Hoffnung vs. Hype: Auf der Suche nach der Wahrheit in den jüngsten Prilenia-Schlagzeilen

Haftungsausschluss: Ich habe diesen Artikel aus einer privilegierten Position heraus geschrieben – als HD-Familienmitglied, das das Glück hatte, eine Ausbildung zu erhalten, die es mir ermöglicht, die Nuancen der Huntington-Krankheit tief zu verstehen. Ich weiß, was es nicht nur auf biologischer Ebene bedeutet, sondern auch auf Familienebene. Ich bin mir des Wunsches nach einem krankheitsmodifizierenden Medikament zutiefst bewusst. Aber meine Hoffnungen werden durch die privilegierte Linse des Verständnisses komplexer wissenschaftlicher Daten und Interpretationen gedämpft. Hier berichte ich Fakten und meine Meinung zu diesen Fakten ohne ein Eigeninteresse an einem bestimmten therapeutischen Ansatz. Wenn Prilenia der Meinung ist, dass Fehler gemacht wurden, sind sie eingeladen, sich zu melden, und alle sachlichen Korrekturen werden gerne vorgenommen.

Vor kurzem gab es einige Pressemitteilungen von Prilenia Therapeutics über die Weiterentwicklung des Medikaments Pridopidin in Richtung Zulassung für die Behandlung der Huntington-Krankheit (HD). Es gab auch widersprüchliche Botschaften über Ergebnisse aus klinischen Studien mit Pridopidin und Aussagen des Unternehmens. Lassen Sie uns aufschlüsseln, was die Forschung wirklich sagt und was die jüngsten Pressemitteilungen im Gesamtbild bedeuten.

MermaiHD-Studie

Wir haben bereits über den langen und ereignisreichen Weg von Pridopidin geschrieben. Es wurde in einer Reihe verschiedener klinischer Studien von einigen verschiedenen Unternehmen getestet. Im Laufe der Jahre hat sich die Verwendung von Pridopidin verschoben. Einst dachte man, es sei nützlich, Bewegungen im Zusammenhang mit HD zu regulieren, jetzt wird es getestet, um möglicherweise den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.

Im Jahr 2008 wurde Pridopidin (früher Huntexil genannt) in einer europäischen Phase-2-Studie namens MermaiHD getestet. Damals dachte das Unternehmen, das die Studie durchführte, NeuroSearch, dass das Medikament verwendet werden könnte, um bei Veränderungen der Bewegungskontrolle zu helfen, die durch HD verursacht werden.

Insbesondere dachten sie, dass das Medikament Menschen helfen könnte, ihre willkürlichen Bewegungen zu kontrollieren, die mit fortschreitender HD steifer und unbeweglicher werden. Während Menschen, die Pridopidin einnahmen, leichte Verbesserungen der Bewegungskontrolle zeigten, war der Effekt nicht groß genug, um festzustellen, dass er durch Pridopidin verursacht wurde, und die Studie erreichte ihre Endpunkte nicht.

HART-Studie

Etwa zur gleichen Zeit führte NeuroSearch auch die HART-Studie in Amerika durch. Auch in dieser Studie gab es keine schlüssige Verbesserung der willkürlichen Bewegungen im Zusammenhang mit Steifheit und Unbeweglichkeit.

Nach der HART-Studie führten sie diese Daten mit der MermaidHD-Studie zusammen, um festzustellen, dass es mit diesem kombinierten Datensatz eine Verbesserung der willkürlichen Bewegungen zu geben schien. Sowohl die US-amerikanische FDA als auch die europäische EMA kamen jedoch zu dem Schluss, dass eine größere Studie erforderlich sei, um festzustellen, welche Auswirkungen Pridopidin wirklich auf HD-bedingte Bewegungsveränderungen hat.

PRIDE-HD-Studie

Danach wechselten die Rechte und das Eigentum an dem Medikament den Besitzer. Die neuen Eigentümer, Teva Pharmaceuticals, wollten testen, ob eine höhere Dosis Pridopidin erforderlich ist, um eine positive Wirkung auf HD-Bewegungen zu erzielen. Hier kommt die 2013 durchgeführte Studie namens PRIDE-HD ins Spiel.

In PRIDE-HD war ein Hauptziel, festzustellen, ob Pridopidin den Gesamt-Motorik-Score verbessern könnte – eine robuste Sammlung von Tests, die Bewegungssymptomen im Zusammenhang mit HD einen numerischen Wert zuweisen. Leider verfehlte Pridopidin erneut seinen primären Endpunkt und zeigte keine Verbesserung des Gesamt-Motorik-Scores.

