Die aktuelle Gen-Therapie-Presse beleuchten

Eine aktuelle Ankündigung von Voyager Therapeutics skizzierte eine strategische Neuausrichtung des Unternehmens hin zu einer vielversprechenden neuen Technologie für die Gentherapie-Verabreichung. Leider bedeutet dies auch, dass sie kurzfristig frühere Pläne aufgegeben haben, eine HD-Gentherapie an Menschen mit HD zu testen. Obwohl diese Nachricht enttäuschend ist, könnte die Entscheidung, jetzt einen neuartigen Ansatz zu verfolgen, langfristig zu einer sichereren, präziseren und weniger invasiven HD-Therapie führen.

Diese Nachricht bietet dem HDBuzz-Team die Gelegenheit, mehr über die aktuelle Situation zu sprechen und die neuesten Nachrichten aus der Gentherapie-Pipeline zu teilen.

Kurzer Rückblick auf die Genetik

Bevor wir uns mit der HD-Gentherapie-Pipeline befassen, lassen Sie uns einige Grundlagen der Genetik wiederholen. Mit dem Aufkommen von RNA-basierten COVID-Impfstoffen haben wir alle viel über RNA gehört. Aber wie unterscheidet sich RNA von DNA, und was bedeutet es, wenn wir eines davon verändern?

Sie können sich DNA wie einen Bauplan vorstellen – es ist der Masterplan auf genetischer Ebene für jede Zelle in Ihrem Körper. Um sicherzustellen, dass dieser Masterplan in einwandfreiem Zustand bleibt, erstellen Zellen Kopien der DNA, von denen sie bei der Proteinherstellung arbeiten. Diese Kopie der DNA ist RNA. Da RNA nur eine Kopie ist, kann sie gut genutzt werden, ohne dass man sich große Sorgen machen muss, wenn sie etwas zerfleddert wird. Wenn dies geschieht, kann die Zelle einfach eine weitere RNA-Kopie vom DNA-Bauplan erstellen, und voilà! Die Zelle hat eine frische RNA-Kopie, die zur Produktion von mehr Protein verwendet werden kann.

Wissenschaftler haben dieses Wissen genutzt, um clevere Wege zu finden, Zellen dazu zu bringen, mehr oder weniger der Proteine zu produzieren, an denen sie interessiert sind.

Anwendung auf die Huntingtin-Senkung

Im Falle der Huntington-Krankheit sind wir daran interessiert, die Produktion des Huntingtin-Proteins zu reduzieren, das Zellen schädigt – dies wird als Huntingtin-Senkung bezeichnet. Dies könnte auf zwei Arten geschehen:

1) Die RNA-Kopien zerstören, sobald sie produziert werden, aber den DNA-Bauplan intakt lassen. Dies ist die Strategie hinter Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), wie sie in Studien von Roche und Wave getestet wurden.

2) Die Botschaft des DNA-Bauplans modifizieren, sodass sie entweder nicht in RNA kopiert werden kann oder neue Anweisungen enthält, die helfen, die RNA zu zerstören. Dieser Ansatz ist das, was wir als „Gentherapie“ bezeichnen – er verändert, was aus dem Bauplan hergestellt wird, ohne ihn zu verändern.

Obwohl beide oben genannten Strategien letztendlich die Produktion des Huntingtin-Proteins senken, unterscheiden sie sich aus mehreren Gründen. Der Hauptunterschied besteht darin, dass die Zerstörung nur der RNA-Kopie wiederholte Dosen erfordert. Da die Zelle immer noch den ursprünglichen DNA-Bauplan für das Huntingtin-Protein besitzt, wird sie weiterhin mehr RNA-Kopien herstellen. Solange die Kopie also nicht ständig zerstört wird, wird das Huntingtin-Protein weiterhin produziert. Während die wiederholten Dosen wie eine Belästigung erscheinen mögen, bedeutet diese Art von Ansatz, dass die Wirkung jedes Medikaments, das nur auf die RNA abzielt, schließlich nachlassen wird – ein zusätzlicher Sicherheitsvorteil.

Gentherapeutische Ansätze zur Huntingtin-Senkung, wie sie von uniQure und Voyager verfolgt werden, zielen auf Huntingtin mit einer einmaligen Verabreichung genetischer Anweisungen an Gehirnzellen ab. Diese Anweisungen weisen die Zellen dann an, kontinuierlich RNA-Moleküle zu produzieren, die die Herstellung von Huntingtin stören können, was zu niedrigeren Proteinspiegeln führt. Dies ist ein „Einmal-und-fertig“-Ansatz – keine wiederholten Dosen erforderlich. Aber man sollte bedenken, dass dieser Ansatz auch bedeutet, dass es kein Zurück gibt, wenn es aufgrund der Huntingtin-Senkung andere Effekte gibt.

