Ankündigung einer klinischen Studie zur Huntington-Krankheit: Huntingtin-senkendes Medikament soll 2015 in die Phase-I-Studie eintreten

Eine neue, gerade für 2015 angekündigte klinische Studie zielt darauf ab, eine „Huntingtin-senkende“ Therapie zu testen, die als Antisense-Oligonukleotid (ASO) bezeichnet wird und das mutierte Huntingtin direkt angreift. Wir sind sehr gespannt – es ist die erste Humanstudie zu HD überhaupt, die HD an der Wurzel des Problems bekämpft, und hat in Tiermodellen große Erfolge gezeigt. Was gibt es Neues?

Ein potenzielles Medikament, das auf das HD-Gen abzielt

Die angekündigte klinische Studie stellt eine Zusammenarbeit zwischen dem kalifornischen Unternehmen Isis Pharmaceuticals und dem Schweizer Pharmariesen Roche dar. Das Medikament ASO-HTT-Rx ist eine Therapie, die darauf abzielt, HD durch die gezielte Behandlung des Gens selbst zu behandeln.

Der Kern des Problems bei HD liegt in einem fehlerhaften DNA-Abschnitt – einem besonders langen Abschnitt von CAG-Bausteinen innerhalb des Huntingtin-Gens. Die in dem mutierten Gen enthaltenen Anweisungen werden zunächst in eine intermediäre „Boten“-Kopie kopiert, aus der das schädliche Protein hergestellt wird. Das mutierte Gen ist also die Wurzel des Problems, aber es ist nur deshalb schlecht, weil Zellen die Informationen in dem Gen nutzen, um ein schädliches Protein herzustellen.

Die Strategie hinter ASO-HTT-Rx besteht darin, „den Boten zu erschießen“ und den Zwischenschritt zwischen Gen und Protein anzugreifen, indem die Zerstörung der Botenkopie verursacht wird.

Diese Arten von Medikamenten werden als „Antisense-Oligonukleotide“ oder ASOs bezeichnet. Sie sind ein synthetisches, DNA-ähnliches Molekül, das in Zellen eindringen, an die mutierte Huntingtin-RNA-Botschaft binden und deren Abbau verursachen kann. Wenn es wie vorhergesagt funktioniert, wird diese Therapie die Herstellung von Huntingtin-Protein stoppen – eine „Huntingtin-senkende“ Strategie, die langfristig das Potenzial hat, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder aufzuhalten.

Jedes ASO hat eine Grundstruktur, die so verändert werden kann, dass es an der richtigen Zielbotschaft haften bleibt und die Tausenden anderer Botschaften in der Zelle ignoriert. Das ist ein bisschen so, als wenn man in den Baumarkt geht, um einen Schlüssel kopieren zu lassen – der Angestellte wählt den passenden Rohling aus und ätzt dann die richtige Rillenfolge ein, damit er in Ihr Schloss passt, aber nicht in die Schlösser Ihrer Nachbarn. Im Fall von ASOs verwenden Wissenschaftler von Isis eines ihrer etablierten „Backbone“-Moleküle und passen es so an, dass das Medikament nur die Huntingtin-Botschaft angreift.

Das klingt alles nach Spitzentechnologie, aber die gute Nachricht ist, dass Isis ASO-basierte Medikamente bereits zuvor im menschlichen Gehirn getestet hat, und zwar in experimentellen Behandlungen für ALS (Lou-Gehrig-Krankheit oder Motoneuron-Krankheit) und SMA (spinale Muskelatrophie), und es wurden keine Sicherheitsprobleme berichtet.

Arzneimittelverabreichung

Ein wesentlicher Unterschied zwischen ASOs und herkömmlichen Arzneimittelbehandlungen besteht darin, dass sie nicht oral als Pille eingenommen werden können, sondern direkt in das Nervensystem verabreicht werden müssen.

Um in das Gehirn zu gelangen, wird ASO-HTT-Rx über eine Nadel verabreicht, die in den mit Flüssigkeit gefüllten Raum unterhalb des unteren Rückenmarks eingeführt wird. Wenn sich das extrem anhört, können Sie sicher sein, dass diese Methode in vielen Bereichen der Medizin routinemäßig angewendet wird. Eine ähnliche Strategie wird von Krebsärzten angewendet, um Chemotherapeutika an Patienten mit Hirntumoren zu verabreichen. Noch häufiger erhalten viele Frauen eine ähnliche „epidurale“ Verabreichung von Schmerzmitteln während der Geburt.

Ein großer Vorteil von Medikamenten wie ASO-HTT-Rx besteht darin, dass Forscher glauben, dass es intermittierend verabreicht werden kann und dennoch wirksam ist. Wissenschaftler haben diesen Ansatz zur intermittierenden Behandlung von HD als „Huntingtin-Urlaub“ bezeichnet, der darauf abzielt, dem Gehirn eine heilende Pause von den Schäden zu verschaffen, die durch das mutierte Huntingtin-Protein verursacht werden.

Nach der Injektion in die Rückenmarksflüssigkeit dauert es etwa 4 bis 6 Wochen, bis ASO-HTT-Rx seine Wirkung entfaltet, und aus Tierstudien wissen wir, dass die Stilllegung dann etwa 4 Monate andauert. Im Moment ist die Studie so konzipiert, dass die Patienten die medikamentöse Behandlung einmal im Monat erhalten.

Sicherheit geht vor

Die Entscheidung, ab 2015 eine klinische Studie voranzutreiben, ist das Ergebnis von mehr als zehn Jahren Arbeit, an der viele Forscher aus Wissenschaft und Industrie beteiligt waren. Bei Behandlung mit ASO-Htt-Rx zeigen Labormäuse, die HD modellieren, robuste Vorteile – selbst die Behandlung mit ASOs, nachdem sie Symptome zeigen, führt zu Verbesserungen in ihrem Gehirn und Verhalten.