Eine Richtungsänderung

An diesem Punkt gingen Wissenschaftler zurück ans Reißbrett, um zu versuchen, das Medikament besser zu verstehen. Sie führten weitere Experimente durch, und als sie wieder auftauchten, hatten sie ein neues Modell dafür, wie Pridopidin die Gesundheit des Gehirns verbessern könnte.

Die Idee war nun, dass Pridopidin nicht nur HD-bedingte Bewegungen kontrollieren, sondern auch den Krankheitsverlauf verändern könnte. Dies würde bedeuten, dass Pridopidin nicht nur die Symptome von HD behandelt, sondern die Krankheit selbst – ein großer Unterschied.

Neues Ziel für PRIDE-HD

Mit dieser neuen Theorie fügten die Arzneimittelentwickler Mitte der PRIDE-HD-Studie einige neue Ziele hinzu. Der primäre Endpunkt der Bewegungsprüfung war derselbe und wurde nicht erreicht, aber sie fügten auch einen zweiten Test hinzu – die totale funktionelle Kapazität oder TFC.

TFC wird durch eine Sammlung von Tests gemessen, die bestimmen, wie gut jemand im Alltag funktioniert. Dinge wie die Fähigkeit, einen Job zu behalten, Finanzen zu verwalten und Hausarbeiten zu erledigen. Diese Fähigkeiten nehmen mit fortschreitender HD ab.

Hat Pridopidin also TFC in der PRIDE-HD-Studie verbessert? Irgendwie schon. Von den 4 getesteten Dosen zeigte nur die niedrigste Dosis eine Verbesserung auf der TFC-Skala. Diese Ergebnisse waren inkonsistent, TFC war kein primärer Endpunkt der Studie, und es gab nicht genügend Daten, um eine feste Schlussfolgerung zu ziehen – damit das Medikament eine Chance auf Zulassung hat, wäre also eine weitere Studie erforderlich.

Große Schlussfolgerungen wurden gezogen – zu groß

Trotz dieser inkonsistenten Ergebnisse interpretierte Teva die Ergebnisse von PRIDE-HD so, dass das Medikament das Fortschreiten von HD verlangsamte. Dies war eine große Botschaft für die generierten Daten. Offen gesagt, eine zu große Botschaft. Diese Schlussfolgerung kann mit den Ergebnissen dieser Studie nicht untermauert werden.

Warum nicht? Es ist wichtig zu verstehen, dass die Verbesserung oder Stabilisierung von TFC nicht unbedingt bedeutet, dass etwas das Fortschreiten von HD verlangsamt hat. Zum Beispiel könnte eine erfolgreiche Behandlung von Depressionen bei einer Person mit HD es ihr ermöglichen, die Arbeit wieder aufzunehmen, wodurch die TFC dieser Person um 1 oder 2 Punkte verbessert wird – aber nicht, weil das zugrunde liegende Fortschreiten der Krankheit verlangsamt wurde.

Um es klar zu sagen, ein Medikament, das die Fähigkeit von Menschen mit HD verbessert, zu funktionieren, wäre fantastisch. Und ein Medikament, das das Fortschreiten von HD verlangsamt, wäre super fantastisch! Aber es gibt einen klaren Unterschied zwischen diesen beiden.

Verbesserungen der Funktion können nicht direkt als Verlangsamung des HD-Fortschreitens interpretiert werden – das erfordert viel solidere Beweise, aus direkten Messungen wie MRT-Scans oder Biomarkern, die uns sagen können, ob etwas Gehirnzellen gerettet hat, oder aus viel längerfristigen Verbesserungen der Symptome.

PROOF-HD-Studie

Nach den Ergebnissen von PRIDE-HD wechselte Pridopidin erneut den Besitzer, diesmal zu Prilenia Therapeutics. Eine weitere Studie wurde begonnen, um die Fähigkeit von Pridopidin zu testen, den Krankheitsverlauf von HD zu verändern. Diese neue Phase-3-Studie begann 2020 unter dem Namen PROOF-HD.

