Der erste Dominostein fällt: AMT-130-Gentherapie verlangsamt Huntington-Krankheit in bahnbrechender Studie

UniQure hat positive Topline-Ergebnisse seiner Phase I/II-Studie mit AMT-130 bekannt gegeben, einer einmaligen Gentherapie, die bei Menschen mit Huntington-Krankheit getestet wird. Bei den Topline-Daten handelt es sich um eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse einer Studie, die kurz nach dem Zeitpunkt veröffentlicht wird, zu dem die Daten dem Unternehmen zur Verfügung stehen. In diesem Update berichtet uniQure, dass das Fortschreiten der Symptome durch das Medikament deutlich verlangsamt wird und der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde. Dies ist das erste Mal, dass ein Medikament in einer klinischen Studie nachweislich den Verlauf der Huntington-Krankheit bei Menschen verändert. HDBuzz sprach mit Walid Abi-Saab, dem Chief Medical Officer von uniQure, und Matt Kapusta, dem CEO von uniQure, um Klarheit für die Huntington-Community zu schaffen. Lassen Sie uns die Details dieses Medikaments und das Update, das uniQure veröffentlicht hat, näher betrachten.

Was ist AMT-130 und wie funktioniert es?

HD wird durch eine fehlerhafte Kopie des Huntingtin-Gens verursacht, das einen erweiterten Abschnitt von DNA-„Buchstaben“ enthält, die C-A-G immer und immer wieder wiederholen. Diese Erweiterung führt zur Produktion einer erweiterten Form des Huntingtin-Proteins, von dem man annimmt, dass es schädlich ist und nach und nach die Gehirnzellen schädigt.

AMT-130 soll die Menge des von den Zellen produzierten Huntingtin-Proteins verringern. Es gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Huntingtin-senkende Medikamente bekannt sind und für die zahlreiche Studien laufen. Einige dieser Ansätze werden in Tablettenform (z.B. SKY-0515 und Votoplam) oder durch eine Lumbalpunktion (z.B. WVE-003 und Tominersen) verabreicht, aber alle erfordern eine wiederholte Verabreichung.

AMT-130 ist die erste Gentherapie, die speziell für die Huntington-Krankheit entwickelt wurde und die es in die klinischen Studien am Menschen geschafft hat. AMT-130 wird nicht als Pille oder Injektion eingenommen, sondern durch einen chirurgischen Eingriff direkt ins Gehirn verabreicht. uniQure ist überzeugt, dass AMT-130 das Potenzial hat, eine lebenslange Behandlung zu sein.

AMT-130 ist in ein speziell entwickeltes, harmloses Virus namens AAV5 verpackt. Stellen Sie sich dieses Virus wie ein trojanisches Pferd vor – eine Hülle, die als Paket verwendet wird, um etwas (diesmal Gutes!) in das Gehirn zu bringen. Dieses Virus enthält die Baupläne für ein spezielles genetisches Molekül, das sich an die Anweisungen bindet, die Zellen normalerweise für die Herstellung des Huntingtin-Proteins verwenden. Indem es sich an diese Anweisungen bindet, markiert AMT-130 sie im Wesentlichen für die Zerstörung. Wenn weniger Anweisungen vorhanden sind, stellen die Zellen insgesamt weniger Huntingtin-Protein her, einschließlich der schädlichen Version, die mit Huntington in Verbindung gebracht wird. Die Behandlung senkt die Werte sowohl des erweiterten als auch des normalen Huntingtin-Proteins.

Mutige Schritte auf dem Weg zu einer Gentherapie gegen Huntington

Die Wirkungen von Gentherapien wie AMT-130 sind irreversibel, und ihre Verabreichung durch eine Gehirnoperation birgt viele Risiken. Aus diesem Grund und nach zahlreichen Studien an verschiedenen Tiermodellen für Huntington begann uniQure mit der Erprobung von AMT-130 bei Menschen in vorsichtigen Studien mit kleinen Kohorten und strenger Sicherheitsüberwachung. Zu Beginn führten einige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Teilnehmern, die die hohe Dosis erhielten, zu einer vorübergehenden Unterbrechung, Sicherheitsüberprüfungen und Anpassungen.

