorgt werden und hätte keine Chance sich auf problematische Weise in den Zellen anzureichern. “

Die Gruppe startete ihre Suche bei mit einer Liste existierender Wirkstoffe - dabei handelt es sich um anerkannte Medikamente oder auch natürliche Heilmittel. Man spricht hier von einer Wirkstoffdatenbank. Sie trugen winzige Tröpfchen jeder Substanz gitterförmig auf dem Boden einer Petrischale auf.

Dann bedienten sie sich eines Proteins namens LC3, das sich in der Zelle um den Transport von zu entsorgendem Material kümmert. LC3 ist wie der Müllarbeiter, der hinten auf dem Müllwagen mitfährt und systematisch den Müll aus der ganzen Nachbarschaft einsammelt, um ihn in den Müllwagen zu werfen.

In der Studie bewegte man das LC3-Eiweiß über das Wirkstoffgitter und beobachtete, ob manche der kleinen Moleküle aus der Schale so gut zum LC3 passen, dass sich dieses an ihnen anheftet.

Der gleiche Prozess wurde dann mit mutiertem Huntingtin wiederholt und einige der kleinen Moleküle passten wohl zu seiner Form und hefteten es an die Schale.

Eine neuartige lichtbasierte Technologie wurde verwendet, um zu erfassen, ob an einigen der kleinen Tröpfchen beide Proteine anheften konnten - das mutierte Huntingtin und LC3. Die Moleküle in diesen Tröpfchen waren die ersten Kandidaten für molekulare Handschellen, die das mutierte Hutingtin mit dem Entsorger LC3 verbinden können.

Um die Suche weiter zu verfeinern, bewegte man auch eine Probe von “wildem” (nicht-mutiertem) Huntingtin über die Petrischale, um solche Moleküle, die auch mit diesem Protein binden, für weitere Versuche auszuschließen. Der Grund hierfür ist, dass dieses gewöhnliche Huntingtin-Eiweiß viele wichtige Funktionen in unseren Zellen erfüllt.

Wenngleich in dieser Studie mit einer relativ kurzen Liste an kleinen Molekülen begonnen wurde, gelang es den Forschern glücklicherweise nicht nur eines, sondern gleich zwei zu identifizieren, die sowohl das mutierte Huntingtin als auch LC3 an sich binden. Ausgehend vom chemischen Aufbau dieser beiden Treffer, wurde anschließen die Zahl der möglichen Wirkstoffe, die sowohl mit mutiertem Huntingtin als auch mit LC3 eine Verbindung eingehen, auf vier erhöht.

Helfen diese Handschellen nun das Huntingtin loszuwerden?

Die identifizierten Moleküle wurden zunächst in Labor-gezüchteten Zellen getestet. Sowohl bei Huntington-Maus-Gehirnzellen, als auch bei Hautzellen von Huntington-Patienten und bei Hautzellen von Huntington-Patienten, die in Neuronen umgewandelt wurden scheinen die Moleküle die Menge an mutiertem Huntingtin herabgesenkt zu haben, während die Menge des wilden Typs stabil blieb. Gleiches lies sich bei Fruchtfliegen beobachten. Drei von vier Stoffen schafften es auch im Gehirn von Huntington-Mäusen das mutierte Huntingtin zu vermindern.

Zellen von Huntington-Patienten, die in Petrischalen gezüchtet werden und in Neuronen umgewandelt werden, sterben für gewöhnlich früher ab als solche von einer Person ohne die Huntington-Krankheit. Dieser Effekt wurde durch die untersuchten kleinen Moleküle abgeschwächt. Sie sorgten zudem für eine längere Lebensdauer und verbesserte Kletterfähigkeit bei den Fruchtfliegen. Auch bei den Huntington-Mäusen konnten abgemilderte Symptome beobachtet werden.

Bedeutet das, dass es eine Heilung für die Huntington-Krankheit gibt?

Wie wir schon so oft wiederholt haben, sind Mäuse keine Menschen und bisher hat keines der Medikamente, dass bei Mäusen erfolgreich war auch beim Menschen gewirkt. Die Aufregung um diese Studie liegt in der Idee begründet, das mutierte Huntingtin der zellulären Entsorgung zuzuführen. Diese Idee wird mit Sicherheit weiter verfolgt und verfeinert werden.

„Die molekularen Handschellen müssen unabhängig wissenschaftlich erforscht werden. Es muss überprüft werden, ob sie so gut sind wie ihr Ruf und ob es potentielle Nebenwirkungen gibt, die bisher eventuell übersehen wurden. “

Es handelt sich zusätzlich um einen Ansatz, den man gut mit anderen Methoden kombinieren könnte, die bereits in klinischen Studien erprobt werden. Genauso wie sich die Badewanne schneller leert, wenn man gleichzeitig den Wasserhahn abdreht und den Stöpsel zieht, erscheint es ziemlich sinnvoll sowohl die Herstellung von schädlichem Huntingtin zu unterbinden als auch seine Entfernung aus der Zelle zu beschleunigen.

Ein Grund für hochgezogene Augenbrauen bei den Huntington-Forschern durch die vorliegende Studie ist der enorme glückliche Zufall, der dazu führte, dass das Team aus einer recht kleinen Datenbank heraus zwei Moleküle fand, die genau das taten, was sie tun sollten. Das bedeutet nicht, dass die Ergebnisse gefälscht sind, aber es könnte bedeuten, dass der Test zur Anhaftung der Moleküle zu leicht zu bestehen war. Wenn es so ist, könnte es zu unerwarteten Anheftungseffekten kommen, wenn die Moleküle z. B. allgemein sehr anhänglich sind und sich nur zufälligerweise stärker an das mutierten Huntingtin als an den wilden Typ geheftet haben.

All das ruft nach einer - wie einer unserer besonders cleveren Freunde sagte - “orthogonalen Validierung”. Das bedeutet, dass die molekularen Handschellen durch unabhängige Wissenschaftler getestet werden müssen, um zu überprüfen, ob sie so gut sind wie ihr Ruf und ob es potentielle Nebenwirkungen gibt, die bisher eventuell übersehen wurden.

Da die untersuchten Moleküle allerdings weitgehend überall in der Huntington-Forschung bereits bekannt und vorhanden sind, ist davon auszugehen, dass sich international viele Labore damit beschäftigen werden.

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