Diesmal war der primäre Endpunkt TFC, der nicht erreicht wurde. Personen, die im Rahmen der PROOF-HD-Studie Pridopidin einnahmen, zeigten keine Verbesserung der alltäglichen Funktionsweise, gemessen mit TFC. Auch dies war eine negative Pridopidin-Studie. Die Studie verfehlte auch ihren sekundären Endpunkt, eine Gesamtbeurteilung des HD-Schweregrads, die als Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) bezeichnet wird.

Es wäre jedoch schwierig, dies anhand der Schlagzeilen über die PROOF-HD-Studie zu verstehen. Wieder gab es kontroverse Interpretationen, die PROOF-HD als Erfolg anpreisen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Frühere Ergebnisse hatten eine Wechselwirkung zwischen Pridopidin und Medikamenten nahegelegt, die die Dopaminaktivität im Gehirn reduzieren. Dopamin ist eine Chemikalie, die hilft, Bewegung, Gedächtnis und Stimmung zu kontrollieren. Die Wechselwirkung zwischen Pridopidin und diesen Dopamin-verändernden Medikamenten ist vielleicht nicht überraschend, da Pridopidin ursprünglich entwickelt wurde, um die Dopaminaktivität zu verändern, um bei HD-Bewegungen zu helfen.

Medikamente, die die Dopaminaktivität bei HD reduzieren, umfassen häufig verwendete Medikamente wie Tetrabenazin gegen Chorea oder „Neuroleptika“ wie Olanzapin und Risperidon, die verwendet werden, um einige der schwierigsten Symptome von HD wie Aggression, Impulsivität, Paranoia, Wahnvorstellungen oder Suizidalität zu kontrollieren. Ärzte verschreiben diese Medikamente nicht leichtfertig und tun dies oft, um das Risiko zu verringern, dass eine Person mit HD sich selbst oder anderen Schaden zufügt.

Prilenia beschloss im Voraus, eine „Subgruppenanalyse“ der PROOF-HD-Studienergebnisse bei Personen durchzuführen, die keine dieser Dopamin-verändernden Medikamente einnahmen. Diese Gruppe hatte nur 79 Personen mit HD im Vergleich zur gesamten Studienpopulation von 499 Personen mit HD. Sie berichteten, dass diese Subgruppe von der Behandlung mit cUHDRS und einem Maß für die Kognition profitiert hatte, nicht aber von der TFC.

Eine beunruhigende Erzählung

Über das Medikament wird Prilenia-CEO Dr. Michael Hayden mit den Worten zitiert: „Pridopidin hat konsistente Wirksamkeitsvorteile über mehrere wichtige HD-Maßnahmen hinweg geliefert“. Wir bei HDBuzz stimmen nicht zu, dass die bisher gesammelten Daten diese Interpretation stützen.

Pridopidin wurde in mehr Studien als jedes andere Medikament im HD-Bereich getestet und hat konsequent nicht die Vorteile erbracht, die von den Unternehmen erwartet wurden, die die Studien durchführten. Scheinbare Verbesserungen, die in einem Aspekt von HD gesehen wurden, wurden bei Tests in nachfolgenden Studien nicht repliziert.

Was wäre, wenn es wahr ist, dass Pridopidin bei Menschen wirkt, die keine Neuroleptika einnehmen? Das wären gute Nachrichten! Aber um diese Behauptung aufzustellen und die Zulassungsbehörden davon zu überzeugen, wäre im Allgemeinen eine weitere klinische Studie erforderlich, die sich ausschließlich auf diese Gruppe konzentriert und genügend Personen einschreibt, um dies robust zu testen. Dies ist eine valide wissenschaftliche Hypothese, und es ist vernünftig, sie mit einer solchen Studie zu testen.

Das ist jedoch nicht das, was Prilenia plant.

Wir waren beunruhigt über eine Ankündigung aus einer kürzlich erschienenen, nicht von Fachleuten begutachteten Posterzusammenfassung, die von Prilenia unterstützt wurde, in der die Autoren behaupteten, Verbindungen zwischen der Neuroleptika-Behandlung und dem Fortschreiten von HD aufzuzeigen. Dies ist mit den vorhandenen Daten und Statistiken sehr schwer zu beweisen, da Neuroleptika im Allgemeinen Personen verabreicht werden, deren HD-Symptome schlimmer sind oder deren HD schneller fortschreitet.

