Die Huntington-Krankheit geht viral, während UniQure im Wettlauf um die Gentherapie die Nase vorn hat
Die FDA erteilt dem Huntingtin-senkenden Gentherapie-Wirkstoff AMT-130 den Status eines „neuen Prüfpräparats“ und ebnet damit den Weg für klinische Studien am Menschen mit Patienten mit der Huntington-Krankheit
Das niederländisch-amerikanische Unternehmen uniQure hat von der US-Arzneimittelbehörde FDA die Genehmigung erhalten, die erste Gentherapiestudie zur Huntington-Krankheit zu beginnen. Ihr Plan ist es, ein Virus, das in das Gehirn injiziert wird, zu verwenden, um Zellen in eine Fabrik zu verwandeln, die eine Waffe herstellt, um das schädliche Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. zu senken.
Zusammenfassung zur Huntingtin-Senkung
Wir von HDBuzz sind besonders begeistert von der Huntingtin-Senkung – einer Gruppe von Ansätzen zur Behandlung der Huntington-Krankheit. Die Huntingtin-Senkung kann mit vielen verschiedenen Technologien versucht werden, um ein einziges Ziel zu erreichen: die Konzentrationen des mutierten Huntingtin-Proteins in den Zellen zu reduzieren.
HD wird durch eine mutierte Version des Gens verursacht, das wir meist alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. das HD-Gen bezeichnen. Das Gen ist die Ursache von HD, aber der Hauptverursacher ist das mutierte Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird., für das das Gen ein Rezept ist.
Unsere Zellen lesen ständig unsere Gene ab, um neue Proteinmoleküle herzustellen. Proteine sind die kleinen Maschinen, die es den Zellen ermöglichen, gesund zu bleiben und ihre Aufgaben zu erfüllen. Aber Zellen verwenden die DNA nicht direkt alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Vorlage, um neue Proteine zu bauen – sie kopieren die Anweisungen in der DNA sehr sorgfältig in eine eng verwandte Sprache, die Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. genannt wird, um eine temporäre Kopie des Gens zu erstellen. Die Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Kopie wird dann verwendet, um der Protein herstellenden Maschinerie mitzuteilen, was zu tun ist.
Die Huntingtin-Senkung zielt darauf ab, die Produktion des Bösewichts – des mutierten Huntingtin-Proteins – zu reduzieren. Die wichtigsten Strategien beinhalten die Ausschaltung des Mittelsmanns – des Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Moleküls – das die genetische Information von der DNA zu den Protein herstellenden Maschinen transportiert.
Bestehende Ansätze und Neuigkeiten von uniQure
Es war eine Zeit großer Fortschritte, und es gibt jetzt mehrere Huntingtin-senkende Medikamente in klinischen Studien von Ionis, Roche und Wave Life Sciences. Diese basieren auf AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotiden oder ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten – winzigen synthetischen DNA-Stückchen, die einzelne Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Moleküle erkennen und sie zur Zerstörung markieren können.
Ende 2017 erfuhren wir, dass die Behandlung mit RG6042 das mutierte Huntingtin im Nervensystem zum ersten Mal gesenkt hatte, und erst diese Woche wurden die ersten Patienten in die Zulassungsstudie von Roche aufgenommen, GENERATION-HD1 – die erste „Phase-3“-Studie zur Huntingtin-Senkung, die zur Zulassung ihres ASO-Medikaments RG6042 führen könnte, wenn nachgewiesen wird, dass es das Fortschreiten verlangsamt.
Es gibt aber auch andere, ganz andere Ansätze zur Huntingtin-Senkung, und einer davon erhielt letzte Woche ein großes Vertrauensvotum von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Die gute Nachricht kam von einem Unternehmen namens uniQure mit Hauptsitz in Amsterdam und Massachusetts. Was ihren Ansatz anders macht, ist, dass sie versuchen, Huntingtin mithilfe von Gentherapie zu senken.
Was unterscheidet die Gentherapie?
ASO-Medikamente wie Roches RG6042 mögen zwar aus DNA hergestellt sein, aber diese DNA wird nicht dauerhaft in die Zellen des Patienten eingebaut, der die Behandlung erhält. Im Gegensatz dazu beinhalten Gentherapiebehandlungen die Veränderung der menschlichen DNA oder das Einfügen neuer genetischer Anweisungen in menschliche Zellen.
Es ist auf dem Papier ein subtiler Unterschied, aber einer, der insgesamt einen großen Unterschied machen könnte, da Gentherapiebehandlungen Jahre oder sogar Jahrzehnte dauern könnten, im Gegensatz zu ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten oder herkömmlichen Medikamenten, die immer wieder verabreicht werden müssen, weil sie sich viel schneller abnutzen.
