Abflug: Erste Menschen mit Gen-Silencing-Medikamenten gegen HD behandelt!
Wichtige Ankündigung: Erste HD-Patienten mit Gen-Silencing-Medikamenten behandelt
Heute gibt es die Nachricht, dass die ersten Patienten mit Chorea Huntington erfolgreich mit Gen-Silencing-Medikamenten behandelt wurden, die auf das HD-Gen abzielen. Diese mutigen Freiwilligen sind die ersten HD-Patienten, die jemals mit Medikamenten behandelt wurden, die HD an ihrer Ursache bekämpfen sollen, ein Behandlungsansatz mit großem Potenzial. Was an diesen Nachrichten begeistert uns so?
Gen-Silencing
Viele HD-Forscher, darunter die Herausgeber von HDBuzz, glauben, dass ein Behandlungsansatz namens Gen-Silencing das Aufregendste ist, was derzeit in der HD-Forschung passiert. Um zu verstehen, warum, müssen wir ein wenig über die Grundlagen von HD sprechen.
Jeder HD-Patient hat eine mutierte Version eines Gens geerbt, das wir manchmal als das HD-Gen bezeichnen. In wissenschaftlichen Kreisen wird das Gen eigentlich Huntingtin genannt und mit HTT abgekürzt, aber das kann etwas verwirrend sein.
Jeder Mensch auf der Erde hat zwei Kopien des HD-Gens, eine von der Mutter und eine vom Vater geerbt. Bei jedem HD-Patienten hat eine dieser Kopien eine Art genetisches Stottern, ein sich wiederholendes Stück Code in der Nähe eines Endes des Gens, das die Art und Weise verändert, wie dieses Gen seine Arbeit verrichtet. Dies erweist sich als schlechte Nachricht – Chorea Huntington ist die Folge davon, dass sich dieses Stottern über eine kritische Schwelle hinaus verlängert.
Wir verstehen immer noch nicht viel über HD. Was das HD-Gen normalerweise tut, warum es diese sich wiederholende DNA-Sequenz hat und was sie dazu bringt, sich auszudehnen, sind Fragen, zu denen wir immer noch keinen wissenschaftlichen Konsens haben.
Aber was zweifelsfrei klar ist, ist, dass jeder einzelne HD-Patient die gleiche Art von Mutation hat – eine Verlängerung der sich wiederholenden DNA-Sequenz im HD-Gen. In dem Code, den Wissenschaftler verwenden, um genetische Sequenzen zu beschreiben, werden die stotternden Buchstaben mit „C-A-G“ abgekürzt, weshalb Sie vielleicht schon gehört haben, dass Leute über „C-A-G-Wiederholungen“ sprechen.
Diese genetische Gewissheit ist für Familienmitglieder erschreckend – wenn Ihre Mutter oder Ihr Vater HD hat, haben Sie eine genau 50%ige Chance, diese schreckliche Mutation zu erben. Aber es gibt auch eine Kehrseite dieser schlechten Nachricht, nämlich dass uns diese Gewissheit ein wirklich gutes Ziel gibt, um HD zu bekämpfen. Da jeder einzelne HD-Patient ein mutiertes HD-Gen hat, warum versuchen wir nicht einfach, das mutierte Gen selbst loszuwerden?
In früheren Generationen wäre das so gewesen, als würde man jemanden bitten, in den Himmel zu greifen und Ihren Lieblingsstern herauszupflücken, aber wir leben in erstaunlichen Zeiten. Es stellt sich heraus, dass diese Art von Dingen jetzt tatsächlich möglich sein könnte, weil in den letzten 20-30 Jahren von Wissenschaftlern Techniken entwickelt wurden, die es uns ermöglichen, ein bestimmtes Gen so ziemlich nach Belieben auszuschalten.
Im Grunde genommen sind Wissenschaftler eine neugierige Truppe. Als sie untersucht haben, wie Zellen bestimmte Aufgaben erfüllen, haben sie eine breite Palette von Möglichkeiten entdeckt, bestimmte Gene abzuschalten. Sie hören vielleicht von „Antisense-Oligonukleotiden (ASOs)“ oder „Zinkfinger-Nukleasen (ZFNs)“ oder sogar „Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-Nukleasen (TALENs)“. Die Idee hinter diesem Zoo von Ansätzen ist die gleiche: Zellen dazu bringen, das HD-Gen und nur das HD-Gen abzuschalten.
