Erste Person in wegweisender Studie zu neuronalen Stammzellen bei Huntington dosiert

Bei der Huntington-Krankheit (HD) gehen Zellen im Striatum zugrunde, einem Bereich des Gehirns, der wichtige Aufgaben bei Bewegung, Denken und Verhalten hat. Seit Jahrzehnten untersuchen Forschende einen Therapieansatz, der naheliegend erscheint: Kann man die gefährdeten Gehirnzellen, die im Verlauf von HD verloren gehen, ersetzen oder unterstützen? Diese Strategie, bekannt als Zelltransplantation, soll die durch HD beeinträchtigten Gehirnschaltkreise wiederherstellen oder stärken.

Eine neue klinische Studie zur Transplantation neuronaler Stammzellen bei HD hat einen wichtigen Meilenstein erreicht: Die erste teilnehmende Person hat nun die experimentelle Behandlung erhalten. Die Studie mit dem Namen REGEN4HD ist das erste Mal, dass diese spezielle Therapie namens hNSC-01 bei Menschen mit HD getestet wird.

Auch wenn die Studie in erster Linie darauf ausgelegt ist, die Sicherheit zu prüfen, ist sie ein bedeutender Schritt nach vorn für diesen Therapieansatz. Schauen wir uns die Details der neuen Studie an.

Was ist hNSC-01?

hNSC-01 ist eine Therapie mit neuronalen Stammzellen. Neuronale Stammzellen sind unreife Zellen, die sich zu den spezialisierten Zelltypen entwickeln können, aus denen Gehirn und Nervensystem bestehen. Forschende hoffen, dass transplantierte Stammzellen helfen könnten, geschädigte Gehirnschaltkreise zu reparieren, bestehende Nervenzellen zu unterstützen oder möglicherweise einige der Zellen zu ersetzen, die im Verlauf von HD verloren gehen.

Die Zellen werden direkt in das Striatum implantiert, eine tief im Gehirn liegende Region, die bei Menschen mit der HD-Genveränderung zu den frühesten betroffenen Bereichen gehört.

Die Idee hinter dieser Behandlung ist, dass die transplantierten neuronalen Stammzellen verlorene Nervenzellen bei Menschen mit HD ersetzen könnten. Sie könnten außerdem unterstützende Faktoren freisetzen, die helfen, bestehende Gehirnzellen zu schützen, Entzündungen zu verringern oder die Kommunikation in Gehirnnetzwerken zu verbessern.

Eine First-in-Human-Studie

Da diese Studie das erste Mal ist, dass hNSC-01 Menschen verabreicht wird, ist das Hauptziel nicht festzustellen, ob die Behandlung wirkt, sondern ob sie für Menschen mit HD sicher ist.

In der Phase-1b/2a-Studie sollen 21 Teilnehmende im Alter von 18 bis 65 Jahren mit genetisch bestätigter HD aufgenommen werden. Alle Teilnehmenden erhalten die Behandlung; in dieser Phase gibt es keine Placebo-Gruppe.

In der Phase-1b-Phase der Studie werden Forschende sowohl den Umfang als auch die Dosis der Behandlung schrittweise über vier Gruppen (sogenannte Studienkohorten) erhöhen:

• Kohorte A erhält eine niedrige Dosis auf einer Seite des Gehirns.
• Kohorte B erhält eine niedrige Dosis auf beiden Seiten des Gehirns.
• Kohorte C erhält eine mittlere Dosis auf beiden Seiten des Gehirns.
• Kohorte D erhält eine hohe Dosis auf beiden Seiten des Gehirns.

Dieses schrittweise Vorgehen ist in frühen klinischen Studien üblich und ermöglicht es Forschenden, mögliche Sicherheitsbedenken zu erkennen, bevor zu höheren Dosen übergegangen oder mehr Menschen behandelt werden.

Auf die Phase 1b folgt eine Phase 2a, um zu testen, welche Dosis für die behandelten Menschen am sichersten sein könnte, und um frühzeitig zu prüfen, ob die Behandlung Anzeichen und Symptome von HD verbessern kann.

Die Studie wird an der University of California, Irvine über die UCI Alpha Clinic durchgeführt, mit Unterstützung des California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Geleitet wird die Studie von Professorin Leslie Thompson, einer langjährigen HD-Forscherin.

Was werden die Forschenden messen?

Der Schwerpunkt der Studie liegt auf Sicherheit und Verträglichkeit. Die Prüfärzt*innen werden die Teilnehmenden engmaschig auf mögliche Nebenwirkungen überwachen, die sowohl mit den implantierten Zellen als auch mit dem chirurgischen Eingriff zur Einbringung ins Striatum zusammenhängen können – von Immunreaktionen und veränderten Blutwerten bis hin zu neurologischen Veränderungen und Stürzen. Die Sicherheit wird in den ersten Wochen nach der Operation besonders genau beurteilt, mit einer längerfristigen Nachbeobachtung von mindestens einem Jahr.

Auch wenn die Studie nicht darauf ausgelegt ist, Wirksamkeit zu beweisen, werden die Forschenden außerdem nach frühen Hinweisen auf die Wirkung von hNSC-01 auf die HD-Biologie suchen, indem sie eine breite Palette explorativer Messungen erheben.