Doch Mitte 2024 sah das Bild schon viel ermutigender aus. Im Juli 2024 veröffentlichte uniQure ein Update mit Daten von Studienteilnehmern, die 24 Monate nach der Operation behandelt worden waren. In diesem Zwischenbericht zeigte sich, dass sich das Fortschreiten der Krankheit verlangsamte, dass sich die Werte von Biomarkern, die die Gesundheit der Gehirnzellen anzeigen, wie z.B. Neurofilament Light (NfL), in eine günstige Richtung bewegten und dass es keine größeren Sicherheitsprobleme gab. Zusammen mit anderen positiven Studien-Updates zu dieser Zeit gab uns dies den ersten Hinweis darauf, dass die Senkung der HTT-Werte als Ansatz zur Behandlung der Huntington-Krankheit das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte.

Anfang dieses Jahres hat uniQure ein ermutigendes Update zu den Gesprächen mit der US Food and Drug Administration (FDA) über die Entwicklung von AMT-130 gegeben. Sie berichteten über die weitere Abstimmung mit der Behörde und erläuterten die nächsten Schritte, darunter die Vorbereitungen für die Herstellung, die statistische Planung für die Daten aus der Klinik und die Festlegung der geeigneten Vergleichskontrollgruppe.

AMT-130 ist die erste Gentherapie, die speziell für die Huntington-Krankheit entwickelt wurde und die es in klinische Studien am Menschen geschafft hat.

Diese Updates gaben der Huntington-Gemeinschaft einen wichtigen Optimismusschub, aber alle Augen richteten sich auf die Topline-Daten, die die bisher definitivsten Erkenntnisse über das Potenzial des AMT-130 liefern würden. Das ist das Update, das wir heute erhalten haben – lassen Sie uns loslegen!

AMT-130 kann die Anzeichen und Symptome von Huntington bei Menschen verlangsamen

Ja – Sie haben richtig gelesen. Die wichtigste Erkenntnis aus diesen ersten Daten ist, dass AMT-130 den Verlauf von Huntington zu verlangsamen scheint. Aber woher wissen wir, dass dies der Fall ist? Die Studie konzentrierte sich auf mehrere Messgrößen, die in der Huntington-Forschung und -Behandlung weit verbreitet sind. Alle Ergebnisse wurden mit den Daten von Enroll-HD, einer Kontrollstichprobe für den natürlichen Krankheitsverlauf, verglichen, so dass die Wissenschaftler beurteilen konnten, ob die behandelten Teilnehmer langsamer als erwartet abnahmen, wenn sie das Medikament nicht einnahmen. Hier ist der Bericht von uniQure:

Zusammengesetzte Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS)

Es handelt sich um einen „kombinierten Score“, der mehrere Messgrößen für das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zusammenfasst: Bewegung, Denkvermögen, Alltagsfunktionen und Unabhängigkeit. Er gilt als sensibler Weg, um zu verfolgen, wie sich HD im Laufe der Zeit verändert. In dieser Studie ging der Krankheitsverlauf bei den Patienten, die die hohe Dosis AMT-130 erhielten, viel langsamer zurück als bei der Vergleichsgruppe. Insgesamt verlangsamte sich das Fortschreiten der Krankheit um 75 %, gemessen am cUHDRS. Das bedeutet, dass der Rückgang, den Sie normalerweise in einem Jahr erwarten würden, nach der Behandlung mit AMT-130 vier Jahre dauert. Die Veränderung des cUHDRS war der primäre Endpunkt der Studie, der erreicht wurde. Dies ist eine gute Nachricht für die bevorstehende Überprüfung durch die Behörden.

Totale Funktionsfähigkeit (TFC)

Der TFC ist Teil des cUHDRS und untersucht, wie gut eine Person alltägliche Aktivitäten wie den Umgang mit Finanzen, Arbeit oder ein unabhängiges Leben bewältigen kann. Er ist für Familien besonders wichtig, weil er die realen Fähigkeiten widerspiegelt. Die Behandlung mit AMT-130 verlangsamte den Rückgang der TFC signifikant um etwa 60 %. Dies war ein wichtiger sekundärer Endpunkt, der dem Ergebnis des cUHDRS-Endpunkts zusätzliches Gewicht verlieh.