„Diese genetische Gewissheit ist für Familienmitglieder erschreckend – wenn Ihre Mutter oder Ihr Vater HD hat, haben Sie eine genau 50%ige Chance, diese schreckliche Mutation zu erben. Aber es gibt auch eine Kehrseite dieser schlechten Nachricht, nämlich dass uns diese Gewissheit ein wirklich gutes Ziel gibt, um HD zu bekämpfen.“
Isis und ASOs
Eine breite Palette von Wissenschaftlern wendet alle oben genannten Ansätze (und mehr!) auf das Problem der Abschaltung des HD-Gens an. Das fortschrittlichste Programm verwendet eine Art von Medikamenten, die als „Antisense-Oligonukleotide“ oder „ASOs“ bezeichnet werden. Grundsätzlich sind ASO-Medikamente kurze, stark modifizierte DNA-Stücke, die eine Zelle anweisen, ein bestimmtes Gen zu zerstören.
Im Vergleich zu einigen der anderen Technologien, die Gene ein- oder ausschalten, gibt es ASOs schon seit langem. Das Unternehmen mit dem fortschrittlichsten HD-Gen-Silencing-Programm heißt Isis Pharmaceuticals und wurde 1989 gegründet. Für diejenigen von uns, die sich an den Fall der Berliner Mauer erinnern, mag 1989 nicht so lange her sein, aber in der Welt der Biotechnologie ist das eine lange Zeit.
Der Vorteil all dieser Erfahrung ist, dass Isis eine lange Geschichte in der Anwendung von ASOs auf das Problem menschlicher Krankheiten hat. Versionen ihrer verschiedenen ASO-Medikamente wurden an Tausenden von Menschen mit einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen getestet. Sie haben auch erfolgreich Medikamente von Aufsichtsbehörden wie der FDA zugelassen bekommen, so dass sie eine realistische Vorstellung davon haben, was es braucht, um ein Medikament zu den Menschen zu bringen.
Zum Glück für uns hat Isis ein ASO-Medikament entwickelt, das sie „ISIS-HTTRx“ nennen und das auf das HD-Gen abzielt, um es zum Schweigen zu bringen. Tiere, die mit der Mausversion dieses Medikaments behandelt wurden, zeigen bemerkenswerte und wichtige Verbesserungen der HD-ähnlichen Symptome, was viele Wissenschaftler sehr begeistert.
Der Erfolg von HD-Silencing-Medikamenten in Mäusen ist eine tolle Wissenschaft, aber die Durchführung einer Studie für HD-Patienten ist ein großes und teures Problem. Isis versteht, dass sie Partner mit tiefen Taschen und noch mehr Erfahrung mit klinischen Studien benötigen, um Medikamente so schnell wie möglich zu den Patienten zu bringen. Aus diesem Grund haben sie sich mit dem Pharmagiganten Roche zusammengetan, um ISIS-HTTRx so schnell und kompetent wie möglich zu testen.
Die erste HTTRx-Studie
Wie wir kürzlich bei HDBuzz beschrieben haben (http://en.hdbuzz.net/203), ist die Zulassung von Medikamenten ein langer und komplizierter Prozess. Der erste Schritt auf diesem Weg ist das, was als Phase 1-Studie bezeichnet wird. Jede Phase-1-Studie hat ein einziges, wesentliches Ziel: sicherzustellen, dass ein experimentelles Medikament für Menschen sicher ist. Nicht für Mäuse, nicht für Affen, nicht für Ratten, sondern für Menschen.
Oft werden Phase-1-Studien an gesunden Freiwilligen durchgeführt, aber in diesem Fall wird die Phase-1-Studie von ISIS-HTTRx an 36 HD-Patienten in Kanada, Großbritannien und Deutschland durchgeführt. Dies mag wie eine kleine Anzahl von Patienten erscheinen, aber denken Sie daran, dass das Ziel dieser Studie darin besteht, die Sicherheit festzustellen. Wir wollen also eine kleine Anzahl von Freiwilligen behandeln, um nach Problemen zu suchen, bevor wir das Medikament in einer größeren Gruppe testen.