Dazu gehören Messungen von Bewegungs-Symptomen mit dem Unified Huntington’s Disease Rating Scale Total Motor Score (TMS); Beurteilungen der Alltagsfunktion mit Total Functional Capacity (TFC); Denk-Tests, darunter das Mini-Mental State Examination und Stroop Word Reading; detaillierte Untersuchungen der Gehirnstruktur mittels MRT- und PET-Scans; sowie Messungen von Biomarkern in Blut und Liquor (CSF). Zu diesen Biomarkern gehören Neurofilament light chain (NfL), ein Marker für Schädigungen von Gehirnzellen, und Proenkephalin (PENK), das vermutlich spezifischer die Gesundheit von Nervenzellen im Striatum widerspiegelt, die bei HD besonders gefährdet sind.

Auch wenn diese Messungen keinen eindeutigen Beleg dafür liefern werden, dass die Behandlung wirkt, können sie den Forschenden helfen zu verstehen, ob die transplantierten Zellen den Verlauf von HD möglicherweise beeinflussen.

Warum ist das wichtig?

Ansätze zur Zellersatztherapie und regenerativen Medizin gelten seit Langem als vielversprechende Strategien für HD, waren aber auch eine Herausforderung. Im Laufe der Jahre haben Forschende verschiedene Transplantationsansätze untersucht, darunter Transplantate aus fötalem Gewebe und fötale Stammzellen. Einige frühere Studien deuteten darauf hin, dass transplantierte Zellen im HD-Gehirn überleben können, doch technische, ethische und praktische Hürden begrenzten eine breitere Weiterentwicklung.

Fortschritte in der Stammzellbiologie und -herstellung haben das Interesse an Transplantationen bei neurodegenerativen Erkrankungen neu belebt. Moderne Ansätze können stärker standardisierte Zellprodukte herstellen und unterliegen strengen Qualitätskontrollen, die es zum Start früherer Transplantationsstudien noch nicht gab. Die REGEN4HD-Studie ist Teil dieser neuen Generation regenerativer Medizin – wir drücken also die Daumen für das bestmögliche Ergebnis.

Vorsichtiger Optimismus

So aufregend dieser Meilenstein auch ist, ist es wichtig, auf dem Boden zu bleiben. Viele experimentelle Therapien, die in Laborstudien vielversprechend wirken, werden am Ende keine erfolgreichen Behandlungen. Studien in frühen Phasen sind in erster Linie darauf ausgelegt, Fragen zu Sicherheit, Dosierung und Machbarkeit zu beantworten – nicht dazu, wie wirksam eine Therapie sein könnte.

Die Dosierung der ersten teilnehmenden Person ist vielleicht am besten als Beginn eines langen Prozesses zu sehen – nicht als Ankunft einer neuen Behandlung. Die Forschenden erwarten, die wichtigsten Daten aus der Studie bis Mitte 2028 zu sammeln, aber die Teilnehmenden werden noch mehrere Jahre weiterbeobachtet; der Abschluss der gesamten Studie wird für 2031 erwartet. Es wird wahrscheinlich mehrere Jahre dauern, bis genügend Daten vorliegen, um zu verstehen, wie sicher hNSC-01 bei Menschen ist und ob größere Studien gerechtfertigt sind.

Trotzdem ist der Schritt in die Klinik ein sehr wichtiger Erfolg. Jede neue therapeutische Strategie, die bei Menschen getestet wird, erweitert unser Verständnis von HD und bringt das Feld näher an wirksame Behandlungen. Vorerst wird die HD-Community genau hinschauen, wenn die ersten mutigen Teilnehmenden diese wegweisende Reise in die Therapie mit neuronalen Stammzellen beginnen.

Zusammenfassung:

• In REGEN4HD, einer klinischen Studie, die eine neuronale Stammzelltherapie namens hNSC-01 bei Menschen mit HD testet, hat die erste teilnehmende Person die Dosis erhalten.

• hNSC-01 besteht aus neuronalen Stammzellen, die direkt in das Striatum implantiert werden, eine Gehirnregion, die bei HD besonders betroffen ist.

• Forschende hoffen, dass die transplantierten Zellen gefährdete Gehirnzellen unterstützen, geschädigte Gehirnschaltkreise reparieren oder möglicherweise einige der Zellen ersetzen könnten, die im Verlauf der Erkrankung verloren gehen.

• REGEN4HD ist eine Phase-1b/2a-Studie mit 21 Teilnehmenden mit HD. Alle Teilnehmenden erhalten die Behandlung; in der Phase 1b werden die Dosen schrittweise über vier Studienkohorten erhöht, gefolgt von der Prüfung der höchsten Dosis, die in der Phase 2a sicher zu sein scheint.

• Das Hauptziel der Studie ist festzustellen, ob die Behandlung und der chirurgische Eingriff sicher sind und gut vertragen werden.

• Außerdem werden explorative Messungen erhoben, darunter klinische Untersuchungen, Bildgebung des Gehirns und Biomarker wie NfL und PENK, um nach frühen Anzeichen biologischer Aktivität zu suchen.

• Zelltransplantation wird seit Jahrzehnten als mögliche HD-Therapie untersucht, doch Fortschritte in Stammzelltechnologie und -herstellung haben das Interesse an diesem Ansatz der regenerativen Medizin neu belebt.

• Auch wenn die Dosierung der ersten teilnehmenden Person ein wichtiger Meilenstein ist, befindet sich die Studie weiterhin in einem frühen Stadium.