Kongress zur klinischen Forschung der Huntington-Krankheit 2025 – Tag 3

Willkommen zurück zum letzten Tag des Huntington’s Disease (HD) Clinical Research Congress in Nashville, Tennessee!

Übertragung von der Forschung in die Praxis

In der ersten Sitzung ging es darum, wie wir die Huntington-Forschung zu den Menschen bringen, die sie am meisten brauchen, nämlich zu den betroffenen Familien. Dr. Sarah Tabrizi vom UCL eröffnete die Veranstaltung mit einer Einführung zu „translationalen Fragen bei Huntington“. Translationale Wissenschaft überbrückt den Weg von Laborentdeckungen in die Klinik mit dem Ziel, dass sich Forschungsergebnisse schneller auf das Leben der Patienten auswirken. Sie begann damit, einige der Herausforderungen bei der Übertragung von Forschungsergebnissen in die Klinik zu erläutern. Dazu gehören die Suche nach guten Biomarkern, die Entwicklung von Skalen zur Bewertung von Krankheitsstadien, die Anwendung bildgebender Verfahren, die verantwortungsvolle Erprobung neuer Behandlungen und die Entwicklung verschiedener Modelle zum Testen potenzieller Medikamente.

Wir haben bei diesem Treffen bereits von mehreren Personen über das HD-ISS (Integrated Staging System) gehört. Sarah erzählte, dass ein großes Team an einer 2. Iteration dieses Skalierungssystems arbeitet, um das Fortschreiten von HD besser zu erfassen. Ein Skalierungssystem, das das Fortschreiten der Huntington-Krankheit genau erfasst, wird bei der Auswahl der Teilnehmer für klinische Studien helfen und es den Forschern ermöglichen, besser zu verstehen, welche Gruppen von Menschen am meisten von potenziellen Behandlungen profitieren könnten.

Sarah wies auf mehrere Biomarker hin, die zur Verfolgung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit eingesetzt werden: NfL, erweitertes HTT aus dem Liquor, und weniger bekannte Biomarker wie Proenkephalin. Sie gab auch einen Überblick über ein anderes Thema, mit dem wir uns in dieser Sitzung befassen werden – die Übertragung potenzieller Behandlungen von „Mäusen auf Menschen“. Für die Entwicklung von Therapien ist es entscheidend, dass die Medikamente funktionieren, sobald sie aus den Tiermodellen für Huntington herauskommen.

Als nächstes war Dr. Sam Frank, ein Kliniker aus Harvard, an der Reihe. In seinem Vortrag wird er erläutern, wie das HD-ISS – das ausschließlich für die Forschung entwickelt wurde – eines Tages die Patientenversorgung von der Früherkennung bis hin zu klinischen Entscheidungen unterstützen könnte. Die Frage, wie das HD-ISS verwendet werden sollte, stellt sich für Familien und Kliniker häufig.

Sam erzählte, dass Patienten ihn oft fragen, in welchem Stadium sie sich befinden, in der Hoffnung, dass diese Information ihnen helfen könnte, zu entscheiden, wie sie ihre eigene Huntington-Erkrankung betrachten sollen. Sollten sie ein MRT machen lassen? Können sie an der Forschung teilnehmen? Wie lange haben sie noch Zeit, bis sie nicht mehr arbeiten, Auto fahren, gehen oder eine 24-Stunden-Pflege benötigen? Dies sind schwierige Fragen und Sam glaubt, dass die ISS bei der Beantwortung helfen könnte.

Sam wies auf die Unterschiede zwischen Staging-Systemen und Rating-Skalen hin und sagte, dass wir seiner Meinung nach noch nicht genug klinische Daten haben, um den HD-ISS in der Klinik zu verwenden, da er ihn immer noch als Forschungsinstrument betrachtet. Er weist darauf hin, dass die Patienten, die er mit Huntington sieht, ziemlich klug sind und wissen, was der HD-ISS ist. Er unterstreicht, dass das HD-ISS für die Forschung gedacht ist – wir sind auf dem Weg zur klinischen Anwendung, aber noch nicht ganz so weit.

Sam betonte, dass das HD-ISS eine Rolle bei den Einschlusskriterien spielt, was wiederum Auswirkungen darauf hat, wer Zugang zu einem Medikament erhält und wie Versicherungsunternehmen die Kostenerstattung handhaben könnten. Es bedeutet auch, dass Unternehmen mit diesem detaillierten Verständnis von Huntington beginnen können, Menschen in früheren Krankheitsstadien gezielt zu behandeln.

Wie geht Sam also mit der Frage um, wenn seine Patienten ihn fragen, in welchem Stadium sie sich befinden? Er zieht es vor, sich ihre Gesamtfunktionsfähigkeit (TFC) anstelle des HD-ISS anzusehen, um ihnen zu helfen, ihren Verlauf und ihre Entwicklung zu verstehen. Er versucht auch zu verstehen, warum sie das wissen wollen. Wollen sie an der Forschung teilnehmen? Oder wollen sie das Internet durchforsten und in ein Kaninchenloch von wissenschaftlicher Literatur fallen?

Er ermahnte die anwesenden Anbieter, in der Klinik vorsichtig mit ihrer Sprache umzugehen, damit sich die Menschen nicht ausgeschlossen fühlen, wenn sie über klinische Studien sprechen. Dies ist besonders wichtig für das HD-ISS, da es sich derzeit um ein Forschungsinstrument und nicht um eine klinische Klassifizierung für Huntington handelt. Dann ging er auf einige der Einschränkungen des HD-ISS ein. Eine davon ist, dass die meisten Betroffenen von Ärzten betreut werden, die sich nicht mit Huntington auskennen. Sam schloss mit der Feststellung, dass der HD-ISS derzeit ein wichtiges Instrument für die Forschung ist, warnte aber Ärzte, die keine Huntington-Spezialisten sind, davor, ihn in der Klinik/Praxis zu verwenden.