Es ist wichtig zu beachten, dass, obwohl bei diesen Gentherapie-Ansätzen DNA hinzugefügt wird, die DNA einer Person nicht editiert wird. Das bedeutet, dass die Gentherapie zwar Vorteile für die behandelte Person hat, aber nicht an zukünftige Generationen weitergegeben wird. Dafür wäre eine Gen-Editierungsstrategie wie CRISPR erforderlich.

Aktuelle Gentherapie-Strategien für Gehirnerkrankungen wie HD würden eine Gehirnoperation erfordern, da diese DNA-verändernden Medikamente die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Diese große Einschränkung wollte Voyager umgehen.

Was hat Voyager mitgeteilt?

Am 9. August 2021 veröffentlichte Voyager Therapeutics eine Pressemitteilung über ihre Finanzen, jüngste Führungswechsel und, was wichtig ist, eine große Verschiebung in ihrer wissenschaftlichen Pipeline. Die Ankündigung enthielt viele Unternehmens- und Investoreninformationen, aber der wissenschaftliche Inhalt konzentrierte sich auf ein verbessertes Gentherapie-Verabreichungssystem und eine proprietäre Entdeckungsplattform, die in Kombination Voyager ermöglichen könnten, weniger invasive Methoden zur Verabreichung von Gentherapien für seltene Krankheiten wie HD zu entwickeln.

Wie bei früheren Gentherapien, die von Voyager (und anderen Unternehmen wie uniQure) entwickelt wurden, beinhaltet die Verabreichung das Verpacken genetischer Medikamente in einem harmlosen Virus namens AAV. Im Bereich der HD-Gentherapie werden AAVs verwendet, um genetische Anweisungen zu liefern, die Zellen dazu veranlassen, einen winzigen Teil ihrer Maschinerie auf die Produktion eines genetischen „Gegenmittels“ für das expandierte HD-Gen umzuleiten.

Voyager hat eine proprietäre neue AAV-Verpackung entwickelt und Beweise aus Studien an Affen gesammelt, dass diese AAVs mit größerer Sicherheit, Potenz und Genauigkeit verabreicht werden können. Sie haben auch in ein neues Entdeckungssystem investiert, um AAVs für zusätzliche Krankheiten und Wirkstoffziele zu identifizieren und zu verbessern.

Was bedeutet das für die HD-Gentherapie?

Während die AAV-Verabreichung von HD-Therapien bisher eine Gehirnoperation erforderte, können Medikamente, die mit Voyagers neuer Plattform entwickelt wurden, für die Verabreichung durch eine Injektion ins Blut konzipiert werden, sodass das Potenzial für eine weniger invasive Verabreichung an das Gehirn besteht.

Die Pressemitteilung teilte mit, dass Voyager seinen Fokus auf die neuen Technologien verlagern und sich von älteren bestehenden Technologien abwenden wird. Der Vorteil ist die Technologie der nächsten Generation; der Nachteil ist, dass dies bedeutet, dass Voyager die Therapie, die sie zuvor für HD entwickelt hatten, nicht länger verfolgen wird. Dieses Medikament, VY-HTT01, sollte der Schwerpunkt einer geplanten klinischen Sicherheitsstudie namens VYTAL sein, die noch in diesem Jahr begonnen hätte. Es waren noch keine Teilnehmer rekrutiert worden – es befand sich noch in frühen Planungsphasen.

Obwohl der Verlust einer Gentherapie, die kurz vor der klinischen Anwendung stand, ein erheblicher kurzfristiger Rückschlag ist, bietet Voyagers jetzige Neuausrichtung, um eine neue wissenschaftliche Entwicklung zu berücksichtigen, einen neuen und potenziell besseren therapeutischen Weg für HD.

Andere Gentherapien in der Pipeline

Glücklicherweise arbeiten andere Unternehmen an Gentherapie-Ansätzen, die ebenfalls kürzlich öffentliche Updates zu ihren laufenden oder bevorstehenden Studien zur Huntington-Krankheit bereitgestellt haben. Wir haben unten kurze Zusammenfassungen für jede dieser Studien bereitgestellt; bleiben Sie dran für weitere Updates, während diese Bemühungen voranschreiten.

Das erste Unternehmen, das im Bereich der HD-Gentherapie an den Start ging, war uniQure, das eine virale Therapie namens AMT-130 entwickelt. Diese hat das Ziel, Anweisungen an Gehirnzellen zu liefern, um eine spezielle Art von RNA herzustellen, die die RNA für das Huntingtin-Gen findet und zerstört. Auf diese Weise kann die Gentherapie eingesetzt werden, um eine dauerhafte Huntingtin-Senkung zu induzieren. Nach vielen Jahren sorgfältiger Arbeit an Tieren startete uniQure ihre Sicherheitsstudie, und seit diesem Sommer konnten sie erfreulicherweise Operationen für 12 der geplanten 26 Patienten abschließen. Ein streng regulierter Zeitplan hat es dem Team ermöglicht, Sicherheitsbedenken sorgfältig zu überwachen, und bisher sind keine aufgetreten.