Es ist sicherlich wichtig zu untersuchen, wie sich verschiedene Medikamente auf das Fortschreiten von HD auswirken könnten. Aber wenn ein Unternehmen, dessen nicht zugelassenes Medikament möglicherweise darauf angewiesen ist, dass Menschen keine Neuroleptika einnehmen, beginnt, Forschung darüber zu unterstützen, ob Neuroleptika für Menschen mit HD schädlich sein könnten, machen wir uns Sorgen darüber, welche Schlussfolgerungen HD-Familien ziehen könnten, und wir machen uns besonders Sorgen darüber, dass Menschen Medikamente absetzen, die sie selbst und andere vor Schaden schützen.

Hoffnung vs. Hype

Wir bei HDBuzz machen uns weniger Sorgen um die Wissenschaft rund um Pridopidin – in jeder Studie sind die Ergebnisse das, was man bekommt, und es ist vernünftig, Theorien auf der Grundlage dieser Ergebnisse weiter zu testen, wenn der Sponsor glaubt, dass es in einer bestimmten Personengruppe einen echten Effekt zu finden gibt. Dieser Prozess muss durchgeführt werden, bis wir bessere Medikamente für HD bekommen.

Was uns beunruhigt, ist die Botschaft, die über Pridopidin verbreitet wird, die die großen Dinge herunterspielt, die es nicht geschafft hat, und weniger überzeugende Ergebnisse in Subgruppen oder einzelnen Endpunkten hervorhebt. Wir befürchten, dass Menschen aus HD-Familien – Familien wie meine – am Ende einen viel günstigeren Eindruck gewinnen, als es gerechtfertigt ist, dass Pridopidin das erste krankheitsverlangsamende Medikament für HD ist. Leider unterstützen alle bisherigen Beweise diese Hoffnung nicht.

Die Hoffnung, dass ein Medikament wirken wird, ist nützlich – aber nur, wenn diese Hoffnung auf Wahrheit basiert.

Wir möchten, dass Menschen aus HD-Familien an Studien für Medikamente mit guten Erfolgsaussichten teilnehmen. Medikamente, die eine starke wissenschaftliche Begründung und solide Beweise haben, um Menschen und Familien zu bitten, das Opfer von Zeit, Mühe und Risiko zu bringen.

Wir haben das Recht zu erwarten, dass die Studienergebnisse klar und verständlich präsentiert werden. Studien, die ihre Ergebnisse nicht erreichen, sollten nicht als positiv dargestellt werden, und Unternehmen mit Eigeninteressen sollten äußerst vorsichtig sein, wenn sie sich dazu äußern, wie HD-Ärzte und ihre Patienten aus den derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen wählen.

Eine Bewerbung zur Prüfung annehmen

Vor kurzem haben wir von Prilenia Neuigkeiten über die Weiterentwicklung von Pridopidin durch die europäische Zulassungsbehörde EMA gehört. Ihre jüngste Pressemitteilung mit dem Titel „Prilenias Pridopidin für Huntington-Krankheit zur Prüfung der europäischen Marktzulassung akzeptiert“ ist bemerkenswert für die Verwendung des Wortes „Akzeptiert“ deutlich früher als das Wort „Prüfung“.

Was die Pressemitteilung tatsächlich besagt, ist, dass Prilenia die Unterlagen zusammengestellt hat, um die EMA zu bitten, die bisherigen Ergebnisse von Pridopidin zu berücksichtigen, und die EMA die Einreichung ihrer Bewerbung akzeptiert hat.

Die Annahme von Anträgen zur Prüfung ist ein Prozess, den jedes zugelassene Medikament durchläuft. Aber es ist auch ein Prozess, den jedes abgelehnte Medikament durchläuft. Sich an einer Universität zu bewerben ist etwas ganz anderes als angenommen zu werden. Wir werden zuverlässig von einem Experten informiert, der mit den EMA-Verfahren vertraut ist, dass dieser Schritt keine große Sache ist.

Meistens hören wir nicht davon, wenn Unternehmen diese kleinen Schritte durchlaufen. Für diese alltäglichen Schritte im gesamten Zulassungsprozess werden in der Regel keine Pressemitteilungen herausgegeben. Obwohl es im Großen und Ganzen gut ist, dass Prilenia sicherstellt, dass die HD-Community regelmäßig über ihren Stand in der Zulassungskette informiert wird, möchten wir sicherstellen, dass die Nachrichten keinen ungebührlichen Hype verursachen. Wir sind eher daran interessiert, die vollständigen, von Fachleuten begutachteten Ergebnisse der PROOF-HD-Studie in einer wissenschaftlichen Zeitschrift zu sehen.