Kognitive Tests (Denken und Verarbeitungsgeschwindigkeit)

Einer der verwendeten kognitiven Tests ist der Symbol Digit Modality Test (SDMT). Dieser Test prüft die geistige Verarbeitungsgeschwindigkeit, die bei Huntington oft schon früh abnimmt. Die Behandlung mit AMT-130 führte zu einer Verlangsamung des Rückgangs um 88% im Vergleich zu den Kontrollpersonen (obwohl das Ergebnis die „statistische Signifikanz“ knapp verfehlte).

Die wichtigste Erkenntnis aus diesen ersten Daten ist, dass AMT-130 den Verlauf von Huntington zu verlangsamen scheint.

Ein weiterer Test war der Stroop Word Reading Test (SWRT). Dieser Test misst die Aufmerksamkeitsspanne und die Sprache. Bei den Studienteilnehmern, die die hohe Dosis AMT-130 erhielten, zeigte sich in der uniQure-Analyse eine Verlangsamung um 113% bei dieser Messgröße.

Motorische Funktion (Total Motor Score, TMS)

Die TMS erfasst Bewegungssymptome wie Chorea (unwillkürliche Bewegungen), Koordination und Augenbewegungen. Bei den Personen, die die hohe Dosis erhielten, schienen sich die Symptome langsamer zu verschlechtern als bei den Kontrollpersonen, und zwar um 59 %, obwohl dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant war. Diese Veränderung könnte bedeuten, dass AMT-130 bei allen Arten von Symptomen helfen könnte.

Neurofilament-Light (NfL)

NfL ist ein Protein, das freigesetzt wird, wenn die Gehirnzellen gestresst oder geschädigt sind. Bei Huntington bedeuten höhere NfL-Werte in der Regel ein schnelleres Fortschreiten der Krankheit. Nach 36 Monaten hatten die Patienten, die mit hochdosiertem AMT-130 behandelt wurden, tatsächlich einen niedrigeren NfL-Wert als zu Beginn der Behandlung (etwa ein Rückgang um 8%). Dies ist ermutigend, denn es deutet auf eine geringere Schädigung des Gehirns hin und stimmt mit den klinischen Vorteilen überein, die bei anderen Messungen festgestellt wurden.

Sicherheit

Insgesamt scheint AMT-130 allgemein gut verträglich und sicher zu sein. Seit Ende 2022, als die Aufnahme in die Studie vorübergehend gestoppt wurde, sind keine neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament aufgetreten. Die häufigsten Nebenwirkungen standen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff selbst, und alle diese Probleme sind bei den Betroffenen inzwischen abgeklungen.

Zusammengenommen deuten alle diese Ergebnisse darauf hin, dass AMT-130 in der hochdosierten Gruppe positive Auswirkungen auf Funktion, Bewegung, Denken und Biomarker hat. Die Gruppe mit niedriger Dosierung zeigte eher gemischte Ergebnisse, was das Unternehmen als Beweis dafür interpretiert, dass die Höhe der Dosis wichtig ist.

Nächste Schritte für AMT-130

uniQure plant, sich noch in diesem Jahr mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zu treffen, um die Daten zu besprechen, und hofft, Anfang 2026 einen Biologics License Application (BLA) einreichen zu können. Wenn sich diese Interaktionen und Anträge als erfolgreich erweisen und alles reibungslos verläuft, könnte AMT-130 später im Jahr 2026 in den USA auf den Markt kommen. uniQure bestätigte gegenüber HDBuzz auch, dass das Unternehmen sehr daran interessiert ist, mit anderen Regulierungsbehörden zusammenzuarbeiten, einschließlich der EMA, die die Arzneimittelzulassungen in Europa überwacht.