Der naheliegendste Gentherapieansatz wäre, unsere Gene so zu bearbeiten, dass die Mutation, die HD verursacht, entfernt wird. Das ist sicherlich reizvoll, aber sehr schwierig sicher durchzuführen. Stattdessen versuchen die meisten Unternehmen, die an HD-Gentherapie arbeiten, damit etwas Ähnliches zu erreichen wie das, was wir jetzt mit ASO-Medikamenten tun können – den RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Boten zu entfernen, damit weniger von dem schädlichen mutierten Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. hergestellt wird.
Das Problem ist, dass jede Zelle im Gehirn die HD-Mutation hat und jeden Tag das mutierte Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. herstellt. Das Ziel der aktuellen HD-Gentherapieansätze ist es, Neuronen in kleine Fabriken zu verwandeln, die die Lösung für ihr eigenes Problem herstellen. Sie tun dies, indem sie Zellen ein zusätzliches Gen geben, das Anweisungen zur Herstellung einer Waffe enthält, die die Huntingtin-Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. aufspürt und zerstört. Diese Waffe ist ein kleines Stück RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen., eine sogenannte
Kannst du mir das noch einmal erklären?
Das wird etwas kompliziert – fassen wir also zusammen.
Das Problem ist ein mutiertes HD-Gen, das Huntingtin-Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. produziert, die den Zellen sagt, sie sollen das mutierte Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. herstellen.
Die Lösung ist, ein neues Gen hinzuzufügen, das ein weiteres Stück RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. produziert, die Mikro-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Waffe. Diese heftet sich an die Huntingtin-Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. und bewirkt deren Löschung. Weniger Huntingtin-Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. bedeutet, dass weniger Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. hergestellt wird.
Viral gehen
Neuronen sind im Großen und Ganzen nicht ersetzbar. Im Allgemeinen kommen Gehirnzellen wie diese, wenn sie einmal abgetötet sind, nicht mehr zurück.
Aus Sicht der Behandlung von HD ist dies definitiv eine Situation mit guten und schlechten Nachrichten. Bisher fehlt uns die Technologie, um tote Gehirnzellen im Gehirn von HD-Patienten zu ersetzen. Der Vorteil ist jedoch, dass wir ein NeuronNeuron Hirnzellen, die Informationen speichern und übertragen. dazu bringen können, eine Medikamentenfabrik für sich selbst zu werden, wir dies nur einmal tun müssen, da das NeuronNeuron Hirnzellen, die Informationen speichern und übertragen. hoffentlich so lange lebt wie die Person, die es mit sich herumträgt.
Die Gentherapie für Gehirnerkrankungen nutzt Viren, um genau dies zu tun. Forscher arbeiten seit Jahrzehnten mit einem winzigen, harmlosen Virus, dem sogenannten
Normalerweise ist das ziemlich schlecht! Aber was wäre, wenn wir die eigene DNA des Virus herausholen und sie stattdessen mit Anweisungen füllen würden, die hilfreich statt schädlich sind? Auf diese Weise könnten wir die herausragende Fähigkeit von Viren nutzen, in eine Zelle einzudringen und sie mit neuer DNA umzuprogrammieren.
Eine lang anhaltende Behandlung mit einer einzigen Dosis klingt großartig, aber es gibt natürlich auch ein paar Nachteile.
Der erste ist, dass das Virus nur durch direkte Injektion in das Gehirn in Neuronen gelangen kann. Ein neurochirurgischer Eingriff wäre erforderlich, um diese präzise Abgabe der viralen Fracht in den richtigen Teil des Gehirns zu erreichen. Unnötig zu sagen, dass eine Gehirnoperation kein Spaziergang ist.
Der andere wesentliche potenzielle Nachteil ist, dass alle Nebenwirkungen sowie Vorteile lang anhaltend sein und möglicherweise nicht abgeschaltet werden können.
Es ist ein Ansatz mit hohem Risiko und hohem Ertrag.
AMT-130 und IND-Zulassung
uniQure hat seinen Hut in den Ring der Gentherapie für die Huntington-Krankheit geworfen, indem es ein AAVAAV ein Virus, der genutzt werden kann, um Gen-Therapie-Medikamente an Zellen auszuliefern. AAV steht für Adeno-assoziierter Virus.-Virus entwickelt hat, das Anweisungen für eine Mikro-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Waffe enthält, die an der Huntingtin-Boten-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. haftet. Das gesamte Paket – das Virus und diese Anweisungen – zusammen bilden das „Medikament“ und werden alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. AMT-130 bezeichnet.