Was wir wissen

Pridopidin wurde in verschiedenen klinischen Studien mit verschiedenen primären Endpunkten getestet, die alle leider nicht erreicht wurden. Unabhängig von den Botschaften, die von Prilenia verbreitet werden, hat Pridopidin bisher negative Ergebnisse von jedem wichtigen Endpunkt in jeder Studie erzielt. Punkt.

Wir sind darüber nicht im Entferntesten glücklich: Wir lieben Medikamente, die wirken, und wir lieben Studien, die dies beweisen. Wir lieben sogar negative Studien – wenn die Ergebnisse klar, ohne Spin präsentiert werden und einen wissenschaftlich fundierten Weg nach vorne weisen, sei es die Planung einer weiteren Studie oder das Aufgeben.

Die Messlatte für die beabsichtigte Verwendung von Pridopidin verschiebt sich ständig: zur Kontrolle von Bewegungen, zur Veränderung des Krankheitsverlaufs, zur Veränderung des Krankheitsverlaufs für diejenigen, die keine Neuroleptika einnehmen. Es ist fantastisch, dass Prilenia Pridopidin weiterhin im Labor untersucht! Es ist im besten Interesse aller, dass Forscher Medikamente aus so vielen Blickwinkeln wie möglich verstehen. Wir müssen jedoch sicherstellen, dass die beabsichtigte Verwendung eines Medikaments durch positive Ergebnisse klinischer Studien gezeigt wird.

Ein Antrag wurde bei der EMA zur Prüfung eingereicht. Bisher bedeutet dies nicht viel. Ein Antrag wurde eingereicht. Er wird geprüft.

Auf der Suche nach der Wahrheit

Wissenschaftler sind Wahrheitssucher. Wir bei HDBuzz glauben, dass Forscher die Pflicht haben, wissenschaftliche Erkenntnisse den Patientengemeinschaften, die nach Antworten auf eine Heilung suchen, korrekt zu vermitteln. Für die Wahrheit.

Wenn die Hoffnung, dass ein Medikament wirkt, so blind wird, dass sie in Hype umschlägt, ist etwas schiefgelaufen. Ergebnisse aus klinischen Studien sind definitionsgemäß nicht subjektiv. Auch die Berichterstattung über Ergebnisse sollte nicht subjektiv sein. Die Botschaft ist wichtig. Schlagzeilen sind wichtig. Sicherzustellen, dass die Patientengemeinschaft die vollständige, ausgewogene Wahrheit erhält und versteht, ist wichtig.

Das Team von HDBuzz hofft ehrlich, dass Pridopidin alles hält, was Prilenia verspricht, und noch mehr! Wir alle wollen ein Medikament, das für Menschen mit Huntington-Krankheit einen positiven Unterschied macht, aber im Moment gibt es nur Daten von 79 Personen, die eine Weiterentwicklung dieses Medikaments unterstützen. Unserer Meinung nach reicht das nicht für eine behördliche Zulassung aus – die Zeit wird zeigen, ob die Aufsichtsbehörden das genauso sehen oder sich anderweitig überzeugen lassen.

Bis wir so weit sind, wird HDBuzz hier sein, um die Wahrheit zu berichten und die Hoffnung vom Hype zu trennen. Es tut uns leid, wenn unsere Sichtweise enttäuschend ist, aber wir entschuldigen uns nicht dafür, dass wir Offenheit, Ehrlichkeit und Wissenschaft in den Mittelpunkt unserer Berichterstattung stellen.

Mehr erfahren

• Teva gibt Ergebnisse der exploratorischen 52-wöchigen Phase-2-PRIDE-HD-Studie mit Pridopidin bei Huntington-Krankheit bekannt
• Prilenia veröffentlicht vorläufige Topline-Ergebnisse der Phase-3-PROOF-HD-Studie bei Huntington-Krankheit und Daten der Phase-2-HEALEY-ALS-Plattformstudie mit Pridopidin auf der 75. Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN)
• Analysen der Phase-3-Studie zu Pridopidins Wirkung auf die Funktion bei Huntington-Krankheit (PROOF-HD) zeigen Wirksamkeit bei Teilnehmern ohne antidopaminerge Medikamente
• Die Auswirkungen von antidopaminergen Medikamenten auf die longitudinale klinische Progression bei Huntington-Krankheit
• Prilenias Pridopidin zur Behandlung der Huntington-Krankheit zur Prüfung der Europäischen Marktzulassung akzeptiert