Eine neue Denkweise über Studien zur Prävention der Huntington-Krankheit

Eine neue Analyse klinischer Daten aus den TRACK-HD- und COHORT-Studien schlägt eine Möglichkeit vor, klinische Studien zu konzipieren, die darauf abzielen, den Ausbruch der HD zu verzögern, anstatt Symptome nach ihrem Auftreten zu behandeln.

Wie sieht die Geschichte der klinischen Studien bei HD aus?

Klinische Studien sind Experimente, die durchgeführt werden, um zu sehen, ob eine neue Behandlung den Verlauf oder die Schwere der HD beeinflussen kann. Die HD-Community hat in den letzten 20 Jahren erfolgreich viele klinische Studien durchgeführt (fast hundert!) – einige davon haben Medikamente zur Verbesserung der Symptome identifiziert (Tetrabenazin und Deutetrabenazin), aber noch keines (!), das den Ausbruch der HD verhindert oder verlangsamt.

Bisher wurden fast alle Studien mit Medikamenten zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs an Menschen durchgeführt, die bereits HD-Symptome haben, und nur wenige kleine Studien haben versucht, den Ausbruch der HD bei Menschen zu verzögern oder zu verhindern, die die Mutation tragen, aber noch keine Symptome haben.

Was ist ein Endpunkt?

Um zu verstehen, warum es schwierig ist, Präventionsstudien durchzuführen – und was uns diese neue Arbeit lehrt – müssen wir über etwas nachdenken, das als Endpunkt bezeichnet wird. Ein Endpunkt ist in einer klinischen Studie das Ergebnis, das wir untersuchen wollen. Für viele HD-Studien, die sich auf Bewegungssymptome konzentrieren, ist der Endpunkt ein Wert, der beschreibt, wie schlimm die Bewegungssymptome eines Patienten sind. Andere Endpunkte können sich auf andere Dinge konzentrieren, wie z. B. Depressionen bei einem Medikament, das bei Stimmungssymptomen helfen soll, oder die allgemeine Funktionsfähigkeit bei einem Medikament, das auf die Verlangsamung des Fortschreitens abzielt.

Damit eine Studie erfolgreich ist, müssen die Forscher den Endpunkt ihrer Studie im Voraus definieren. Dann führen sie die Studie durch, messen ihren vorher festgelegten Endpunkt und stellen fest, ob ihre Therapie ihren Endpunkt überhaupt verändert hat.

Die kürzlich durchgeführte First-HD-Studie mit Deutetrabenazin ist ein gutes Beispiel. Die Forscher haben im Voraus festgelegt, dass sie Bewegungssymptome in Gruppen von HD-Patienten messen würden, die mit Deutetrabenazin behandelt wurden, und genau definiert, wie viel Verbesserung für eine erfolgreiche Studie zu sehen sein müsste. Am Ende verbesserte das Medikament die Symptome, die Studie ‚erreichte ihren Endpunkt‘, und die FDA lizenzierte das Medikament für HD.

Stellen Sie sich nun vor, Sie wollen den Ausbruch der HD verhindern oder verzögern, anstatt ein Symptom zu behandeln. Sie nehmen Ihre Gruppe von Menschen, die die HD-Mutation tragen, aber noch keine Symptome haben. Geben Sie ihnen Ihr experimentelles Medikament, und dann … was? Per Definition haben die Freiwilligen noch keine HD-Symptome, es gibt also keine Symptome zu beobachten. Woher wissen wir, ob das Medikament wirkt?

Anleihen aus Krebsstudien

Dieses Problem ist nicht einzigartig für HD – viele Krankheitsbereiche haben ähnliche Schwierigkeiten bei der Konzeption präventiver Studien. Bei Krebs zum Beispiel könnte das Ziel einer neuen Behandlung darin bestehen, das Eintreten eines Ereignisses wie einer Operation oder sogar des Todes zu verzögern, anstatt ein bestimmtes Symptom zu behandeln. Insbesondere Krebsforscher haben diese Art von klinischer Studie in letzter Zeit angewendet, die unter dem Fachbegriff progressionsfreies Überleben läuft.

