Erfolgreiche Melatoninbehandlung bei HD-Mäusen

Melatonin, ein Hormon, das von der Zirbeldrüse im Gehirn produziert wird, ist in Pillenform erhältlich und wird zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es die Huntington-Krankheit bei Modellmäusen verlangsamen kann – eine großartige Nachricht, aber es bedeutet nicht, dass jeder es sofort einnehmen sollte.

Melatonin und die Zirbeldrüse

Melatonin ist ein Hormon – ein Signalmolekül, das vom Körper produziert und in den Blutkreislauf freigesetzt wird.

Beim Menschen und anderen Tieren wird Melatonin von der Zirbeldrüse (ausgesprochen ‚pie-kneel‘) produziert, einer leicht mysteriösen Struktur tief im Gehirn. Die Zirbeldrüse wird manchmal als „drittes Auge“ bezeichnet, weil sie bei einigen Eidechsen auf dem Kopf sitzt und dazu dient, die Schatten fliegender Raubtiere zu erkennen.

Licht und Dunkelheit sind auch wichtig für die menschliche Zirbeldrüse und das von ihr produzierte Melatonin. Die Zirbeldrüse empfängt Lichtsignale von den Augen und setzt Melatonin frei, wenn es dunkel ist. Das Melatonin wirkt auf die Schlafzentren des Gehirns und macht uns schläfrig. Langfristig reguliert der tägliche Abfall und nächtliche Anstieg des Melatonins unser Schlaf-Wach-Muster und hält es im Einklang mit den Veränderungen des Tageslichts.

Wie wirkt Melatonin?

Die kurze Antwort ist, dass wir es nicht wirklich wissen. Wie die meisten Hormone wird Melatonin freigesetzt und saust im Blut herum, bis es auf ein „Rezeptor“-Molekül auf der Oberfläche einer Zelle trifft. Melatonin hat zwei Arten von Rezeptoren – genannt MT1 und MT2. Wenn Melatonin an einen Rezeptor bindet, wird eine Reihe chemischer Reaktionen in der Zelle ausgelöst, die letztendlich subtile Veränderungen in der Aktivierung verschiedener Gene bewirken. Wahrscheinlich sind es diese Veränderungen der Genaktivierung, die die Auswirkungen von Melatonin auf den Schlaf steuern.

Jenseits des Schlafs

Melatonin überrascht Wissenschaftler jedoch immer wieder. Im Gegensatz zu vielen Hormonen besitzt Melatonin potenziell wichtige chemische Eigenschaften, die über seine Fähigkeit hinausgehen, MT1- und MT2-Rezeptoren zu aktivieren. Es ist ein Antioxidans, was bedeutet, dass es schädliche Chemikalien „aufwischen“ kann, die entstehen, wenn Zellen Energie aus der Nahrung freisetzen.

Aufgrund dieser Eigenschaften wurde vermutet, dass Melatonin Wirkungen haben könnte, die weit über die Schlafregulierung hinausgehen – einschließlich möglicherweise positiver Effekte auf Dinge wie Gedächtnisfunktion und Krebs. Die Beweise für diese Effekte sind jedoch unklar.

Melatonin als Medikament

Melatonin ist in Pillenform erhältlich. In den USA und Kanada kann es rezeptfrei gekauft werden, während es in Europa nur auf Rezept erhältlich ist. Es wird vor dem Schlafengehen eingenommen, um beim Einschlafen zu helfen, und ist bei Schichtarbeitern und Vielreisenden recht beliebt.

Die von der Zirbeldrüse produzierte Melatoninmenge nimmt mit zunehmendem Alter langsam ab, daher ist Melatonin in einigen Ländern nur für die Anwendung bei älteren Menschen zugelassen.

Nicht alle Melatonin-Pillen sind gleich. Die Dosen variieren erheblich, und einige sind „verzögert freisetzend“, was bedeutet, dass das Melatonin allmählich statt schnell freigesetzt wird. Verzögert freisetzende Melatonin-Tabletten, die vor dem Schlafengehen eingenommen werden, ahmen das natürliche Melatoninmuster genauer nach.

Melatonin bei der Huntington-Krankheit

Einige Menschen mit Huntington-Krankheit nehmen bereits Melatonin ein, und es gewinnt bei HD-Ärzten an Popularität. Schlafprobleme, insbesondere ein gestörtes Schlaf-Wach-Muster, sind bei HD häufig. Studien haben gezeigt, dass HD-Patienten nachts weniger Melatonin produzieren als gleichaltrige Menschen ohne HD. Dies könnte ein Grund sein, warum Menschen mit HD Schlafprobleme haben können, die manchmal durch die Einnahme von Melatonin am Abend gelindert werden können.