Weitere Unternehmen in den präklinischen Entwicklungsstadien virusbasierter Huntingtin-senkender Gentherapien sind Spark, Sanofi und AskBio.

Ein weiterer Gentherapie-Ansatz zur Huntingtin-Senkung basiert auf einem neuartigen Werkzeug, das als Zinkfinger bekannt ist. Wir haben seit 2012 bei HDBuzz über diesen Ansatz geschrieben und in jüngerer Zeit (2019) über eine groß angelegte Studie der Werkzeuge an HD-Mäusen. Kürzlich hat das japanische Pharmaunternehmen Takeda das HD-Programm von Sangamo Therapeutics übernommen, die die Medikamente ursprünglich entwickelt hatten. Ein Hauptvorteil des Zinkfinger-Ansatzes zur Huntingtin-Senkung ist, dass er eine selektive Stilllegung nur des mutierten Huntingtin-Gens ermöglicht, während die normale Kopie, die fast jeder HD-Patient hat, verschont bleibt.

Strategien, die auf die RNA-Kopie abzielen

Wir haben die Mehrfachverabreichungsstrategie erwähnt, die von Roche und Wave in den Studien angewendet wurde, die in diesem Frühjahr erfolglos abgeschlossen wurden. Trotz dieser Rückschläge werden ASOs und andere RNA-basierte Strategien weiterhin aktiv als HD-Therapien entwickelt.

Wave Life Sciences hat die Chemie ihrer ASO-Medikamente neu gestaltet, was zu einer besseren Wirksamkeit und der Möglichkeit führen könnte, niedrigere Dosen bei Menschen mit HD einzusetzen. Sie haben Pläne angekündigt, bis Ende 2021 eine Sicherheitsstudie für ein neues ASO zu starten. Das Medikament heißt WVE-003 und zielt auf die expandierte Form von Huntingtin ab.

Novartis und PTC Therapeutics entwickeln Medikamente, sogenannte Spleißmodulatoren, die ebenfalls auf Huntingtin-RNA abzielen, aber oral verabreicht werden können. Wir haben Novartis‘ Medikament, Branaplam, in einem kürzlich erschienenen Artikel behandelt; eine Studie an HD-Patienten soll bis Ende 2021 beginnen.

NeuBase Therapeutics entwickelt ein ASO-Medikament namens NT0100, das ebenfalls darauf abzielt, nur die expandierte Form von Huntingtin zu targetieren.

Ende Juli erhielt ein Unternehmen namens Vico Therapeutics einen speziellen Status für Therapien seltener Krankheiten, bekannt als Orphan-Drug-Designation, um ihr ASO für HD, bekannt als VO659, zu entwickeln.

Unternehmen wie Atalanta und Alnylam/Regeneron entwickeln Wege, Huntingtin durch RNA-Interferenz (RNAi) zu senken, die, ähnlich wie ASOs, auf RNA-Kopien abzielt und mehrere Verabreichungen erfordern würde.

Noch mehr Ansätze

Es gibt weitere Strategien in Arbeit, von denen einige ebenfalls auf Gentherapie oder der Zerstörung von RNA-Kopien basieren, wie das Targeting der Expansion von CAG-Repeats, das von Unternehmen wie Triplet Therapeutics und LoQus23 Therapeutics erforscht wird.

Es gibt auch viele Ansätze zur Entwicklung von HD-Medikamenten, die von der Genetik abweichen, sich aber auf andere Aspekte der HD-Biologie konzentrieren, wie die Erhaltung oder Stärkung von Verbindungen zwischen Neuronen oder die Behandlung von Aggressionen, Gedächtnisproblemen oder Bewegungsproblemen. Diejenigen, die bereits am Menschen getestet werden, haben wir in einem kürzlich erschienenen Rundschreiben zu klinischen Studien untersucht. Andere Unternehmen haben präklinische Programme, die auf Strategien abzielen wie das Aufräumen von vorhandenem Huntingtin-Protein, das Gehirnzellen verschmutzt, die Unterdrückung von Entzündungen im HD-Gehirn und mehr – Neulinge in der HD-Forschung sind recht häufig (und sehr willkommen)!

Fazit

Gentherapie für Gehirnerkrankungen gehört zu den innovativsten Ansätzen im Kampf gegen HD. Wie bei jedem neuen Feld wird es auf dem Weg zu einer Behandlung viele Höhen und Tiefen geben. Das jüngste Update von Voyager ist ein gutes Beispiel dafür – obwohl es enttäuschend ist, dass sie ihre geplante Studie später in diesem Jahr nicht durchführen werden, ist es sehr aufregend, dass sie diese neuen Technologien entwickelt haben und sie anwenden wollen, um HD-Familien zu helfen. Die umfangreichen Bemühungen anderer Unternehmen im Bereich der Gentherapie und darüber hinaus deuten darauf hin, dass viele wirklich vielversprechende Strategien auf das Problem der HD angewendet werden.

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