Der nächste Redner war Dr. Joel Braunstein von C2N Diagnostics. Joel begann mit einigen Informationen über C2N Diagnostics. Das Unternehmen ist ein klinisches Diagnoselabor, d.h. es analysiert biologische Proben von Unternehmen, die versuchen zu verstehen, wie ihre Medikamente wirken, und von Patienten-Bioflüssigkeiten. Bei den frühen Forschungsarbeiten, die C2N ins Leben riefen, wurde Menschen ein Tracer-Molekül injiziert, um neu gebildete Proteine aus der Gehirnflüssigkeit (CSF) eingehend zu untersuchen. Dadurch konnten sie die Bildung und die „Lebensdauer“ von Krankheitsproteinen besser verstehen.

Joel teilte mit, dass die Wirtschaftlichkeit eine immer größere Rolle dabei spielt, ob Technologien und Behandlungen vorankommen. Er betonte, dass ein vernünftiger Preis und die Zusammenarbeit mit den „Kostenträgern“, d.h. den Versicherungsgesellschaften, notwendig sind. Er teilte mit, dass sie vor einigen Wochen bei der FDA einen Bluttest zur Messung von Proteinen, die die Alzheimer-Krankheit erkennen, eingereicht haben. Auf dem Weg dorthin, der 7 Jahre dauerte, haben sie „eine Reihe von Premieren“ überwunden. Als Erster eine neue Technologie auf den Markt zu bringen, ist aufregend, aber es erfordert das Durchbrechen vieler gläserner Decken. Dies ebnet in der Regel den Weg und macht es anderen leichter, nachzuziehen.

Joel sprach über einige Parallelen zwischen Alzheimer und Huntington – es kann Monate bis Jahre dauern, bis jemand eine genaue Diagnose erhält. 85% der Demenzdiagnosen werden in der Primärversorgung und nicht von einem Neurologen gestellt, und es kann schwierig sein, die Symptome von den zugrunde liegenden biologischen Veränderungen abzugrenzen.

Der klinische Nutzen ist am größten, wenn Krankheiten wie Alzheimer frühzeitig und von Spezialisten behandelt werden. Dieses Zeitfenster schließt sich, wenn sich die Zeit bis zur richtigen Diagnose verzögert, was passieren kann, wenn Menschen zunächst von Hausärzten und nicht von einem Neurologen untersucht werden. Ein genauer und schneller diagnostischer Test kann diesen Prozess drastisch beschleunigen. Der von C2N Diagnostics entwickelte AD-Bluttest ist zu 90 % empfindlich und zu 90 % genau. Das bedeutet, dass die Rate der falsch-negativen Ergebnisse gering ist und die Testergebnisse mit hoher Wahrscheinlichkeit richtig sind.

In den USA gibt es etwa 7 Millionen Demenzkranke und weitere 13 Millionen Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen. Wenn sie Menschen mit frühen pathologischen Krankheitsmerkmalen identifizieren können, können frühzeitige Interventionsmaßnahmen ergriffen werden, um die bestmögliche Versorgung zu gewährleisten.

Als Nächstes ging Joel auf einige Besonderheiten des Bluttests ein, darunter die Tatsache, dass er zwei Biomarker-Proteine misst, die darauf hindeuten, dass jemand wahrscheinlich pathologische Merkmale im Gehirn hat, die mit Alzheimer zusammenhängen. C2N hat Kliniker befragt, wie sich dies auf ihre Diagnose von Alzheimer ausgewirkt hat, und die Trefferquote ist von 62-71% auf 90% gestiegen. Es ist wichtig, dass Menschen mit frühen Alzheimer-Symptomen so schnell wie möglich eine Diagnose erhalten, damit sie die bestmögliche Behandlung erhalten. Im Bereich der Alzheimer-Krankheit wird jetzt an einem Staging-System gearbeitet, ähnlich wie in der Onkologie, und zwar auf die gleiche Weise, wie es bei der Huntington-Krankheit mit dem HD-ISS der Fall ist.

Wenn wir uns ansehen, was bei anderen Gehirnerkrankungen passiert, kann uns das helfen, unser Verständnis von Huntington zu verbessern. Wir haben zwar einen Bluttest für das verursachende Gen, aber man könnte sich auch einen Bluttest vorstellen, der uns hilft, die Stadieneinteilung, den Verlauf und die Entwicklung von Medikamenten für HD besser zu verstehen – ein Grund, warum genaue und zuverlässige Biomarker so wichtig sind.

Unser letzter Redner für diese Sitzung war Dr. Dirk Keene von der University of Washington, der über den Bedarf an Neuropathologie bei HD sprach. Die Forschung am Menschen ist wichtig, um zu verstehen, was den neuronalen Verlust bei Huntington antreibt und wie wir ihn aufhalten können. Dirk ist Neuropathologe, also ein Super-Gehirn-Experte, der untersucht, wie Krankheiten die Struktur des menschlichen Gehirns beeinflussen. Zu Beginn zeigt er den enormen Größenunterschied zwischen dem menschlichen Gehirn und dem Gehirn einer Maus. Mäuse sind zwar wichtig für uns, um biologische Wege und die Mechanismen von Medikamenten zu verstehen, aber um eine menschliche Krankheit wirklich zu verstehen, müssen wir uns menschliche Gehirne ansehen.

Vor etwa 10 Jahren ermöglichte es eine neuartige Technologie Forschern wie Dirk, die genetischen Profile in Gehirnen auf der Ebene einzelner Zellen zu untersuchen. Diese riesige Bibliothek von Informationen ermöglicht es Forschern, komplizierte Karten des menschlichen Gehirns zu erstellen, um zu verstehen, wie es aufgebaut ist und wie es funktioniert. Um diese Technologie auf menschliche Gehirne anwenden zu können, mussten Dirk und sein Team die Art und Weise, wie sie gesammelt und gespeichert werden, neu überdenken. Wenn Sie jemals an einem Anatomiekurs teilgenommen haben, erinnern Sie sich vielleicht an den unangenehmen Geruch von in Formaldehyd konserviertem Gewebe, der mit diesen Einzelzelltechniken nicht vereinbar ist.