Krankheitsmodifizierende und symptomatische Behandlungen

„Krankheitsmodifikation“ ist der heilige Gral für Forscher der Huntington-Krankheit. Ein krankheitsmodifizierendes Medikament ist eines, das die Schäden an Zellen durch die genetische HD-Mutation reduziert und Symptome verhindert oder verlangsamt.

Gegenwärtig wird Melatonin als „symptomatische“ Behandlung eingesetzt – das heißt, es verbessert Symptome wie Schlafstörungen, ohne die Erwartung, dass es die Verschlechterung der HD verhindern wird.

Es gibt viele symptomatische Behandlungen für verschiedene Aspekte der HD, die für Menschen mit der Krankheit einen großen Unterschied machen können. Effektive symptomatische Behandlungen sind besser als nichts – aber was wir wirklich wollen, sind krankheitsmodifizierende Behandlungen. Wenn wir wirklich Glück haben, könnten sich einige krankheitsmodifizierende Behandlungen auch gut zur Symptomkontrolle eignen.

Könnte Melatonin krankheitsmodifizierend sein?

Im Jahr 2008 fragte sich eine Forschergruppe unter der Leitung von Dr. Robert Friedlander von der University of Pittsburgh, USA, ob bereits auf dem Markt befindliche Medikamente Neuronen vor Schäden schützen könnten. Sie testeten über tausend Medikamente, und Melatonin war eines von nur zweien, das zu wirken schien.

Unsere Zellen verfügen über Mechanismen, um mit schädlichen Situationen umzugehen. Zunächst haben sie „Stressreaktionen“, die sie vor Gefahren wie übermäßiger Hitze schützen können. Wenn es wirklich schwierig wird und eine Zelle irreparabel geschädigt ist, kann sie sich auf kontrollierte Weise opfern, um Schäden an benachbarten Zellen zu verhindern. Wissenschaftler nennen diesen edlen Akt „programmierten Zelltod“ oder „Apoptose“ (ausgesprochen ‚a-pop-TOE-sis‘).

In ihrer Arbeit von 2008 verabreichte Friedlanders Team Melatonin an Zellen mit der HD-Mutation, die in einer Petrischale gezüchtet wurden. Die Zellen lebten länger und zeigten weniger chemische Anzeichen von programmiertem Zelltod. Dies war ein früher Hinweis auf einen möglichen krankheitsmodifizierenden Effekt von Melatonin bei HD.

Was gibt es Neues?

Seit 2008 versucht Friedlander herauszufinden, wie Melatonin Zellen mit der HD-Mutation schützt. Eine neue Veröffentlichung in The Journal of Neuroscience stellt die erzielten Fortschritte dar.

Durch eine Reihe verschiedener Experimente zeigte Friedlanders Team, dass die Melatoninbehandlung eine Reihe unterschiedlicher Effekte in im Labor gezüchteten Zellen hervorrief. Melatonin-behandelte Zellen hatten weniger aktive programmierte Zelltodsysteme, eine stabilere elektrische Aktivität und eine effektivere Müllentsorgung. Jedes davon könnte hilfreich sein.

Friedlander fragte sich, ob diese Effekte durch die Bindung von Melatonin an seine MT1- oder MT2-Rezeptoren hervorgerufen wurden – oder ob es sich um direkte chemische Effekte aufgrund der antioxidativen Eigenschaften von Melatonin handeln könnte.

Als die Zellen angewiesen wurden, den MT1-Rezeptor nicht zu produzieren, gingen die schützenden Effekte von Melatonin verloren. Das deutet darauf hin, dass die Bindung von Melatonin an MT1 der wichtige Schritt ist. Das Entfernen des MT2-Rezeptors veränderte die Wirkung von Melatonin nicht, was bestätigt, dass MT1 der wichtigere Rezeptor ist.

Kurioserweise stellte Friedlander fest, dass Zellen mit der HD-Mutation tatsächlich weniger MT1-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche hatten, insbesondere wenn sie gestresst waren. Das könnte es für Zellen schwieriger machen, die schützende Wirkung von Melatonin zu erhalten, wenn sie es am dringendsten benötigen. Glücklicherweise war ein Effekt der Melatoninbehandlung, die Anzahl der MT1-Rezeptoren wiederherzustellen.

Melatoninbehandlung bei HD-Mäusen

Der nächste Schritt war, Melatonin an einem Tiermodell der HD zu testen. Friedlander wählte ein HD-Mausmodell namens R6/2-Maus. R6/2-Mäuse werden schnell krank, daher sind sie nützlich, um Medikamente schnell zu testen. Sie sterben normalerweise innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, während eine normale Maus mehrere Jahre leben kann.