Isis-Forscher und Prof. Sarah Tabrizi, University College London und globale Leiterin der ASO-HTT-Rx-Studie, betonen, dass diese erste klinische Studie ausschließlich dazu dient, ihre Sicherheit zu bewerten.

Dies ist ein kritischer Punkt. So aufregend diese Wissenschaft auch ist, die erste geplante Studie ist ausschließlich darauf ausgelegt, zu verstehen, ob das Medikament sicher ist. Die direkte Injektion eines Medikaments in das Nervensystem darf nicht auf die leichte Schulter genommen werden – alle potenziellen Risiken und Nebenwirkungen müssen an einer kleinen Anzahl von freiwilligen Patienten erschöpfend untersucht werden.

Anatomie einer klinischen Studie

Alle klinischen Phase-I-Studien zielen in erster Linie darauf ab, die Sicherheit und Verträglichkeit neuer Medikamente zu bewerten. Dies bedeutet, dass eine kleine Gruppe von Patienten (wahrscheinlich etwa 36) mit unterschiedlichen Mengen von ASO-Htt-Rx behandelt wird, um festzustellen, ob das Medikament unerwünschte Nebenwirkungen hat, und um die optimale Dosis zu finden.

Etwa 25 % der beteiligten Patienten erhalten eine Placebo-Injektion (eine, die kein Medikament enthält), um als Vergleichsgruppe zu dienen. Die Ärzte werden die Symptome der Patienten als Reaktion auf die Behandlung überwachen, aber der Hauptfokus dieser Studie liegt darauf, ob das neue Medikament sicher ist.

Sobald ein Medikament in Phase I als sicher eingestuft wurde, kann es in Phase II übergehen. In diesem zweiten Schritt können Ärzte eine größere Anzahl von Patienten rekrutieren und beginnen zu untersuchen, wie wirksam das Medikament bei der Behandlung von Krankheitssymptomen ist. Nachdem Sicherheit und Dosis in der ersten Studie festgelegt wurden, können die Forscher nun die Frage stellen: „Verbessert (oder verschlimmert!) diese Behandlung die HD-Symptome der Menschen?“

Wenn die Ergebnisse der Phase-II-Studie positiv sind, werden in einer Phase-III-Studie noch größere Patientenzahlen einbezogen, wobei die Nebenwirkungen, die Wirksamkeit und die Sicherheit des Medikaments sorgfältig untersucht werden. Eine erfolgreiche Phase-III-Studie ist die Art von Ergebnis, die Pharmaunternehmen benötigen, um ein Medikament von nationalen Aufsichtsbehörden zugelassen zu bekommen.

Was bedeutet das für HD-Patienten?

Der gesamte Prozess, ein Medikament auf den Markt zu bringen, dauert Jahre, selbst wenn alles perfekt läuft. Wenn sich ASO-Htt-Rx in der gerade angekündigten Phase-I-Studie als sicher erweist, ist dieses erste Ergebnis nur der Anfang eines langen Weges in der Klinik. Jede Studie auf diesem Weg, die Phasen I, II und III, wird eine relativ kleine Anzahl von behandelten Patienten umfassen. Darüber hinaus erhalten einige der Freiwilligen in jeder dieser Studien eine Placebo-Behandlung, um als Vergleich für Patienten zu dienen, die HTT-ASO-Rx erhalten.

Patienten in der Phase-I-Studie von HTT-ASO-Rx werden nur aus wenigen medizinischen Zentren in Europa und Kanada rekrutiert. Eine kleine Gruppe von ausgewiesenen HD-Forschungszentren, die Anfang 2015 bekannt gegeben werden, wird versuchen, Studienteilnehmer zu rekrutieren. Bei den Rekruten wird es sich um Menschen im Frühstadium von HD handeln, aber die spezifischen Einschlusskriterien, Standorte und der Zeitpunkt sind noch nicht öffentlich bekannt. Wir wissen mit Sicherheit, dass im Hintergrund eine Menge detaillierter Planung stattfindet und dass alle sehr hart daran arbeiten, diese Studie so schnell wie möglich voranzutreiben.

Sicherheit, Ungewissheit, Hoffnung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir uns freuen, dass die erste Humanstudie mit einem Medikament, das die Ursache von HD bekämpft, bereits im nächsten Jahr beginnen wird. Diese Begeisterung wird durch die Erkenntnis gedämpft, dass es in dieser ersten Studie nur um die Sicherheit geht, nur eine sehr kleine Anzahl von HD-Patienten beteiligt ist und dass viele Details der Studie noch ungewiss sind.

Medikamente, die ASO-Htt-Rx ähneln, haben in Tiermodellen von HD gesunde Verhaltensweisen sicher wiederhergestellt, und die Übertragung der Behandlung auf den Menschen ist ein aufregender Schritt für die gesamte HD-Gemeinschaft. Wir werden den Fortschritt der Studie aufmerksam verfolgen, so dass wir hoffentlich intermittierende Dosen vorsichtigen Optimismus liefern können.

Mehr erfahren

• Link zur Website von Isis Pharmaceuticals, dem Entwickler der ASO-HTT-Rx-Therapie
• HDBuzz interviewt Prof. Sarah Tabrizi, globale Leiterin der ASO-HTT-Rx-Therapiestudie
• Wissenschaftlicher Vortrag von Prof. Sarah Tabrizi auf dem Treffen des European Huntington’s Disease Network 2014, auf dem der Start der ASO-HTT-Rx-Studie angekündigt wurde