HD-Studie mit jungen Erwachsenen definiert den Sweet Spot: symptomfrei mit messbaren Veränderungen

Eine neue Studie unter der Leitung von Dr. Sarah Tabrizi, einer Pionierin der HD-Forschung, untersuchte junge Erwachsene mit präsymptomatischer HD, die viele Jahre vom vorhergesagten Symptombeginn entfernt waren, mit einer Reihe von klinischen Tests. Das Ziel dieser Studie war es, einen Sweet Spot zu identifizieren – einen Zeitpunkt, an dem die HD-Teilnehmer keine beobachtbaren Symptome zeigten, aber an dem Marker für das Fortschreiten der Krankheit die frühesten Veränderungen zeigten. Dies war eine herausfordernde Aufgabe, aber die HD-Forscher haben sie gemeistert!

Studie mit jungen Erwachsenen – Beurteilung von Patienten 24 Jahre vor dem vorhergesagten HD-Beginn

Wie die Leser von HDBuzz zweifellos wissen, gibt es eine verwirrende Anzahl von Studien mit HD-Medikamenten, die geplant sind und laufen. Eine Reihe dieser Medikamente zielen direkt auf das mutierte HD-Gen oder das daraus hergestellte Protein ab. Um festzustellen, ob diese Ansätze funktionieren, müssen die Forscher das richtige Zeitfenster finden, in dem sie ihre Medikamente testen können.

Die Schlüsselfrage, die die Forscher zu verstehen versuchen, ist: Wann ist der beste Zeitpunkt, um HD zu behandeln? Einige Forscher glauben, dass der beste Zeitpunkt für die Behandlung in den frühesten Stadien der HD liegen könnte – bevor Gehirnzellen abzusterben beginnen und bevor es zu einem Funktionsverlust gekommen ist. Da wir jedoch wissen, dass emotionale und psychiatrische Veränderungen bereits 10 bis 15 Jahre vor dem Auftreten von Symptomen auftreten können, war sich niemand sicher, wann die gesunde Ausgangsbasis in den symptomatischen Beginn überging – bis jetzt!

Ein Team unter der Leitung von Dr. Tabrizi machte sich auf den Weg, um die frühesten Stadien der HD zu identifizieren – wenn Patienten voll funktionsfähig sind, aber es einen messbaren Marker für den Rückgang gibt. Dieser letzte Punkt ist sehr wichtig. Es muss eine Art messbare Veränderung geben, so dass Forscher, wenn therapeutische Strategien das Fortschreiten der HD wirksam verbessern, in der Lage sein werden, die Verbesserung auch in den frühesten Stadien der HD zu messen.

Der Name der Studie von Dr. Tabrizi ist die Young Adult Study oder HD-YAS. Diese Studie untersuchte über 130 junge Erwachsene, darunter HD-Genträger sowie Personen ohne HD, die im Durchschnitt 29 Jahre alt waren. Bei den Teilnehmern, die das HD-Gen tragen, wurde ein Beginn in etwa 24 Jahren vorhergesagt. Damit ist dies eine der frühesten umfassenden Bewertungen von präsymptomatischen HD-Genträgern überhaupt.

Alle Teilnehmer wurden mit vielen, vielen Tests untersucht, die sowohl kognitive alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch psychiatrische Komponenten der Patienten beurteilen sollten. Einige dieser Tests umfassten Bildgebung des Gehirns, Blutentnahme, Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit, Beurteilung der Kognition (Planung, Aufmerksamkeit, Gedächtnis) und psychiatrische Beurteilung (Depression, Angst, Verhalten). Diese Teilnehmer wurden also sehr gründlich untersucht!

Kognitive und psychiatrische Funktion sind erhalten, aber NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns ist erhöht

Die erste wichtige Komponente der Studie, die sie beschrieben, war die kognitive und psychiatrische Beurteilung. Was sie fanden, war erstaunlich: Von allen kognitiven und psychiatrischen Tests, die an HD-Genträgern und Personen ohne HD durchgeführt wurden (und es gab viele verschiedene Tests), zeigte keiner von ihnen einen Unterschied – wow! Das bedeutet, dass es wirklich eine Zeit gibt, in der selbst die empfindlichsten Tests keine Veränderungen zeigen, verglichen mit Menschen ohne die Mutation, egal wie sehr wir Menschen mit der HD-Mutation so weit vom Beginn entfernt betrachten.

Diese Studie untersuchte auch die Größe verschiedener Teile des Gehirns, um festzustellen, wie früh Veränderungen in diesen Regionen auftreten können. Einer der Hauptbereiche des Gehirns, der von HD betroffen ist, ist das Striatum, das aus zwei Hälften besteht, dem PutamenPutamen Teil des Striatums, einer tiefliegenden Hirnregion, die wichtig für die Bewegungskontrolliertheit ist, welche bereits im frühen Stadium der Huntington-Krankheit beeinträchtigt wird und dem Nucleus caudatus. Diese Bereiche des Gehirns schrumpfen mit dem Fortschreiten der HD aufgrund des Zellverlusts, der in diesen Regionen im Laufe der Zeit auftritt.