Von klein auf erhielten die Hälfte der Mäuse täglich Melatonin per Injektion, während die andere Hälfte Placebo-Injektionen erhielt. Die Mäuse, die Melatonin erhielten, behielten ihre Bewegungskontrolle mehrere Wochen länger, erlebten weniger Hirnschrumpfung und überlebten auch länger – tatsächlich etwa 20 % länger. Und mehrere chemische Marker des Zelltods waren bei den Melatonin-behandelten Mäusen reduziert.

Die Melatoninbehandlung kehrte nicht alle Effekte der HD-Mutation um – die Mäuse verloren immer noch Gewicht, starben vorzeitig und akkumulierten immer noch Klumpen des mutierten Huntingtin-Proteins in ihren Neuronen.

Was ist mit dem Menschen?

Friedlanders Team schloss seine Arbeit ab, indem es das Melatonin-Signalsystem in Gehirnen untersuchte, die von HD-Patienten nach ihrem Tod gespendet wurden – ein kostbares Geschenk an die HD-Gemeinschaft.

Sie fanden reduzierte Spiegel des MT1-Rezeptors – ähnlich dem, was sie in den Zellen mit der HD-Mutation gesehen hatten. Dies beweist nicht, dass Melatonin beim Menschen wirksam wäre, deutet aber darauf hin, dass die Veränderungen in den Zellen im menschlichen Gehirn widergespiegelt werden.

Sollte ich Melatonin einnehmen?

Durch sorgfältige Forschung hat Friedlanders Team einen soliden Fall für die positiven Effekte von Melatonin in Zellen mit der Huntington-Krankheitsmutation zusammengetragen. Und eine 20%ige Erhöhung der Lebenserwartung, zusammen mit einer Verzögerung der Symptome, bei einer HD-Maus, sind ermutigende Ergebnisse.

Es ist jedoch noch zu früh für Melatonin als krankheitsmodifizierendes Medikament. Es wäre verfrüht zu schlussfolgern, dass HD-betroffene Menschen Melatonin einnehmen sollten, um die Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen.

Melatonin ist nicht das erste Medikament, das die R6/2-Maus verbessert hat – tatsächlich haben Dutzende von Medikamenten dies bereits getan. Aber bisher hat jedes, das an menschlichen Patienten getestet wurde, den gleichen Nutzen nicht gezeigt. Die R6/2-Maus ist einfach viel einfacher zu behandeln als menschliche Patienten.

Studien am Menschen sind teuer und jede birgt Risiken für die Teilnehmer. Aus diesem Grund sind viele HD-Forscher der Meinung, dass Medikamente an mehreren verschiedenen Tiermodellen getestet werden sollten, um die besten für die Weiterführung in Humanstudien auszuwählen.

Natürlich hat Melatonin den Vorteil, für den menschlichen Gebrauch zugelassen zu sein, was darauf hindeutet, dass es bereits wichtige Sicherheitsstudien durchlaufen hat. Entscheidend ist jedoch, dass dies nicht garantiert, dass es sicher oder wirksam ist, um HD zu verlangsamen.

Ein anderes Medikament, das bei HD-Mäusen gut wirkte – Minocyclin – erwies sich kürzlich bei HD-Patienten als unwirksam. Alarmierenderweise verschlechterte Minocyclin, als es bei der Motoneuron-Krankheit (ALS) getestet wurde, die Situation sogar. Solch ein unerwartetes Ergebnis ist der Grund, warum es so wichtig ist, Medikamente in kontrollierten Studien ordnungsgemäß zu testen.

Melatonin muss also weiter an Tieren untersucht werden, und eine Studie an menschlichen Patienten könnte der nächste Schritt sein.

In der Zwischenzeit wird Melatonin bereits zur Behandlung der Schlafstörungen bei der Huntington-Krankheit eingesetzt. Es gibt mehrere schlaffördernde Medikamente zur Auswahl, und diese Ergebnisse für Melatonin bei HD-Mäusen könnten ein Faktor sein, der bei der Entscheidung, welches Medikament ausprobiert werden soll, berücksichtigt werden sollte.

Mehr erfahren

• Artikel von Friedlanders Gruppe in The Journal of Neuroscience (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Informationen der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu Melatonin
• Artikel von Aziz und Kollegen aus dem Jahr 2009, der eine beeinträchtigte Melatoninproduktion bei HD berichtet (Open Access)
• Artikel von Friedlanders Gruppe aus dem Jahr 2008, der frühere Arbeiten mit Melatonin in HD-Zellen beschreibt (Open Access)
• 2007 Lancet Neurology Artikel, der eine Verschlechterung von ALS durch Minocyclin berichtet (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Minocyclin: das Ende des Weges?