„Diese Daten deuten darauf hin, dass AMT-130 das Potenzial hat, das Fortschreiten der Krankheit deutlich zu verlangsamen. Das gibt den Menschen und Familien, die von dieser verheerenden Krankheit betroffen sind, die lang erwartete Hoffnung“ – Prof. Sarah Tabrizi

Parallel dazu werden weitere Teilnehmer in laufenden Studienkohorten behandelt, was den Wissenschaftlern helfen wird, die Auswirkungen von AMT-130 bei einem breiteren Querschnitt von Menschen besser zu verstehen. Insbesondere rekrutiert uniQure jetzt Menschen mit Huntington, die für die früheren Versionen der Studie nicht in Frage gekommen wären, weil der Teil ihres Gehirns, in den das Medikament verabreicht werden sollte, zu klein war. Dies wird dem Unternehmen helfen zu verstehen, ob Menschen in verschiedenen Stadien der Huntington-Krankheit von der Behandlung mit AMT-130 profitieren könnten.

Was bedeutet das für die Huntington-Community?

Dies ist ein monumentaler Tag für die wissenschaftliche Forschung, für Huntington-Familien und für alle Menschen in der Huntington-Gemeinschaft. Am 24. September 2025 erfährt die Welt zum ersten Mal, dass der Krankheitsverlauf der Huntington-Krankheit mit einem Medikament modifiziert werden kann. Zweifellos haben diese Erkenntnisse eine gewichtige Eigendynamik, wie der erste Dominostein, der in einer Kette fällt, die als Kipppunkt für weitere Durchbrüche in der Huntington-Forschung dienen wird.

Dies ist das erste Mal, dass ein Medikament zur Behandlung der Huntington-Krankheit eine statistisch signifikante Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit anhand von klinischen Messwerten gezeigt hat, die von der FDA akzeptiert wurden und mit denen sie übereinstimmen. Das macht die Ergebnisse sehr ermutigend (und das HDBuzz-Redaktionsteam greift nach einem Taschentuch, während wir uns beim Schreiben dieses Artikels glücklich weinen).

Trotz dieses Erfolgs ist eine gewisse Vorsicht geboten

Trotz all dieser guten Nachrichten sollte man vorsichtig sein. Erstens ist die Zahl der in dieser Studie behandelten Personen immer noch sehr klein. Alle in diesem Update berichteten Statistiken beziehen sich auf Daten von weniger als 30 Teilnehmern, von denen nur ein Teil die hohe Dosis des Medikaments erhielt, die einen Nutzen zu zeigen scheint. Außerdem wurden viele der Vergleiche, die gemacht wurden, um zu zeigen, wie gut dieses Medikament wirkt, mit einer externen Kontrollgruppe durchgeführt, nicht mit Teilnehmern derselben Studie. Diese Art von Vergleich ist zwar sorgfältig abgestimmt, aber nicht so aussagekräftig wie eine klassische placebokontrollierte Studie.

Es gibt auch einige Teile des Puzzles, die fehlen. Dieses Medikament soll den Huntingtin-Spiegel senken, aber es gibt in diesem Update keinen Bericht darüber, dass das Medikament dies auch tut – ein Merkmal eines Medikaments, das als Target Engagement bekannt ist. Zum Teil liegt das vielleicht daran, dass die derzeitigen Instrumente zur Messung des Huntingtin-Spiegels ziemlich verrauscht sind, was die Ergebnisse verwirrend machen kann. Auch aus bildgebenden Analysen wie der MRT haben wir nichts darüber erfahren, wie sich das Medikament auf verschiedene Regionen der Gehirnstruktur auswirken könnte.

Selbst wenn alles weiterhin positiv aussieht, wird es eine Herausforderung sein, AMT-130 für eine große Anzahl von Menschen mit Huntington verfügbar zu machen. Die Bereitstellung einer einmaligen Gentherapie unterscheidet sich stark von der Verabreichung von Tabletten oder Injektionen. Sie erfordert eine umfangreiche Planung, Organisation und Skalierung. uniQure hat bekannt gegeben, dass das Unternehmen bereits an der Erweiterung seiner Produktionskapazitäten arbeitet und eine Partnerschaft mit spezialisierten Neurochirurgenteams plant, um die für die Behandlung erforderlichen Gehirnoperationen durchzuführen. Und dann ist da noch die Frage der Kosten: Wie bei anderen Gentherapien, die bereits auf dem Markt sind, wird der Preis wahrscheinlich extrem hoch sein. Diese praktischen Hürden schmälern nicht die Begeisterung über AMT-130, aber sie erinnern uns daran, dass die Umsetzung vielversprechender Studienergebnisse in reale Behandlungen ein langer und komplexer Weg ist.

