Roche beendet zwei Medikamentenprogramme für die Huntington-Krankheit nach enttäuschenden Ergebnissen

Heute gab Roche in einem Schreiben an die Community schwierige Nachrichten für die Huntington-Krankheit (HD)-Community bekannt und stellte zwei separate klinische Programme ein, nachdem neue Daten aus laufenden Studien vorlagen.

Die größere Ankündigung betrifft GENERATION HD2, die klinische Phase-II-Studie zur Bewertung von Tominersen, einer Therapie zur Senkung des gesamten Huntingtins, bei Menschen mit früher HD. Die Studie ergab, dass Tominersen die Symptome nicht zu verbessern oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen schien und somit eines ihrer wichtigsten primären Endpunkte nicht erreichte.

Roche gab außerdem bekannt, POINT-HD, eine First-in-Human-Studie mit dem Medikament RG6496, einzustellen, das darauf ausgelegt ist, selektiv das expandierte Huntingtin zu senken. Tierstudien deuteten darauf hin, dass das Medikament für die langfristige Dosierung, die für die Behandlung in klinischen Studien erforderlich ist, nicht geeignet wäre.

Wichtig ist, dass in keinem der Fälle die Entscheidung zur Beendigung der Studie mit der Sicherheit der Studienteilnehmer zusammenhing, was ein kleiner Lichtblick in dieser traurigen Nachricht ist. Obwohl die Ankündigungen gleichzeitig erfolgten, betonte Roche, dass es sich um unabhängige Entscheidungen handelt, die auf unterschiedlichen Datensätzen basieren. Lassen Sie uns untersuchen, was wir aus diesem Update gelernt haben und welche Informationen noch folgen werden.

Tominersen – das erste Medikament, das Huntingtin bei Menschen senken konnte

Zunächst eine kurze Zusammenfassung des in GENERATION-HD2 getesteten Medikaments. Tominersen ist ein Huntingtin-senkendes Medikament, das mittels Lumbalpunktion verabreicht wird. Es ist eine Art Medikament, das als Antisense-Oligonukleotid oder ASO bezeichnet wird und die Spiegel sowohl des regulären als auch des expandierten Huntingtin-Proteins senkt, auch als totale Huntingtin-Senkung bezeichnet. Es war das erste Medikament, das zeigte, dass eine Huntingtin-Senkung bei Menschen möglich war, hatte aber im Verlauf der klinischen Tests seinen Anteil an Herausforderungen.

Eine Phase-3-Studie namens GENERATION HD1 testete Tominersen, wurde aber Anfang 2021 vorzeitig abgebrochen, nachdem ein unabhängiges Datenprüfungskomitee festgestellt hatte, dass die Sicherheitsrisiken die potenziellen Vorteile in der bewerteten Gruppe von Studienteilnehmern überwogen. Eine nachträgliche Untersuchung der in dieser Studie generierten Daten, bekannt als Post-hoc-Analyse, deutete jedoch darauf hin, dass bestimmte Gruppen von Teilnehmern, insbesondere jüngere Personen mit weniger fortgeschrittener Krankheit und niedrigeren CAG-Zahlen, von einer niedrigeren oder selteneren Dosis profitieren könnten.

Der beste Weg, um zu beweisen, dass die Ergebnisse der Subgruppenanalyse real waren, war die Durchführung einer weiteren Studie. Obwohl diese Studie uns nicht die erhofften Ergebnisse lieferte, weckte diese wichtige Erkenntnis ein erneutes Interesse an der Untersuchung von Tominersen und dem Start einer neuen Studie namens GENERATION HD2.