In den letzten 8 Jahren haben sie also die Neuropathologie „modernisiert“, so dass sie mit neuen Techniken wie der Einzelzellanalyse kompatibel ist. Dies erweitert die Möglichkeiten, etwas über das menschliche Gehirn zu erfahren, erheblich. Mit diesen Daten erstellen sie einen „Zellatlas des menschlichen Gehirns“, der den Forschern einen Rahmen für die Untersuchung des menschlichen Gehirns bei Gesundheit und Krankheit auf der Ebene von Genen, Proteinen und Zellen bietet.

Derzeit wendet Dirks Team diesen Ansatz auf die Alzheimer-Krankheit an. Sie arbeiten daran, die Pathologie des Gehirns über das gesamte Spektrum der Krankheit hinweg zu analysieren, von den allerersten Veränderungen bis hin zum Spätstadium. Zwar konzentrieren sich Dirk und sein Team im Moment speziell auf Alzheimer, aber man arbeitet daran, diese Art von tiefgreifender Analyse auch auf Huntington anzuwenden.

Gehirnspenden sind das großzügigste Geschenk, das eine Huntington-Familie der Wissenschaft machen kann. Es ist zwar eine sehr persönliche Entscheidung, aber wenn Sie sich dafür interessieren, können Sie mehr in unserem früheren Artikel zu diesem Thema erfahren. Das Allen Institute for Brain Science, das den Hirnatlas für Alzheimer erstellt hat, wird in Kürze die Human Brain Accelerator Initiative ins Leben rufen, die dazu beitragen wird, neue Technologien für die Untersuchung von menschlichem Hirngewebe anzuwenden. Diese Initiative für Alzheimer wird HD-BRIDGE heißen – Brain Resource Initiative for Discovery and Global Engagement. Jede HD-Familie wird die Möglichkeit haben, ihr Gehirn für diese Initiative bei einer beliebigen Hirnbank zu spenden.

Abschließend bedankte sich Dirk bei den Gehirnspendern und ihren Familien und sagte, dass jede Spende ein echtes Geschenk ist, das er zu würdigen versucht, indem er so viel wie möglich über das Gehirn erfährt, damit alle Wissenschaftler das Wissen über die Krankheit erweitern können. Das ist ein Gefühl, das wir allen Huntington-Familien, die Gehirne, Gewebe und Zellen spenden und an Beobachtungsstudien und klinischen Studien teilnehmen, mit auf den Weg geben möchten. Die enormen Fortschritte, die wir vor allem in diesem Jahr gemacht haben, verdanken wir Ihnen. Wir danken Ihnen!

Wissenschaft für Kliniker: Heiße Themen, die für die Kommunikation in der Klinik wichtig sind

Dr. Davina Hensman-Moss vom UCL war die erste Rednerin in dieser Sitzung. Sie ging zunächst auf einige Grundlagen der somatischen Instabilität ein, die häufigen HDBuzz-Lesern bekannt sein dürften – CAG-Wiederholungen über 40 verursachen Krankheiten, solche zwischen 27 und 35 sind eine Grauzone, und solche unter 27 werden nicht mit Krankheiten in Verbindung gebracht. Huntington ist nur eine von vielen Krankheiten, die durch eine wiederholte Erweiterung des genetischen Buchstabencodes verursacht werden. Die meisten dieser Krankheiten sind neurologischer Natur und betreffen etwa 1 von 3.000 Menschen weltweit.

Während jede Zelle in unserem Körper insgesamt die gleiche genetische Information hat, gibt es kleine Unterschiede, wie die Anzahl der CAG-Repeats. Bei einer Person mit HD haben ihre Blutzellen vielleicht 42 Wiederholungen, aber einige Zellen im Gehirn können viel mehr haben. Diese Zahlen können sich mit zunehmendem Alter noch weiter verändern. Das biologische Phänomen der zunehmenden CAG-Repeats im HTT-Gen bei Menschen mit HD wird als somatische Instabilität bezeichnet.

Davina stellte ein neues Modell vor, wonach die Pathologie der Huntington-Krankheit ein zweiteiliger Prozess sein könnte: Die somatische Expansion in den Gehirnzellen bestimmt, wie schnell die Krankheit ausbricht, und das HTT-Protein, das von dem Gen mit der CAG-Expansion produziert wird, bestimmt die Toxizität der Krankheit in diesen Zellen. Die CAG-Repeat-Expansion findet nicht in allen betroffenen Zellen zur gleichen Zeit statt, sondern in jeder Zelle auf ihrer eigenen Zeitachse. Das bedeutet, dass die betroffenen Zellen nicht alle auf einmal verloren gehen, sondern dass jede Zelle langsam untergeht, wenn sie die toxische Schwelle erreicht.

Es gibt auch genetische Varianten, die sich auf den Ausbruch und das Fortschreiten der Huntington-Krankheit auswirken. Diese wurden in einer großen genetischen Studie namens GeM-HD entdeckt, in der genetische Informationen von über 16.000 Menschen mit Huntington gesammelt und analysiert wurden. Interessanterweise sind viele der Gene, die den Zeitpunkt des Auftretens von HD-Anzeichen und -Symptomen beeinflussen, an der DNA-Reparatur beteiligt. Dies ist derselbe Prozess, der die somatische Instabilität kontrolliert. Das bedeutet, dass dieselben genetischen Varianten, die das Auftreten von Huntington-Symptomen steuern können, auch die Ausbreitung der CAG-Repeats kontrollieren, die anscheinend für Toxizität und Zelltod verantwortlich sind. Dies deutet darauf hin, dass wir das Auftreten von Huntington-Symptomen kontrollieren können, wenn wir uns diese Modifikatoren zunutze machen.

Wenn CAG-Wiederholungsexpansionen auftreten, muss die DNA eine Schleifenstruktur annehmen. Das Verständnis dieser Struktur und der Proteine, die an dem Prozess der DNA-Reparatur und -Erweiterung beteiligt sind, könnte auch zu einer therapeutischen Möglichkeit führen, diese Erweiterungen zu kontrollieren. Anhand einer Liste von potenziellen Modifikatoren aus der GeM-HD-Studie müssen die Forscher nun entscheiden, welche am besten geeignet sind.