Dies gilt insbesondere für ein Medikament wie ISIS-HTTRx, das direkt ins Gehirn verabreicht werden muss. Nach vielen Experimenten entwickelte Isis einen Plan, ASOs direkt in die Flüssigkeit zu verabreichen, die das Gehirn umgibt, die Zerebrospinalflüssigkeit (oder CSF). Da diese Flüssigkeit im gesamten Gehirn zirkuliert, sollte die Verabreichung einer kleinen Menge des Medikaments an der Basis der Wirbelsäule dazu führen, dass das Medikament im gesamten Gehirn transportiert wird.
Es wurden viele Hausaufgaben sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gemacht, um diesen Verabreichungstrick herauszufinden, aber natürlich müssen wir äußerste Vorsicht walten lassen, wenn wir jemandem ein experimentelles Medikament ins Gehirn verabreichen. Deshalb ist eine relativ kleine Anzahl von Patienten in diese erste Phase-1-Studie von ISIS-HTTRx aufgenommen worden.
Diese Frage der Ausbreitung des Medikaments im Gehirn wirft eine wichtige Frage auf. Die von Isis bisher gesammelten Daten deuten darauf hin, dass das Medikament in viele Teile des Gehirns gelangt, aber nicht sehr viel in einen Teil des Gehirns, der als Striatum bezeichnet wird.
Das ist schade, denn das Striatum ist der am stärksten geschädigte Teil des Gehirns bei HD. Die Hoffnung ist, dass die Reparatur anderer Teile des Gehirns mit einem ASO einen großen Nutzen für das Striatum bringen kann – herauszufinden, ob dies zutrifft, ist eines der Ziele dieser Studien.
Was ist passiert?
„Zum Glück für uns hat Isis ein bestimmtes ASO-Medikament entwickelt, das sie „ISIS-HTTRx“ nennen und das auf das HD-Gen abzielt, um es zum Schweigen zu bringen.“
Was ist also die große Neuigkeit? Ganz einfach: Isis hat gerade bekannt gegeben, dass die ersten Patienten erfolgreich mit ISIS-HTTRx behandelt wurden. Professor Sarah Tabrizi, globale leitende klinische Prüferin der Studie am University College London, sagte: „Ich bin begeistert, dass dieses Antisense-Medikament nun sicher an die ersten Patienten verabreicht wurde. Familien, die von der Huntington-Krankheit verwüstet wurden, warten seit Jahrzehnten auf diesen Meilenstein. Ich freue mich darauf, den reibungslosen Ablauf dieser ersten Studie sicherzustellen und ISIS-HTTRx hoffentlich bis zu Wirksamkeitstests und Zulassung zu begleiten“.
Das bedeutet, dass die Studie läuft und dass die ersten Freiwilligen ohne unmittelbare Komplikationen behandelt wurden. Das nächste Jahr wird eine Zeit intensiver Studien dieser Studienfreiwilligen sein, um sicherzustellen, dass sie keine unerwarteten Komplikationen durch die Behandlung haben. Sie werden auch auf eine Reihe von Messungen untersucht, ob das Medikament wirkt oder nicht, was wichtige Informationen für die Planung zukünftiger HD-Gen-Silencing-Studien liefern wird.
Wohin geht das?
Diese Ankündigung stellt einen großen Meilenstein dar, aber es ist nur ein Schritt auf dem Weg zur Entwicklung eines Gen-Silencing-Ansatzes für HD. Wenn diese Phase-1-Studie erfolgreich ist und die Sicherheit des Medikaments nachgewiesen wird, ist eine weitere Studie erforderlich, um nachzuweisen, dass das Medikament einen Einfluss auf die HD-Symptome hat. Und denken Sie auch daran, dass diese Studien Experimente sind, deren Ergebnis wir nicht kennen – es ist möglich, dass das Medikament sicher ist, aber nicht genug Wirkung im Gehirn hat, um die HD-Symptome signifikant zu beeinflussen.
Das klingt entmutigend, aber Patienten und Familien können sich mit dem Wissen trösten, dass die Planung für diese nächste Studie bereits im Gange ist. Alle an diesem Projekt Beteiligten wollen so schnell wie möglich sichere und wirksame Medikamente gegen HD in der Klinik haben.
Die heutige Ankündigung stellt einen bemerkenswerten Schritt im langen Kampf gegen HD dar. Wir empfinden große Begeisterung sowie ein tiefes Gefühl der Dankbarkeit gegenüber den Forschern und Teilnehmern dieser entscheidenden Studie. Bleiben Sie auf HDBuzz auf dem Laufenden, um weitere Updates zu erhalten, während diese Studien fortschreiten.
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