Die GENERATION-HD2-Studie war eine placebokontrollierte Phase-2-Studie, die ursprünglich 2 Dosen Tominersen testete, sich aber später auf die höhere 100-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo konzentrierte. Die Studie sollte herausfinden, ob Tominersen HD-Biomarker, einschließlich Huntingtin und Neurofilament light (NfL), beeinflussen konnte, wobei letzteres ein Indikator für die Gehirngesundheit ist. Entscheidend war, dass diese Studie auch darauf ausgelegt war, herauszufinden, ob Tominersen das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen konnte, gemessen an den klinischen Metriken der zusammengesetzten Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) und der Total Functional Capacity (TFC), wichtigen Maßen für viele verschiedene Anzeichen und Symptome der HD.

Tominersen senkt Huntingtin, scheint aber das Fortschreiten der Krankheit nicht zu verlangsamen

Das Hauptergebnis dieses jüngsten Updates zu GENERATION HD2 ist enttäuschend, aber es gibt einige ermutigende Erkenntnisse im Update von Roche.

Wichtig ist, dass das Medikament biologisch genau das zu tun schien, wofür es entwickelt wurde. Teilnehmer, die Tominersen erhielten, zeigten signifikante Reduktionen der Spiegel des expandierten Huntingtin-Proteins im Liquor (CSF), der das Gehirn umspült, sowie Reduktionen von NfL sowohl im Liquor als auch im Blutplasma, was darauf hindeutet, dass sich die Gehirngesundheit zu verbessern schien. Wir haben noch keine spezifischen Details darüber erfahren, wie stark sich diese Biomarker jeweils verändert haben, aber hoffentlich werden wir dies in zukünftigen Updates erfahren.

Roche berichtete auch über keine neuen Sicherheitsbedenken während der Studie, was eine gute Nachricht ist.

Trotz dieser ermutigenden Biomarker-Veränderungen schien sich bei den Personen, die Tominersen erhielten, die Krankheitsprogression im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, während der Studiendauer jedoch nicht zu verlangsamen. Die klinischen Endpunkte der Studie, einschließlich der erhofften Verbesserungen bei cUHDRS und TFC nach 16 Monaten, wurden nicht erreicht. Infolgedessen hat Roche beschlossen, die Entwicklung von Tominersen einzustellen.

Letztendlich ist dies eine vollständige Beendigung der Entwicklung dieses Medikaments für die Testung und Behandlung von HD durch Roche, was bedeutet, dass es keine offene Dosierung oder den Einsatz aus humanitären Gründen für dieses Medikament geben wird. Jeder, der an einer Studie für Tominersen teilgenommen hat oder teilnimmt und weitere Fragen hat, sollte sich an sein Studienzentrum und seinen Neurologen wenden, um Unterstützung zu erhalten und einen Übergangsplan zu besprechen.

Was bedeutet das für andere Ansätze zur Huntingtin-Senkung?

Dies ist eine enttäuschende Nachricht, insbesondere für die Hunderte von Familien, die an der Studie teilgenommen haben, und die vielen weiteren, die die Geschichte von Tominersen in den letzten zehn Jahren verfolgt haben. Es ist jedoch wichtig, dass wir vorsichtig sind, was diese Ergebnisse uns sagen und was nicht.

Diese Studie deutet darauf hin, dass der Grad der Senkung des expandierten Huntingtins und der Veränderungen von NfL, die in etwa 16 Monaten in dieser Studie erreicht wurden, möglicherweise nicht ausreichte, um das Fortschreiten der HD signifikant zu verlangsamen. Dies bedeutet jedoch nicht unbedingt, dass eine Huntingtin-Senkung die HD nicht verlangsamen kann.

Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen.

• War die Menge der Huntingtin-Senkung in den wichtigsten Gehirnregionen ausreichend?
• Wurde die Behandlung früh genug begonnen?
• Sind 16 Monate lang genug, um Veränderungen bei einer Krankheit zu erkennen, die sehr langsam fortschreitet?
• Einige Teilnehmer wurden viel länger behandelt – wie hat dieses Medikament bei ihnen über einen längeren Zeitraum gewirkt?
• Könnte ein anderer Huntingtin-senkender Ansatz, wie ein Spleißmodulator oder eine Gentherapie, andere Ergebnisse liefern?

Diese Fragen bleiben offen.