DNA-Reparaturgene spielen bei Gesundheit und Krankheit eine wichtige Rolle. Wenn man an ihnen herumfummelt, kann das zu Krebs führen, also müssen wir vorsichtig sein. Mehrere der Gene, die als Modifikatoren der Huntington-Krankheit identifiziert wurden, können auch zu einer Krebsart namens Lynch-Syndrom beitragen, bei der viele Krebstumore bei Menschen wachsen, die Variationen in einigen der DNA-Reparaturgene haben. Dennoch haben Wissenschaftler, die daran arbeiten, die genetischen Modifikatoren der Huntington-Krankheit sicher zu bekämpfen, bei Mäusen ermutigende Ergebnisse erzielt, wenn sie die DNA-Reparaturgene MSH3 und PMS1 senken. Was wir von Huntington-Mäusen gelernt haben, ist, dass die gezielte Beeinflussung dieser Gene uns helfen könnte, die somatische Instabilität zu kontrollieren, aber es gibt einen „Sweet Spot“, an dem wir behandeln müssen, bevor die Toxizitätsschwelle überschritten wird.

Nachdem wir herausgefunden haben, gegen welche Gene wir vorgehen müssen, stellt sich laut Davina die nächste große Frage: Wann sollten wir behandeln? Die HD-YAS-Studie (Young Adult Study) von Dr. Sarah Tabrizi hat Daten über das frühe Auftreten von Symptomen gewonnen, die den Forschern einen Zeitrahmen für die Behandlung vor dem Ausbruch der Krankheit geben. Abschließend dankte Davina allen, die an Studien teilgenommen haben, die zum Wissen über genetische Modifikatoren der somatischen Instabilität beigetragen haben. Ohne die Huntington-Community-Partnerschaft zwischen Forschern und Familien wüssten wir nichts von den Ergebnissen, die Davina heute vorgestellt hat.

Als nächstes war Dr. David Howland von CHDI an der Reihe. David beginnt mit einem „Nomenklatur-Check“, um sicherzustellen, dass alle auf der gleichen Seite stehen, was die verschiedenen Formen des HTT-Proteins angeht. Wir sprechen zwar oft von nicht expandiertem und expandiertem HTT, aber es gibt verschiedene Formen und Fragmente von expandiertem HTT, die zu Krankheiten beitragen. Eine Form ist ein Fragment des expandierten HTT namens HTT1a. Dabei handelt es sich um ein toxisches Stück des HTT-Proteins, das aus dem ersten kleinen Teil des erweiterten HTT-Gencodes entstanden ist, der die erweiterte CAG-Region des Gens umfasst.

Dieses toxische HTT1a-Fragment entsteht durch einen biologischen Prozess, der als „Spleißen“ bezeichnet wird – Sie können sich das so vorstellen, wie Filmrollen geschnitten und zusammengefügt werden, um Szenen zu verändern und schließlich das Endprodukt zusammenzusetzen. Wenn die Zelle dies tut, spleißt sie den Rest des HTT-Produkts. Aus demselben Gen können viele verschiedene Arten von HTT-Fragmenten entstehen, und es ist nicht bekannt, welche Teile des Proteins tatsächlich für die Toxizität in den Zellen verantwortlich sind.

Das HTT1a-Fragment ist sehr anfällig für die Bildung klebriger Proteinklumpen. Mäuse, die nur dieses Fragment produzieren, zeigen Anzeichen und Symptome, die an HD erinnern, was darauf hindeutet, dass speziell dieses Fragment die Krankheit verursachen kann. David ist der Ansicht, dass das HTT1a-Fragment selbst die Pathologie der Huntington-Krankheit auslöst. Die aktuellen Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass HTT1a ein Schlüssel zur Toxizität ist. Es stellt sich jedoch die Frage, wie viel HTT1a benötigt wird, um die Krankheit auszulösen, und wie wir HTT1a messen können.

Da es Teil eines größeren Proteins ist, werden spezielle Werkzeuge benötigt, um die Menge von HTT1a zu messen. David und sein Team bei CHDI haben ein Werkzeug zur Visualisierung von Proteinen entwickelt, einen sogenannten Antikörper, der auf eine Region innerhalb von HTT1a abzielt. Dieser Antikörper hilft den Forschern bereits bei der Untersuchung der HTT1a-Konzentration in Gewebeproben von Menschen, die an Huntington leiden. Bisher haben sie herausgefunden, dass es in Proteinklumpen auftaucht und bei Menschen mit Huntington seltener vorkommt als bei Mäusen, die die Krankheit nachahmen.

Diese Art von Daten wird dazu beitragen, Fragen zum Beitrag von HTT1a zur HD-Pathologie zu beantworten. Zwar können die Forscher das HTT1a-Fragment bei Menschen noch nicht zu Lebzeiten messen, aber sie arbeiten daran. Die Forscher untersuchen (bisher nur bei Mäusen), ob eine Senkung der HTT1a-Konzentration einen therapeutischen Nutzen bringen kann. Bei Mäusen mit langen CAG-Wiederholungen, die kein HTT1a produzieren können, gibt es weniger Proteinverklumpungen, weniger NfL und eine besser regulierte Zellsignalisierung.

Zu den Vorbehalten gegenüber dieser Arbeit gehört die Tatsache, dass die Mäuse, die wir zur Modellierung von Huntington verwenden, eine sehr hohe CAG-Wiederholungslänge haben, die bei 190 CAGs beginnt. Das hilft den Forschern, schneller Antworten zu erhalten, aber es kann sein, dass sie nicht genau das repräsentieren, was wir bei der menschlichen Krankheit sehen. Deshalb ist es so wichtig, mit Werkzeugen zu arbeiten, die dem menschlichen Zustand sehr nahe kommen: Zellen von Menschen, postmortales menschliches Gewebe und schließlich Menschen, die mit Huntington leben.

Abschließend teilte David seine Ansicht mit, dass die Senkung von HTT1a und die Erweiterung von HTT in voller Länge wünschenswerte Wege zur Behandlung sind, wir aber noch keine schlüssigen Beweise haben. Er hofft, dass die Zukunft der Therapie eine Kombination aus der Behandlung von mHTT und somatischer Instabilität sein könnte.