Trotz dieser Vorbehalte deuten die Ergebnisse auf eine potenziell krankheitsmodifizierende Wirkung hin, auf die die Huntington-Gemeinschaft schon lange gehofft hat. Prof. Sarah Tabrizi, Direktorin des University College London Huntington’s Disease Center, sagte: „Diese Daten deuten darauf hin, dass AMT-130 das Potenzial hat, das Fortschreiten der Krankheit deutlich zu verlangsamen – eine lang erwartete Hoffnung für Menschen und Familien, die von dieser verheerenden Krankheit betroffen sind. Das nehmen wir auf jeden Fall!

Was ist mit anderen Huntingtin-senkenden Therapien?

Dieses Update ist auch eine hervorragende Nachricht für andere Unternehmen, die Huntingtin-senkende Medikamente entwickeln. Wenn AMT-130 das Fortschreiten der Krankheit durch die Senkung des Huntingtin-Proteinspiegels verlangsamen kann, stärkt dies die These, dass die Senkung dieses Proteins eine sinnvolle Strategie zur Behandlung der Huntington-Krankheit ist und dass auch andere Ansätze in dieser Richtung erfolgreich sein könnten. In der Tat haben wir in diesem Jahr bereits positive Updates von anderen Unternehmen in dieser Richtung erhalten.

Allerdings wirken fast alle in der Entwicklung befindlichen Medikamente auf leicht unterschiedliche Weise. AMT-130 wird direkt in das Striatum verabreicht, die Hirnregion, die am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffen ist. Andere Therapien erreichen das Gehirn über die Rückenmarksflüssigkeit oder sogar über den Blutkreislauf als Tabletten, die über den Mund eingenommen werden.

„Wir haben gemeinsam eine neue Zukunft geschrieben – jetzt müssen wir sie für alle, die sie brauchen, Wirklichkeit werden lassen“ – Prof. Ed Wild

Sie unterscheiden sich auch darin, wie stark sie den Huntingtin-Spiegel senken und wie weit sie im Gehirn und im Körper wirken. Zum jetzigen Zeitpunkt wissen wir immer noch nicht, welcher Grad der Huntingtinsenkung optimal ist, welche Gehirnregionen für die beste Wirkung anvisiert werden müssen oder wer in welchem Stadium der Huntington-Krankheit am meisten von jedem Ansatz profitiert.

Das sind Fragen, die das Feld noch beantworten muss, aber fürs Erste geben die Ergebnisse von AMT-130 der gesamten Huntingtin-senkenden Pipeline einen willkommenen Schub an Optimismus. Sie zeigen, dass dieser Ansatz das Potenzial hat, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und den Verlauf der Huntington-Krankheit zu verändern.

Ein Schritt nach vorn, der durch das Engagement der Huntington-Community ermöglicht wird

Die Ergebnisse von AMT-130 sind ein wichtiger Meilenstein: Zum ersten Mal hat ein Medikament Anzeichen dafür gezeigt, dass es das Fortschreiten der Huntington-Krankheit bei Menschen verlangsamen kann.

Dieser Fortschritt ist nicht isoliert entstanden. Er wurde durch das außergewöhnliche Engagement der Huntington-Gemeinschaft ermöglicht. Familien, Interessenvertretungen und Forschungsteilnehmer haben ihre Zeit, ihre Energie und ihre Stimmen eingebracht, um die Forschung voranzutreiben. Menschen mit Huntington und ihre Angehörigen haben jahrelang an Studien zum natürlichen Verlauf der Krankheit wie Enroll-HD teilgenommen und so den weltweit größten Datensatz aufgebaut, der den Verlauf der Huntington-Krankheit bei fehlender Behandlung verfolgt. Diese Investition zahlt sich jetzt in hohem Maße aus, denn die AMT-130-Studie stützt sich auf die Daten von Enroll-HD als entscheidende Vergleichsgruppe.