Die Mathematik hinter dem progressionsfreien Überleben ist etwas kompliziert, aber die Idee ist sehr einfach. Das Ziel einer solchen Studie ist es, die durchschnittliche Zeit zu ermitteln, die bis zum Eintreten eines vordefinierten Ereignisses vergeht. Bei HD könnte dieses Ereignis die formelle Diagnose von Symptomen durch einen Arzt sein. Es könnte auch die Zeit bis zu einem anderen Ereignis sein – wie z. B. die Entwicklung einer bestimmten Anzahl von Bewegungssymptomen.

Um diese Idee auf HD anzuwenden, würden Forscher, die eine Studie zur Verzögerung des HD-Ausbruchs durchführen wollen, zwei Gruppen von symptomfreien Freiwilligen nehmen, einer Gruppe ein experimentelles Medikament geben, der anderen Gruppe ein Placebo geben und sehen, wie lange es dauert, bis das Ereignis in jeder Gruppe eintritt.

Diese Art von Design klingt in der Theorie großartig, aber würde es in der Realität für HD funktionieren?

Neue Analyse

Glücklicherweise haben wir bei HD ausgezeichnete Datenquellen, in die sich Forscher vertiefen können. Zwei Langzeitstudien mit HD-Mutationsträgern – TRACK-HD und COHORT – wurden entwickelt, um Veränderungen bei Menschen zu verfolgen, die die HD-Mutation tragen, einschließlich derer, die noch keine Symptome haben. Obwohl es einige Unterschiede zwischen den Studien gab, war die Kernidee zwischen den Studien ähnlich genug, um nützliche Vergleiche anzustellen.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Jeff Long (University of Iowa) und Sarah Tabrizi (University College London) beschloss, diese bestehenden Datensätze zu verwenden, um zu verstehen, ob eine Studie vom Typ progressionsfreies Überleben bei HD funktionieren würde.

Für diese Analyse haben die Forscher natürlich kein Zaubermittel, das den Ausbruch der HD verzögert. Aber sie können die Daten von TRACK-HD und COHORT in einer Art Scheinanalyse verwenden, um zu sehen, was passieren würde, wenn ein solches Medikament existieren würde und eine Reihe von Wirkungen hätte – von klein bis groß.

Aufgrund ihrer Erfahrung mit HD-Studien nahmen die Forscher an, dass eine Studie mit diesen neuen Endpunkten für progressionsfreies Überleben 3 Jahre dauern würde und dass etwa 1 von 10 Teilnehmern ausfallen würde. Angesichts dieser Annahmen konnten die Forscher zeigen, dass ein einigermaßen wirksames Medikament zur Verhinderung des HD-Ausbruchs an weniger als 400 Personen getestet werden könnte. Das scheint wirklich erreichbar zu sein, was eine großartige Nachricht ist.

Fazit

Diese neue Analyse lehrt uns einige wichtige Dinge. Erstens ist es wichtig, dass sich HD-Familien an jeder Forschung beteiligen, an der sie teilnehmen können. Die Teilnehmer an TRACK-HD und COHORT hatten keine Ahnung, dass diese clevere neue Analyse für die Daten verwendet werden würde, die sie den Forschern freiwillig zur Verfügung gestellt haben. Der Forschungsprozess ist kumulativ, und alles, was wir von Patienten über die Huntington-Krankheit lernen, ermöglicht es uns, uns stärker anzustrengen, neue Werkzeuge anzuwenden und neue Erkenntnisse zu gewinnen.

Zweitens liefert diese Forschung hervorragende Beweise dafür, dass die HD-Community eine Studie zum progressionsfreien Überleben erfolgreich abschließen könnte. Die Community hat eine Reihe von Studien mit bis zu 400 Personen durchgeführt und potenziellen Studiensponsoren gezeigt, dass wir dies erreichen können.

In der Zwischenzeit geht die Suche nach einem Medikament, das mit dieser Art von Studie getestet werden kann, weiter. Dieses und nächstes Jahr sind aufregende Jahre für Medikamente – insbesondere für Huntingtin-senkende Medikamente. Hoffentlich wird eine Studie zur Verhinderung des Ausbruchs der Huntington-Krankheit in Kürze diese neuen Methoden für die Konzeption klinischer Studien einbeziehen.

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• Originalartikel in JAMA Neurology von Long und Kollegen. (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)