Forschungs-Einblicke des Jahres: Neue Belege für einen überproportionalen Nutzen der HTT1a-Senkung

Den Auftakt des Nachmittagsprogramms machte Dr. Jeff Carroll, der emeritierte HDBuzz-Redakteur und HD-Forscher. Jeff hat ein persönliches und berufliches Interesse an Huntington; er stammt aus einer Huntington-Familie. Seine erste Publikation erschien 2011, und heute beschäftigt sich sein Labor mit translationaler Huntington-Forschung. Seine ursprüngliche Frage war, ob es eine bessere Strategie ist, nur die erweiterte HTT-Kopie zu bekämpfen („allele selective lowering“), als alle Formen von Huntingtin zu reduzieren, sowohl die toxischen als auch die gesunden.

Jeff arbeitet mit einer Art von HD-Maus, bei der er verschiedene CAG-Wiederholungslängen untersuchen kann, indem er einen Teil des menschlichen genetischen Codes einfügt. Er weist uns darauf hin, dass Mäuse mit langen Repeats ein großartiges Werkzeug sind, um die Zusammenhänge zwischen Biologie und Symptomen zu verstehen, was bei Menschen viel schwieriger zu bewerkstelligen ist. Sein Labor arbeitete mit Wave Life Sciences zusammen, um ein genetisches Werkzeug, ein so genanntes ASO (antisense oilgonucleotide), zu entwickeln, das auf alle Formen von HTT (bekannt als panASO) oder nur auf erweitertes HTT (mHTT) abzielt. Die Behandlung von HD-Mäusen mit dem letztgenannten Mittel beseitigt die HTT-Klumpen, die normalerweise in diesen Modellen zu sehen sind.

Jeff erläuterte die Arbeit des Teams von Gill Bates, von der wir in der letzten Sitzung gehört haben und die zeigt, dass das Spleißen ein toxisches Htt1a-Fragment erzeugt. Er erinnerte uns auch an die Arbeit des Labors von Steve McCarroll, die zeigt, dass es einen vorgeschlagenen Schwellenwert von CAG-Wiederholungen (150) gibt, der toxisch wird. Die Behandlung mit dem ASO, das speziell auf das erweiterte HTT abzielt, hat das toxische Htt1a-Fragment eliminiert und viele genetische Veränderungen, die in diesen Mäusen auftreten, rückgängig gemacht, während das panASO diese positiven Effekte nicht hatte. Jeff fasst seine Arbeit über ASOs zusammen, indem er uns daran erinnert, dass die Art und Weise, wie die HTT-Senkung angegangen wird, einen großen Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit machen kann (zumindest bei Mäusen).

Jeff ist der Ansicht, dass es wichtig sein wird zu prüfen, ob und wie die verschiedenen HTT-Senkungsstrategien auf unterschiedliche Weise auf HTT abzielen. Zum Beispiel, ob sie auf den Anfang des Gens abzielen, wo die CAG-Wiederholungen vorkommen, und/oder auf den unterstützenden genetischen Code um das Gen herum. Dies könnte Auswirkungen auf die derzeit laufenden klinischen Studien haben, die Jeff in zwei Gruppen einteilt, je nachdem, wie sie auf das Huntington-Gen abzielen.

Junge Menschen und die Huntington-Krankheit

Dr. Erin Furr Stimming von UTHealth Houston Neurosciences leitete die nächste Sitzung ein, die sich mit jungen Menschen und Huntington befasste. Dies war eine wichtige Diskussion über Jugend, Entwicklung und Integration.

Dr. Bruce Compas, ein Psychologe von der Vanderbilt University, war als Erster an der Reihe. Er begann mit der Feststellung, dass wir von der Genetik und Biologie zu Symptomen und Verhalten übergehen. Seine Arbeit konzentriert sich auf verschiedene Fragen darüber, wie sich die erweiterte HTT auf das sich entwickelnde Gehirn auswirkt, und er hebt kognitive Symptome als ein Beispiel hervor.

Es gibt verschiedene Denkansätze darüber, wie kognitive Symptome in der Huntington-Forschung entstanden sind. Eine Theorie besagt, dass die kognitiven Probleme zusammen mit den Bewegungssymptomen auftreten. Eine andere besagt, dass CAG-Wiederholungen in der Tat einen anfänglichen Vorteil für die kognitive Funktion im frühen Leben bringen, bevor es zu einer Verschlechterung von Huntington kommt. Eine dritte Theorie besagt, dass die Beeinträchtigung des Denkens früh einsetzt und sich teilweise schon in der Jugend zeigt. Bruce zeigt Beweise aus verschiedenen Bereichen der HD-Forschung für jede dieser Ideen auf. Sie alle haben unterschiedliche Arten von Tests und Ansätze.

Wenn sich die Theorien so stark widersprechen, ist es wichtig, ein Verständnis für die zugrunde liegenden Ursachen zu erlangen. Bruce interessiert sich für die Auswirkungen der erweiterten HTT auf das sich entwickelnde Gehirn, wobei er sich an dem orientiert, was wir über die Entwicklung des Gehirns in Gegenwart und Abwesenheit der Huntington-Genexpansion wissen. Er überprüfte, was wir über das Entwicklungsalter wissen, in dem verschiedene Gehirnregionen, -merkmale und -netzwerke reifen, um verschiedene Funktionen zu steuern, von denen einige erst nach dem 25.

„Die Exekutivfunktion beschreibt, wie Menschen auf Informationen achten, Probleme lösen und bei der Sache bleiben. Bruces Team untersucht verschiedene Aspekte der exekutiven Funktion und wie diese bei Huntington beeinträchtigt wird. Ein Projekt untersucht, wie die Länge des CAG-Repeats das Fortschreiten der kognitiven Funktion beeinflusst. Ein anderes untersucht, wie Stress und Entzündungen die kognitiven Fähigkeiten beeinflussen. Ein drittes Projekt befasst sich mit der Frage, wie soziale Kontakte die kognitiven Funktionen beeinflussen. Bei all diesen Projekten werden Menschen mit Huntington mit verschiedenen Tests zum Denken und zur Problemlösung untersucht, vom Arbeitsgedächtnis bis zum Symbolvergleich. Er und andere haben eine starke Beziehung zwischen Denkvermögen und Bewältigungsfähigkeiten festgestellt.