Mehrere andere Huntingtin-senkende Therapien, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, verwenden unterschiedliche Technologien, Dosierungsstrategien oder Verabreichungsmethoden. Einige Studien, einschließlich des AMT-130-Gentherapieprogramms von uniQure, haben angedeutet, dass klinische Effekte mehrere Jahre dauern können, bis sie auftreten.

Aus diesem Grund und mit den spärlichen Informationen, die uns bisher vorliegen, interpretieren wir die GENERATION HD2-Ergebnisse im Kontext dieses spezifischen Medikaments, dieser Dosis und dieses Studiendesigns und nicht als Urteil über die Huntingtin-Senkung als Ganzes. Der vollständige Datensatz wurde noch nicht veröffentlicht, und Roche kündigt an, weitere Analysen auf zukünftigen wissenschaftlichen Tagungen vorzustellen.

POINT-HD findet ebenfalls ein Ende

Roches Schreiben an die Community gab heute auch bekannt, dass die Entwicklung von RG6496 eingestellt wird, einem experimentellen Medikament, das darauf ausgelegt ist, selektiv nur die expandierte Kopie des Huntingtin-Gens bei Menschen zu senken, die einen bestimmten SNP tragen – eine kleine DNA-Basenänderung, die einige Menschen mit HD in ihrem expandierten Gen haben. Wie Tominersen war auch RG6496 ein ASO, das mittels Lumbalpunktion verabreicht wurde. Eine kleine Phase-1-Sicherheitsstudie hatte begonnen, dieses Medikament zu testen, wobei die ersten Teilnehmer Ende 2025 dosiert wurden.

Ein großer Unterschied zwischen Tominersen und RG6496 ist, dass die Entscheidung zur Beendigung dieses Programms nicht auf Ergebnissen von Studienteilnehmern basierte. POINT-HD hatte erst kürzlich mit der Rekrutierung von Teilnehmern begonnen, wobei bisher nur drei Personen eine Einzeldosis erhielten, von denen keine bisher schlechte Nebenwirkungen erfahren hatte.

Parallel zu dieser Studie am Menschen führte Roche längerfristige Tierstudien durch, um festzustellen, ob eine Langzeitbehandlung mit wiederholter Dosierung sicher wäre. Tierstudien werden oft von Unternehmen durchgeführt, während Studien laufen, um weiterhin mehr über ein Medikament zu erfahren und es gleichzeitig so schnell wie möglich der Gemeinschaft zugänglich zu machen. Wenn sie weitere Erkenntnisse gewinnen, die ihren Ansatz beeinflussen würden, können sie die Studie, in der das Medikament getestet wird, anpassen oder abbrechen. In diesem Fall identifizierten diese gleichzeitigen Tierstudien Ergebnisse, die Roche zu dem Schluss führten, dass das Medikament nicht als Behandlung entwickelt werden könnte, die mit langfristiger Dosierung verabreicht werden könnte.

Obwohl Roche erklärte, dass es keine größeren Sicherheitsbedenken für Personen gibt, die eine Einzeldosis erhalten, entschied sich das Unternehmen, das Programm einzustellen, da eine wiederholte Behandlung nicht mehr möglich wäre. Bereits eingeschriebene Teilnehmer werden weiterhin nachbeobachtet. Roche hat noch keine detaillierten Informationen zu den Ergebnissen der Tierstudie veröffentlicht.

Ein riesiger Beitrag der HD-Community

Klinische Studien gehören zu den größten, längsten und teuersten wissenschaftlichen Experimenten, die jemals durchgeführt wurden, und erfordern ein enormes Engagement sowohl von den Forschern, die sie durchführen, als auch von den Familien, die daran teilnehmen. Sie erfordern jahrelange Arbeit von Forschern, Klinikern, Industriepartnern und, am wichtigsten, Hunderten von Freiwilligen und ihren Familien, die sich trotz der fehlenden Garantie, dass eine Behandlung wirken wird, zur Teilnahme entschließen.