Während es keine Veränderung der Größe des Nucleus caudatus gab, gab es eine Verringerung der Putamengröße bei den Menschen, die die Mutation trugen, der so genannten Prä-HD-Gruppe. Dieser Unterschied war jedoch gering und stimmte nicht mit den vorhergesagten Jahren ab dem Beginn in der Prä-HD-Gruppe überein, was bedeutet, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu verstehen, was diese Veränderung bedeutet. Keine anderen untersuchten Hirnregionen zeigten Größenunterschiede.

Die letzte wichtige Komponente dieser Studie befasste sich mit Biomarkern – messbaren Markern in Proben von Patienten, die sich mit dem Fortschreiten der Krankheit verändern. Die Identifizierung von Biomarkern bei HD-Patienten ist entscheidend für die Verfolgung des Krankheitsverlaufs und für die Messung der Auswirkungen von Behandlungen.

Derzeit ist einer der zuverlässigsten BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen., die wir für HD haben, die Veränderung des Spiegels eines Proteins namens Neurofilament-Light oder NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns. Während es im Blutplasma gemessen werden kann, scheint die Untersuchung des NfL-Spiegels im CSF empfindlicher und genauer zu sein. Wir haben hier über NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns und seine mögliche Rolle in zukünftigen HD-Studien geschrieben.

HD-YAS stellte fest, dass die NfL-Werte sowohl im Blut alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch in der Rückenmarksflüssigkeit in der Prä-HD-Gruppe erhöht waren. Da die NfL-Werte mit der Schädigung von Gehirnzellen ansteigen, deutet dies darauf hin, dass in der Prä-HD-Gruppe eine gewisse Belastung des Gehirns auftritt, selbst so weit vor dem Auftreten von Symptomen.

Auch wenn dies wie ein negatives Ergebnis erscheinen mag, ist es eigentlich sehr gut! Obwohl die NfL-Werte erhöht sind, erfahren die Studienteilnehmer aufgrund dessen keine kognitiven oder psychiatrischen Auswirkungen. Dies bedeutet, dass ein Zeitpunkt festgelegt wurde, an dem HD-Mutationsträger eine völlig normale Funktion haben, aber es gibt Biomarker-Tests, die immer noch gemessen werden können, um festzustellen, ob Therapeutika wirksam wären. Genau das wollte HD-YAS herausfinden!

Was bedeuten diese Ergebnisse für das Feld und zukünftige Studien?

Insgesamt konnte HD-YAS schlussfolgern, dass die NfL-Werte in der Rückenmarksflüssigkeit das früheste nachweisbare Ereignis bei HD vor dem Auftreten von Symptomen sein könnten. Diese Forscher fanden auch heraus, dass die Bewegungs-, Kognitions- und psychiatrische Funktion unverändert bleiben, selbst bis zu 24 Jahre vor dem vorhergesagten Beginn – erstaunliche Neuigkeiten!

Wenn diese Studie mit anderen großen Studien wie TRACK-HD, PREDICT-HD und ENROLL-HD kombiniert wird, beginnt sich eine umfassende, prädiktive Karte herauszubilden. Dank HD-YAS und Studien, die davor durchgeführt wurden, wissen wir jetzt, dass die frühesten, subtilen, funktionellen Veränderungen irgendwann zwischen 24 und etwa 15 Jahren vor dem Auftreten von Symptomen beginnen.

Die Ergebnisse von HD-YAS sind eine wichtige Entdeckung für das Feld und zeigen den Zeitpunkt an, zu dem bei HD-Individuen eine gesunde Ausgangsbasis existiert. Wenn Forscher herausfinden, dass der beste Zeitpunkt für die Behandlung von HD-Patienten vor dem Auftreten von Symptomen liegt, haben wir jetzt eine Vorstellung davon, wann dieser Zeitpunkt wäre. Dies wird für die Konzeption zukünftiger klinischer Studien zur Prävention von HD und nicht zur Behandlung von HD von entscheidender Bedeutung sein.

Haben Sie den Zug verpasst?

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Ergebnisse nicht bedeuten, dass die Senkung von HTT nach dem Auftreten von Symptomen keine Wirkung hat. Diese Frage ist noch sehr ungeklärt. Die vollständigen Ergebnisse der Phase-III-Tominersen-Studien werden den Forschern helfen zu verstehen, ob Patienten ihre kognitiven, psychiatrischen und motorischen Funktionen wiedererlangen können, sobald sie beginnen, nachzulassen. Die Verfolgung des Fortschritts der mutigen Studienteilnehmer, während sie weiterhin Tominersen einnehmen, wird entscheidend sein, um festzustellen, ob Folgestudien erforderlich sind.

Obwohl wir alle hoffen, dass HD-Patienten auch nach dem Auftreten von Symptomen ihre funktionellen Fähigkeiten wiedererlangen, ist dies aufgrund der aktuellen Daten einfach nicht etwas, das wir wissen. Aber wenn wir feststellen, dass HD-Patienten behandelt werden müssen, bevor Symptome auftreten, wissen wir jetzt genau, wann das auf der Grundlage von HD-YAS der Fall ist. Dies ermöglicht es Forschern, einen Schritt voraus zu sein und sofort loszulegen, wodurch wertvolle Zeit gespart wird.

Mehr erfahren

• Original HD-YAS-Studie, veröffentlicht in The Lancet Neurology (Open Access)
• Standort des UCL HD Centre, Standort der HD-YAS-Studie