Eine praktische Erkenntnis ist, dass die Entwicklung des Gehirns auf einzigartigen Bahnen verläuft, dass aber soziale Unterstützung und die Behandlung einzelner Symptome einen tiefgreifenden Einfluss auf die Fähigkeit einer Person haben können, zu denken und folglich mit den Veränderungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit umzugehen, insbesondere bei Jugendlichen aus Huntington-Familien.

Anschließend gab Cristina Sampaio von CHDI einen Überblick über die Ein- und Ausschlusskriterien bei klinischen Studien zur Huntington-Erkrankung und darüber, wie man sich am besten um Ausgewogenheit und Fairness bemüht. Inklusionsstudien stellen sicher, dass die Therapien die Vielfalt der Huntington-Gemeinschaft widerspiegeln und schneller zur Zulassung gelangen.

Da die Huntington-Krankheit in der Regel bei Erwachsenen auftritt, konzentrieren sich die Einschlusskriterien auf Erwachsene. Sobald ein Medikament erfolgreich ist, werden die Einschlusskriterien in der Regel erweitert, um empfindlichere oder ressourcenintensivere Bevölkerungsgruppen einzuschließen, einschließlich jüngerer Menschen und pädiatrischer Patienten. Cristina erklärte den Unterschied zwischen Fällen, die als jugendliche, erwachsene oder spät einsetzende Huntington gelten. Menschen, bei denen die Symptome vor dem 20. Lebensjahr auftreten, werden als juvenile Huntington-Krankheit eingestuft, während diejenigen, bei denen die Symptome im Alter von über 60 Jahren auftreten, als spät auftretende Huntington-Krankheit gelten.

Bis vor kurzem waren die Einschlusskriterien für die meisten klinischen Huntington-Studien auf das Alter von 18 Jahren festgelegt. Das liegt daran, dass sie weniger komplex waren und in der Regel darauf abzielten, bestimmte Symptome wie Chorea zu verbessern. Daher war die Progressionsrate weniger relevant, so dass die Untergrenze auf das gesetzliche Schutzalter festgelegt wurde. In jüngerer Zeit zielen die Studien auf eine Veränderung der Krankheit ab und haben die untere Altersgrenze auf 25 Jahre angehoben. Der Grund dafür ist, dass die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit in diesem Zusammenhang von großer Bedeutung ist. Da der Krankheitsverlauf bei erwachsenen Patienten anders verläuft als bei jugendlichen Patienten, tragen diese Grenzen dazu bei, die Endpunkte der Studien zu stärken.

Cristina wies darauf hin, dass es neben dem Alter noch viele andere Einschlusskriterien für klinische Studien gibt, wie zum Beispiel das Krankheitsstadium. Sie unterstreicht auch, dass die Einschlusskriterien die Frage widerspiegeln, die in der Studie untersucht werden soll, wenn ein spezifischer biologischer Mechanismus nur bei Jugendlichen mit jugendlichem Ausbruch der Krankheit zum Tragen kommt. Sie bekräftigte, dass das Mindestalter in der Regel auf 25 Jahre festgelegt wird, um Fälle von Huntington im Jugendalter auszuschließen, da diese frühen Studien mit krankheitsverändernden Gentherapien darauf abzielen, Fragen im Zusammenhang mit der erwachsenen Version von HD so sicher und effizient wie möglich zu testen.

Sie hat auch die regulatorischen Unterschiede zwischen den USA, wo die FDA Medikamente zulässt, und Europa, wo die EMA Medikamente zulässt, hervorgehoben. Die EMA verlangt ein pädiatrisches Protokoll für alle Studien, an denen jüngere Menschen teilnehmen, während die amerikanische FDA dies nicht tut. Es gibt also verschiedene praktische, ethische, regulatorische und biologische Faktoren, die bei der Auswahl der Ein- und Ausschlusskriterien für klinische Studien eine Rolle spielen.

Letztlich geht es bei klinischen Studien darum, effektiv und effizient zu testen, ob ein Medikament in einer Gruppe von Menschen wirkt. Wenn Sie mit einer einheitlicheren Gruppe von Teilnehmern beginnen, erhalten Sie schneller Antworten auf die Frage, ob das Medikament wirken wird. Jedes Medikament, das sich bei einer Gruppe von Menschen mit Huntington als wirksam erwiesen hat, kann dann auf breiterer Basis getestet werden, um herauszufinden, ob es bei größeren Gruppen von Betroffenen wirkt, einschließlich jüngerer Menschen, Menschen mit jugendlicher Huntington und Menschen, bei denen die Krankheit bereits weiter fortgeschritten ist.

Die nächste Rednerin war Dr. Martha Nance von der Hennepin HealthCare HD Clinic in Minnesota. In ihrem Vortrag geht es um die Behandlung von Menschen mit juveniler HD, wie die Pflege heute aussieht und wo die Wissenschaft morgen helfen kann. Sie erinnerte uns daran, dass HD eine Familienkrankheit ist, und ging auf die Geschichte der Forscherin und Familienangehörigen Dr. Nancy Wexler ein, die die Arbeit in Venezuela initiierte, die zur Entdeckung des HD-Gens führte, und wie so viele Forscher in diesem Raum von denen ausgebildet wurden, die dieses Projekt leiteten.

Martha hat ihre berufliche Laufbahn in Minnesota verbracht, wo sie die Vererbung von Huntington über Generationen von Familien untersuchte und Stammbäume erstellte, die als „Pedigrees“ bekannt sind. Sie hat viel über die Bedeutung und die Struktur von Familien gelernt und darüber, wie die menschliche Komplexität in einem Diagramm auf einen Kreis oder ein Quadrat geschrumpft wird. Sie betont, dass alle Forscher und Kliniker in diesem Raum Teil der HD-Familie sind, weil wir alle in irgendeiner Weise von Huntington betroffen sind, und erinnert uns daran, dass es unsere Aufgabe ist, unser Wissen an unsere „professionelle Nachkommenschaft“ weiterzugeben!

