Messung des schädlichen Huntingtin-Proteins im „Badewasser“ des Gehirns
Woher wissen wir, ob HD-senkende Behandlungen wirken? Neue Fortschritte bei der Erkennung von mutiertem Huntingtin.
Spannende Technologien wie die Gen-Stilllegung werden zur Behandlung der Huntington-Krankheit entwickelt. Abgesehen davon, dass wir auf das Fortschreiten der Krankheit warten, woher wissen wir, ob sie wirken? Dies war ein großes Hindernis für HD-Forscher, aber wir verfügen jetzt über eine super-sensitive Methode, um die Anreicherung des schädlichen Huntingtin-Proteins im Nervensystem von HD-Patienten zu messen.
Die Nadel im Heuhaufen
Zellen, die eine Genmutation beherbergen, wie bei der Huntington-Krankheit, produzieren in den meisten Fällen ein Protein mit dieser Mutation. Die DNA enthält die Bauanleitung für die Mutation, aber es ist das abnormale Protein, das den nachfolgenden Schaden anrichtet. In der HD-Forschungsgemeinschaft laufen Bemühungen, das HD-Gen stillzulegen, mit dem Ziel, die Spiegel des sogenannten „mutierten Huntingtin-Proteins“ zu reduzieren. Der Lackmustest für den Erfolg dieser Ansätze besteht darin, zu messen, wie gut sie die Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins reduzieren können.
Der HD-Forscher Dr. Andreas Weiss, jetzt bei Evotec in Hamburg, Deutschland, hat eine Reihe sehr sensitiver Methoden entwickelt, um die Spiegel des Huntingtin-Proteins genau zu messen. In einer kürzlich im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Studie berichteten Dr. Edward Wild* vom UCL Institute of Neurology, Dr. Weiss und ihr Team internationaler Kollegen, dass sie eine Methode verfeinert haben, um einzelne Huntingtin-Proteinmoleküle nachzuweisen – im Grunde die sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen zu finden. Sie haben auch herausgefunden, welchen Heuhaufen sie genau durchsuchen müssen.
Das Nervenwasser testen
Die Huntington-Krankheit ist eine Erkrankung der Gehirnzellen, daher möchte man idealerweise die Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins im Gehirn messen. Dies ist bei lebenden Menschen ziemlich schwierig, es sei denn, man entnimmt ein Stück des Gehirns… etwas, das möglicherweise nicht ratsam ist. Daher wandte sich das Forschungsteam der Flüssigkeit zu, die das Gehirn umspült, der sogenannten Zerebrospinalflüssigkeit oder dem Nervenwasser. Das Nervenwasser enthält eine Vielzahl von Proteinen, die von Gehirnzellen stammen, daher nutzte das Team seine neue Methode, um es auf mutiertes Huntingtin zu untersuchen.
Wie erwartet, wurde bei gesunden Kontrollpersonen kein mutiertes Huntingtin nachgewiesen. Bei Personen, die die HD-Mutation tragen, wurde jedoch nicht nur mutiertes Huntingtin gefunden, sondern es gab auch mehr des schädlichen Proteins bei Patienten, die bereits Anzeichen von HD entwickelt hatten, als bei denen, denen es gut ging. Tatsächlich berichten die Forscher, dass die Spiegel des mutierten Huntingtin mit der Krankheitslast zunahmen und tatsächlich die Schwere der motorischen und kognitiven Probleme vorhersagten.
Als eine Art Referenzpunkt untersuchte das Team die Spiegel zweier anderer Proteine, die die Integrität von Gehirnzellen belegen, genannt „Neurofilament“ und „Tau“. Diese Indikatoren für die Gehirnintegrität verhielten sich proportional zum mutierten Huntingtin, was darauf hindeutet, dass das Übertreten von mutiertem Huntingtin in das Nervenwasser aus zunehmenden Schäden an Gehirnzellen resultiert. „Wir glauben, dass das mutierte Huntingtin aus genau den Gehirnzellen in das Nervenwasser freigesetzt wird, die es abtötet“, sagte Dr. Wild in einer
„Das zuverlässige Messen von mutiertem Huntingtin im Nervenwasser ist ein wichtiger Schritt näher an dem, was bei HD wirklich zählt: dem mutierten Protein in den Gehirnzellen.“
Weiter geht’s
Das zuverlässige Messen von mutiertem Huntingtin im Nervenwasser ist ein wichtiger Schritt näher an dem, was bei HD wirklich zählt: dem mutierten Protein in den Gehirnzellen. Diese Technologie wird nicht nur wichtig für das Testen vielversprechender HD-senkender Medikamente sein, sondern könnte auch ein nützliches klinisches Werkzeug zur Vorhersage und Überwachung des Fortschreitens von HD darstellen.
An diesem Punkt müssen die Ergebnisse von Wild und Kollegen jedoch in einer größeren Anzahl von Nervenwasserproben reproduziert werden. Wir benötigen auch ein besseres Verständnis dafür, was genau die Spiegel des mutierten Huntingtin im Nervenwasser uns über die Vorgänge in den HD-Gehirnzellen verraten können. Hinzu kommt die Frage, wie stabil diese Messungen bei derselben Person über die Zeit sind und wie sie sich als Reaktion auf ein Medikament ändern, das mutiertes Huntingtin senkt. Forscher wie Dr. Wild und Dr. Weiss haben also noch eine ganze Weile Arbeit vor sich. Sie können sicher sein, dass sie hart arbeiten.
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