Mehr als 1.500 HD-Familien haben seit Beginn der ersten Tominersen-Studien vor über einem Jahrzehnt zu Roches Huntingtin-senkenden Programmen beigetragen. Obwohl die heutigen Nachrichten zutiefst enttäuschend sind, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, während wir alle diese Nachrichten verarbeiten, dass diese Beiträge das Feld grundlegend vorangebracht haben. Diese Studien bewiesen, dass das Huntingtin-Protein bei Menschen sicher gemessen und gesenkt werden kann, unterstützten die Entwicklung und Validierung von Biomarkern, die jetzt in der gesamten HD-Forschung verwendet werden, und generierten eine enorme Menge an Wissen, das das Design zukünftiger Therapien beeinflussen wird.

Jede klinische Studie, unabhängig von ihrem Ergebnis, lehrt uns etwas. Manchmal sind die Lektionen genau das, was Forscher zu finden hofften; manchmal zeigen sie, dass ein vielversprechender Ansatz verfeinert werden muss oder dass eine andere Strategie erforderlich sein könnte. Obwohl diese Nachricht sehr enttäuschend ist, gibt es keine gescheiterte Studie. Forscher gewinnen aus jeder Studie, jedem Studienteilnehmer und jedem Datenpunkt wertvolles Wissen. Es wird also keine Anstrengung verschwendet. Jede Studie bringt das HD-Feld einen Schritt näher an das Verständnis, wie Behandlungen entwickelt werden können, die den Verlauf der Krankheit wirklich modifizieren.

Das HDBuzz-Team und die gesamte HD-Community sind jedem Teilnehmer, Familienmitglied, Studienkoordinator und Kliniker, der diese Programme ermöglicht hat, zu großem Dank verpflichtet. Der Fortschritt in der HD-Forschung baut auf Ihrer Großzügigkeit, Ihrem Mut und Ihrem Engagement auf.

Ausblick

Während dies das Ende zweier Programme markiert, ist es nicht das Ende der HD-Therapieentwicklung bei Roche. Das Unternehmen gibt an, dass sein Gentherapieprogramm, RG6662 (ehemals von Spark Therapeutics entwickelt), unverändert fortgesetzt wird, und das Unternehmen bleibt der Erforschung mehrerer therapeutischer Ansätze für HD verpflichtet.

Roche hat zugesagt, vollständige Daten auf zukünftigen medizinischen Tagungen zu teilen. HDBuzz wird diese Geschichte weiterhin verfolgen, sobald weitere Daten und Nachrichten zu diesem Update verfügbar werden.

Zusammenfassung:

• Roche hat die Entwicklung der Huntingtin-senkenden Medikamente Tominersen und RG6496 eingestellt.
• In der GENERATION HD2-Studie senkte Tominersen Huntingtin und verbesserte Biomarker-Messwerte, schien aber das Fortschreiten der Krankheit nicht zu verlangsamen.
• Die Entscheidung, RG6496 einzustellen, stand nicht im Zusammenhang mit den Tominersen-Ergebnissen und basierte auf Erkenntnissen aus längerfristigen Tierstudien, nicht auf Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten von Studienteilnehmern.
• Diese Ergebnisse schließen die Huntingtin-Senkung als therapeutische Strategie nicht aus. Viele Fragen bleiben offen bezüglich des Zeitpunkts, der Dosis, der Verabreichung und ob andere Huntingtin-senkende Ansätze unterschiedliche Ergebnisse liefern könnten.
• Obwohl enttäuschend, haben diese Programme die HD-Forschung transformiert, indem sie zeigten, dass Huntingtin bei Menschen gesenkt werden kann und Wissen generierten, das die nächste Generation klinischer Studien informieren wird.
• Roche bleibt der Entwicklung therapeutischer Ansätze für HD verpflichtet, und ihr Gentherapieprogramm für RG6662 (ehemals von Spark Therapeutics entwickelt) wird unverändert fortgesetzt.