In Ermangelung einer Behandlung betonte Martha, dass jeder Huntington-Fachmann oder jedes Mitglied eines klinischen Teams die Möglichkeit hat, seinen Auszubildenden eine solide Grundlage zu geben und das Leben von Familien zu verändern.

Als nächstes ging Martha auf einige ihrer Arbeiten bei Kindern mit Huntington ein. Sie stellt fest, dass es Hinweise auf eine somatische Instabilität bei sehr jungen Patienten mit juveniler Huntington-Krankheit (JoHD) gab, lange bevor diese zu einem therapeutischen Ziel wurde. Sie ist der Meinung, dass die Forschung der JoHD beim Menschen nicht genug Aufmerksamkeit geschenkt hat.

Martha erinnerte uns auch daran, dass eine Partnerschaft zwischen klinischen Forschern, die ihre menschlichen Daten und ihre Erfahrungen bündeln können, um die verschiedenen Aspekte der Huntington-Krankheit und das, was für die Familien am häufigsten vorkommt und von Bedeutung ist, besser zu verstehen, sehr wichtig ist. Sie betonte, dass Kliniker mit den Eltern über die Symptome ihrer Kinder sprechen sollten und nicht einfach davon ausgehen sollten, dass sie wissen, welche Symptome sie haben könnten, weil sie in einem Buch gelesen haben.

Martha teilte mit den Klinikern einige der praktischen Dinge, die sie im Laufe der Jahre gelernt hat: Sagen Sie nicht nein zu Kindern mit Huntington, nur weil Sie vielleicht ein „Erwachsenenneurologe“ sind. Nutzen Sie die Ressourcen von Schulen und Gemeinden. Erweitern Sie Ihre Praxis über die Medikation hinaus. Sie betonte, wie wichtig es ist, die Eltern zu unterstützen und von ihnen zu lernen, da sie viel Erfahrung mit JoHD und ihrem Kind haben. Und wie wichtig es ist, den Alltag zu feiern und den Patienten zu helfen, trotz der enormen Herausforderungen, mit denen ihre Familien konfrontiert sind, Spaß zu haben.

Martha hob Dr. Ignacio Muñoz-Sanjuán, den Leiter von Factor-H, und den Journalisten und Anwalt Charles Sabine OBE hervor, der 2017 ein Treffen von Mitgliedern der venezolanischen Huntington-Gemeinschaft mit dem Papst organisierte – sehen Sie sich den Dokumentarfilm „Dancing At the Vatican“ aus dem Jahr 2020 darüber an. Sie nutzt ihre Plattform auch, um darauf hinzuweisen, dass Kinder mit JoHD viel bewirken können, von der Interessenvertretung bis zur Forschung. In einem emotionalen Schlusswort ermutigte sie uns alle, von der Jugend und dem professionellen Nachwuchs zu lernen, dem wir angeblich dienen!

Abstract Poster Sessions

In der letzten Sitzung der Konferenz hörten wir Kurzvorträge, die aus den eingereichten Postern ausgewählt worden waren.

Dr. Blair Leavitt von Incisive Genetics stellte die HTT-senkende Gentherapie des Unternehmens vor, die allelselektiv ist, d.h. sie zielt nur auf das erweiterte HTT-Gen ab. Ihre Technologie verwendet CRISPR, um Schnitte vorzunehmen, die zu niedrigeren HTT-Werten führen. Blair erinnert uns daran, dass CRISPR ein Werkzeug ist, das ein CAS9-Enzym enthält. Stellen Sie sich das wie eine molekulare Schere vor, die DNA schneiden kann, zusammen mit einer Leit-RNA, die auf das betreffende Gen (in diesem Fall HTT) abzielt.

Gene Editing wurde erstmals bei der Sichelzellenanämie angewandt, und Incisive arbeitet mit ähnlichen Werkzeugen. Das IG-HD01 von Incisive nutzt die CRISPR-Technologie sowie Lipid-Nanopartikel (LNPs), die das körpereigene Cholesterinsystem für den Transport nutzen. Sie können sich die LNPs als mikro-trojanische Pferde vorstellen – sie enthalten die therapeutischen Wirkstoffe gegen Huntington und die LNP bringen sie dorthin, wo wir sie haben wollen.

Incisive hat eine Reihe von Experimenten durchgeführt, um zu zeigen, dass ihre Methoden zu einer effizienten Verabreichung der Gene Editing-Technologie führen, sowohl in Zellen als auch in verschiedenen Geweben in Tiermodellen. Blair zeigt dies mit wunderschönen Fluoreszenzbildern. Sie haben auch verschiedene Aspekte der Sicherheit und Toxizität untersucht.

Blair stellte die therapeutische „Pipeline“ von Incisive vor und erläuterte die Methoden, die biologischen Ziele und die Pläne für den Versuch, die Medikamente in die Klinik zu bringen. Er konzentriert sich heute auf IG-HD01, den „Hauptkandidaten“ (das am weitesten entwickelte Medikament) für Huntington. Er ist der Ansicht, dass der Angriff auf die DNA, die Quelle des mutierten, krankheitsverursachenden Proteins, der effizienteste Weg ist, um in die toxischen Pfade einzugreifen, die zu den Krankheitssymptomen führen.

IG-HD01 ist ein allelselektiver Gen-Editor. Das bedeutet, dass er in jeder Zelle, die er erreicht, einen Teil der Huntingtin-Gen-Kopie mit der CAG-Repeat-Erweiterung herausschneidet, während er die gesunde Kopie intakt lässt. Das bedeutet, dass die Technologie von Incisive auf die DNA und nicht auf die mRNA-Kopie abzielt. Blair ging auf einige Elemente der Forschung ein, die Investoren häufiger präsentiert werden – Überlegungen zum geistigen Eigentum und Pläne für die Herstellung. Diese Faktoren sind wichtig, wenn junge Unternehmen nach Investitionen in frühe klinische Studien suchen! Er betonte auch, dass sie mit ihren Entwicklungsplänen vorankommen und hoffen, im Jahr 2027 eine klinische Studie zu starten.