Die große Ankündigung von UniQure in dieser Woche war, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die Medikamente und klinische Studien reguliert, AMT-130 den offiziellen Status eines neuen Prüfpräparats oder IND erteilt hat. Das ist ein riesiger Meilenstein in der Entwicklung jedes neuen Medikaments und eine große Hürde, die genommen werden muss, bevor es mit klinischen Studien am Menschen fortgesetzt werden kann. Die Ankündigung von UniQure deutet darauf hin, dass die FDA ihre AMT-130-Daten und geplanten Studien geprüft hat und damit einverstanden ist, dass sie fortfahren.
IND-Anträge sind vertraulich, daher wissen wir nicht genau, was das Unternehmen eingereicht hat. Aber auf wissenschaftlichen Konferenzen im Jahr 2018 präsentierte uniQure Daten, die zeigten, dass AMT-130 gut darin war, seine genetische Fracht nach der Injektion in das Gehirn einer HD-Maus in Neuronen zu bringen, und dass dies die Menge an Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. reduzierte, die sie produzierten. Behandelte Mäuse schnitten bei Bewegungstests besser ab alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. unbehandelte Tiere und lebten länger. In den größeren Gehirnen von Schweinen zeigten sie auch, dass sich die virale Fracht ermutigend weit in mehrere Gehirnregionen ausbreitete, die bei HD alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. wichtig gelten.
Zusätzlich zu den vom Unternehmen durchgeführten Tierstudien enthält ein IND-Antrag eine Menge Sicherheitsdaten, Details zur Herstellung der Behandlung und eine große Menge an Informationen über die geplanten Humanstudien – einschließlich des Fachwissens der beteiligten Forscher und der Durchführung der vorgeschlagenen Studien.
Wie geht es weiter?
Mit dem IND-Status in der Tasche treibt uniQure einige ziemlich ehrgeizige Pläne voran.
Der nächste Schritt nach einem IND besteht in der Regel darin, dass ein Pharmaunternehmen seine ersten Humanstudien durchführt. In HD-Studien haben wir gesehen, dass Unternehmen erste Sicherheitsstudien (bekannt alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Phase 1) mit einigen Messungen kombinieren, ob die Behandlung ihr Ziel erreicht (Informationen, die normalerweise zuerst in Phase-2-Studien gesammelt werden).
Dementsprechend heißt es in der Pressemitteilung von uniQure: „Die FDA-Zulassung des IND ermöglicht es uniQure, seine geplante Dosis-Eskalations-, randomisierte und kontrollierte Phase-I/II-Studie zu initiieren, um die Sicherheit, Verträglichkeit und WirksamkeitWirksamkeit Ein Maßstab, ob eine Therapie wirkt. einer einmaligen Behandlung mit AMT-130 bei Patienten mit der Huntington-Krankheit zu bewerten. uniQure geht davon aus, mehrere klinische Zentren in den Vereinigten Staaten zu eröffnen und in der zweiten Hälfte dieses Jahres mit der Dosierung von Patienten zu beginnen.“
Während Pressemitteilungen manchmal mehr versprechen, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. sie halten können, ist es ermutigend, dass uniQure anscheinend plant, sein Medikament in der zweiten Hälfte des Jahres 2019 zu testen, und eindeutig einen detaillierten Plan für diese ersten Studien hat. Wir kennen noch nicht die genauen Details der vorgeschlagenen Studie (oder die Standorte der Studienzentren), erwarten aber, dies im Laufe des Jahres 2019 zu erfahren, wenn sich die Pläne entwickeln.
Wo stehen wir jetzt?
Es gibt hier viel zu verarbeiten, aber insgesamt ist es ein großer Schritt in die richtige Richtung, und wir empfehlen Ihnen, diese Ankündigung in die Liste der Dinge aufzunehmen, für die wir dankbar sein sollten, wenn wir uns dem Jahr 2019 nähern. Wir haben das Jahr mit zwei herausragenden Huntingtin-Senkungsprojekten begonnen, die ASO-Medikamente an Patienten testen, und nun wird wahrscheinlich parallel der erste Gentherapieansatz zur Huntingtin-Senkung stattfinden. Mehrere andere Unternehmen arbeiten an Gentherapiebehandlungen, darunter Voyager und Spark Therapeutics – aber noch keines hat die IND-Genehmigung erhalten, die uniQure gerade erhalten hat.
Jeder Ansatz birgt seine eigenen potenziellen Risiken und Vorteile. Zum jetzigen Zeitpunkt weiß niemand, welcher Ansatz zur Huntingtin-Senkung der beste sein wird, weshalb es richtig ist, all diese Humanstudien gleichzeitig durchzuführen.
Es ist wirklich ermutigend, dass all diese Unternehmen und die Aufsichtsbehörden das Potenzial in diesen Programmen sehen. Wir freuen uns darauf, Ihnen im Laufe des Jahres 2019 weitere aufregende Neuigkeiten zur Huntingtin-Senkung zu bringen.
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