Abgesehen von den Daten stellt die Bereitschaft von Menschen mit Huntington, an frühen klinischen Studien teilzunehmen und sich für AMT-130 sogar einer komplexen Gehirnoperation zu unterziehen, einen außergewöhnlichen Akt des Mutes dar. Jeder Teilnehmer und seine Familie haben eine Entscheidung getroffen, die ein persönliches Risiko birgt, aber das Wissen für die gesamte Gemeinschaft erweitert. Zusammen mit dem unermüdlichen Einsatz von HD-Organisationen auf der ganzen Welt hat dieses kollektive Engagement die Gentherapie-Forschung vorangetrieben, Investitionen angezogen und dafür gesorgt, dass die Behörden die Dringlichkeit von Behandlungen für Familien verstehen.

Prof. Ed Wild, emeritierter HDBuzz-Redakteur, der an der Studie beteiligt war, schickte uns seine Gedanken zu den heutigen Neuigkeiten: „Heute können wir die Huntington-Krankheit in die Rubrik „behandelbar“ aufnehmen. Das verdanken wir dem erstaunlichen Mut der Freiwilligen, die an dieser Gentherapie-Studie teilgenommen haben – und allen, die sich jemals für eine Studie gemeldet haben, die zwar enttäuschend verlief, uns aber einen Schritt weiter gebracht hat – und allen, die jemals Rückenmarksflüssigkeit oder Blut gespendet haben oder sich einer MRT-Untersuchung für die Huntington-Forschung unterzogen haben oder an Enroll-HD teilgenommen haben oder einen geliebten Menschen zu einem Klinikbesuch gefahren haben oder Muffins für Huntington gebacken haben. Sie haben das getan. Wir haben gemeinsam eine neue Zukunft geschrieben – jetzt müssen wir sie für alle, die sie brauchen, Wirklichkeit werden lassen.“

Es ist noch mehr Arbeit nötig, um die Ergebnisse zu bestätigen, die Sicherheit zu gewährleisten und die langfristigen Auswirkungen zu verstehen. Aber im Moment gibt diese Nachricht echte Hoffnung, dass die Gentherapie die Zukunft der Behandlung von Huntington verändern könnte. Diese Hoffnung wird durch die Entschlossenheit der Gemeinschaft ermöglicht, immer wieder aufzutauchen, ihren Beitrag zu leisten und an den Fortschritt zu glauben.

Zusammenfassung

• AMT-130 wird über eine Gehirnoperation mit Hilfe eines AAV5-Virusvektors verabreicht und soll die Produktion des Huntingtin-Proteins (sowohl der expandierten als auch der nicht expandierten Form) reduzieren.
• Die Gentherapie AMT-130 von uniQure hat in einer Phase I/II-Studie den primären Endpunkt erreicht. Damit wurde zum ersten Mal gezeigt, dass ein Medikament das Fortschreiten der Huntington-Krankheit bei Menschen deutlich verlangsamen kann.
• Die hochdosierten Teilnehmer zeigten eine deutliche Verlangsamung der Verschlechterung über mehrere Messgrößen hinweg, einschließlich einer um 75% verlangsamten Progression auf der zusammengesetzten HD-Skala (cUHDRS), einer Verlangsamung der Verschlechterung der täglichen Funktionen um ~60% und günstigen Veränderungen von Biomarkern (insbesondere reduzierte Neurofilament-Leuchtkraft).
• Diese Ergebnisse stammen von weniger als 30 Teilnehmern und die Vergleiche beruhen auf externen Kontrollen, so dass eine gewisse Vorsicht angebracht ist. uniQure wird sich im Laufe des Jahres 2025 mit der FDA treffen, um die Zulassung Anfang 2026 zu beantragen, während die Produktions- und Operationskapazitäten ausgebaut werden.
• Die Ergebnisse geben der Gemeinschaft der Huntington-Patienten noch nie dagewesene Hoffnung, unterstützen die Huntingtin-Senkung als therapeutische Strategie und verbessern die Aussichten für andere in der Entwicklung befindliche Behandlungen. All dies wurde durch das außergewöhnliche Engagement der Studienteilnehmer und der breiteren Gemeinschaft der Huntington-Patienten ermöglicht.

Erfahren Sie mehr:

uniQure Pressemitteilung – 24. September 2025 (Englisch)