Als nächstes sprach Dr. Christopher Mezias vom Critical Path Institute über Rahmenbedingungen für die Zulassungswissenschaft und die Validierung von Biomarkern. Die Standardisierung von Biomarker-Assays und Benchmarks ist der Schlüssel zur Beschleunigung der Zulassung von Huntington-Therapien. Das HD-RSC (Regulatory Science Consortium) ist eine Partnerschaft zwischen dem Critical Path Institute, einer Organisation, die Menschen in verschiedenen Krankheitsbereichen zusammenbringt, und anderen Organisationen wie gemeinnützigen Organisationen, Unternehmen und der FDA.

Chris rekapitulierte die Definition eines Biomarkers, also etwas, das wir messen können, um die Krankheit zu verfolgen und festzustellen, wie Behandlungen wirken. Er erinnerte uns daran, dass viele Ansätze zur Verfolgung der Huntington-Krankheit in verschiedenen Stadien der Krankheit notwendig sind. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie ein neuer Biomarker von einer Zulassungsbehörde wie der FDA als Endpunkt in einer klinischen Studie akzeptiert werden kann. Dies sind formale Prozesse, die in Zusammenarbeit mit Forschern, Unternehmen und betroffenen Gemeinschaften angegangen werden müssen.

Chris ging auf die vielen Kategorien von Biomarkern und die Komplexität ihrer Verwendung ein, um sich auf das Fortschreiten der Krankheit, die Behandlung und das Ansprechen zu konzentrieren. CHDI und C-Path haben kürzlich einen Workshop abgehalten, um zu erörtern, wie die Bildgebung am besten als Biomarker für das Fortschreiten von Huntington eingesetzt werden kann. C-Path verwendet ein Rahmenwerk, um Entscheidungen darüber zu treffen, welche Aspekte der Zusammenarbeit, der Daten und der Medikamentenentwicklung Vorrang haben sollen. Dabei werden die Perspektiven vieler „Stakeholder“ berücksichtigt, darunter Familienmitglieder, Patientenorganisationen, Regulierungsbehörden, Wissenschaftler, Kliniker und Unternehmen.

Chris wies auf die Komplexität hin, die entsteht, wenn man sich mit einem neuen Biomarker, der in klinischen Studien verwendet werden soll, an die Aufsichtsbehörden wie die FDA wendet. Dies erfordert den Nachweis, dass er nützlich ist, in welchem Kontext er verwendet wird und was er für das Feld bedeutet. Eines der Ziele von C-Path ist es, sicherzustellen, dass die Messungen, die an vielen Orten und mit unterschiedlichen Technologien (z.B. verschiedenen MRT-Geräten) durchgeführt werden, in der Gesamtheit konsistent genug sind, um in einer klinischen Studie verwendet zu werden. Wenn es große Abweichungen gibt, muss man genauer hinsehen.

Der letzte Vortrag der Konferenz wurde von Dr. Jang-Ho Cha von Latus Bio gehalten, der Daten zur gezielten Behandlung von MSH3 vorstellte, um die CAG-Repeat-Expansion zu verhindern, die als eine der Hauptursachen von HD gilt. Latus wurde von Dr. Bev Davidson gegründet, einem weltweit führenden Unternehmen auf dem Gebiet der Gentherapie und der Huntington-Forschung. Das Unternehmen arbeitet an einmaligen Gentherapie-Behandlungen für schwere Hirnerkrankungen und viele seiner Führungskräfte haben einen Hintergrund im Bereich der Huntington-Krankheit.

Als Neurologe erinnert Jang-Ho das Publikum daran, dass die Medizin in der Neurologie von 3 Regeln bestimmt wird – „Lage, Lage, Lage“. Mit anderen Worten: Damit eine Gentherapie wirkt, muss sie den richtigen Teil des Gehirns treffen und sie muss effizient verteilt werden. Latus zielt auf die Hirnregionen ab, die am meisten von den untersuchten Krankheiten betroffen sind. Bei der Huntington-Krankheit sind dies die tiefen Hirnstrukturen, die als Striatum bekannt sind.

Latus hat spezialisierte, harmlose Viren (AAVs) entwickelt, die genetische Medikamente in die Gehirnzellen einschleusen können. Das Unternehmen konzentriert sich speziell auf die Frage, wie dies an der richtigen Stelle und in geringer Dosis geschehen kann. In der Vergangenheit war es sehr schwierig, diese Viren in Bereiche tief im Gehirn zu bringen. Jang-Ho zeigt Fluoreszenzbilder, die belegen, dass ihr Virus in die tiefen Hirnregionen eindringen und sich dort ausbreiten kann, wo sich die Bewegungen und die Motivation bei Huntington verändern, nämlich in den Bereichen, die für die Wahrnehmung und die exekutiven Funktionen zuständig sind.

Sie haben also diese sehr wirksame „Hülle“, die an die richtige Stelle gebracht werden kann. Darin befindet sich ein Stück künstlicher genetischer Code, der auf ein DNA-Reparaturgen namens MSH3 abzielt. Bei Menschen können winzige Veränderungen in MSH3 darüber entscheiden, wie früh oder spät die Symptome von Huntington auftreten. In verschiedenen Modellen hat das Ausschalten von MSH3 die Ausbreitung der CAG-Wiederholungen verlangsamt und zu Verbesserungen der Zellgesundheit und des Verhaltens geführt.

Latus verfügt über Daten, die zeigen, dass ihr MSH3-targeting Virus die Ausbreitung von CAG-Repeats in Huntington-Mausmodellen reduzieren kann – je höher die Dosis, desto mehr reduziert es die somatische Instabilität.

Die nächsten Schritte für ihr Unternehmen bestehen in der Vorbereitung der Einreichung eines IND-Antrags (Investigational New Drug) bei der FDA, dem ersten Schritt, der die Aufsichtsbehörden über die Pläne zur Durchführung klinischer Studien am Menschen informiert.

Danke fürs Mitmachen!

Das war’s für uns vom HD Clinical Research Congress! Wir hoffen, Ihnen hat die Berichterstattung gefallen und wir sehen uns nächstes Jahr wieder!