Raptor gibt Ergebnisse der Cysteamin-Studie für Huntington-Krankheit bekannt

Eine Chemikalie namens Cysteamin ist seit langem von Interesse als potenzielle Therapie für die Huntington-Krankheit. Nun hat Raptor Pharmaceuticals die Zwischenergebnisse einer Studie mit Cysteamin bei HD-Patienten bekannt gegeben. Die Studie hat ihr vorab festgelegtes Ziel nicht erreicht, aber es gibt einige interessante Details in den Daten, die darauf hindeuten, dass die laufende Studie Aufmerksamkeit verdient.

Trans-Glu-was?

Cysteamin ist eine Substanz mit einer sehr einfachen chemischen Struktur. Wenn es Zellen in einer Schale verabreicht wird, blockiert es die Aktivität von winzigen Maschinen, die Gewebs-Transglutaminasen oder tTG’s genannt werden. Im Grunde dienen tTGs als zelluläre Klebestifte, die Proteine zu großen Klumpen zusammenkleben.

Manchmal ist es wirklich nützlich, Proteine zusammenzukleben – die Bildung unserer Haare und Haut sowie die Blutgerinnung sind alle auf die ordnungsgemäße Funktion dieser kleinen Klebemaschinen angewiesen. In anderen Fällen kann dieser Prozess schiefgehen und klumpige Proteinmassen bilden, wo keine sein sollten.

HD, Glutamin und tTG

Das Huntingtin-Protein, das vom HD-Gen produziert wird, ist die Quelle der meisten Probleme, die sich zur Huntington-Krankheit summieren. Proteine verrichten den größten Teil der Arbeit aller Zellen in unserem Körper. Sie werden nach den Anweisungen hergestellt, die in unserer DNA kodiert sind.

Die Mutation, die von allen HD-Patienten getragen wird, ist eine Expansion einer sich wiederholenden DNA-Sequenz im HD-Gen, die immer wieder ‚C-A-G‘ lautet. Wenn das HD-Gen von einer Zelle verwendet wird, um ein Huntingtin-Protein herzustellen, führen diese zusätzlichen C-A-Gs zu einer langen Kette des Proteinbausteins Glutamin in der Nähe eines Endes des Huntingtin-Proteins.

Wenn diese sich wiederholende Glutamin-Sequenz größer als normal ist, wird das gesamte Huntingtin-Protein extra-klebrig. Viele Zellen von HD-Patienten, insbesondere Gehirnzellen, die Neuronen genannt werden, enthalten Klumpen von klebrigem Protein, die hauptsächlich aus dem mutierten Huntingtin-Protein bestehen.

Diese Klumpen von klebrigem Protein werden auch bei einer Reihe anderer Hirnerkrankungen gefunden, darunter Parkinson und Alzheimer, obwohl die Klumpen in jedem Fall aus anderem Material bestehen. Diese Gemeinsamkeit zwischen den Krankheiten begeisterte die HD-Wissenschaftler, als sie in den 1990er Jahren erstmals beschrieben wurde.

Beschleunigt das Zusammenkleben von Proteinen die Huntington-Krankheit?

Zurück zu den Gewebs-Transglutaminasen! Diese Klebestift-Maschinen verwenden Glutamin in der klebrigen chemischen Reaktion, die sie ausführen. Das ist das gleiche Glutamin, das in zusätzlichen Mengen in der mutierten Version des HD-Proteins gefunden wird.

In den frühen 2000er Jahren gab es eine Reihe von Studien, die zeigten, dass tTGs dazu führen können, dass sich mutierte Huntingtin-Proteine schneller zusammenklumpen, wodurch Zellen schneller zur Bildung großer Proteinmassen gelangen.

Dies gab Wissenschaftlern ein schönes Modell dafür, wie die Huntington-Krankheit entstehen könnte: Die HD-Mutation führt dazu, dass das Huntingtin-Protein extra klebrig ist, es wird von tTGs zu großen Müllhaufen zusammengeklebt, dann werden die Gehirnzellen krank und es kommt zu HD. Dies war eine besonders aufregende Idee, weil Wissenschaftler wussten, dass einfache Chemikalien wie Cysteamin tTGs blockieren und daher als HD-Medikamente nützlich sein könnten.

Unter der Annahme, dass diese Ideen wahr sind, sollten wir in der Lage sein, tTGs mit Cysteamin zu blockieren, die Ansammlung von zellulärem Müll zu verlangsamen und HD zu verhindern. Von der Logik verlockt, eilten HD-Wissenschaftler herbei, um die Idee zu testen.

Sicher genug, die Behandlung von HD-Mäusen mit Cysteamin (oder die vollständige Beseitigung von tTG mit genetischen Tricks) verbesserte ihre HD-Symptome. Großartig, oder?

Nun, die Ergebnisse erwiesen sich als nicht so einfach. Mit Cysteamin behandelte Mäuse wurden besser, zeigten aber keine Hinweise auf reduzierte Proteinmassen in ihren Gehirnen! Das Medikament hatte genau die positive Wirkung, die Wissenschaftler vorhergesagt hatten, aber es schien nicht so zu wirken, wie sie es vorhergesagt hatten.

Ziele und Mechanismen, wer braucht sie?

Bei der Entwicklung von Medikamenten sprechen Wissenschaftler oft über Ziele und Mechanismen. Ein ‚Ziel‘ ist der spezifische Teil der Zelle, an den Sie Ihr Medikament binden möchten. In diesem Fall wurde vorgeschlagen, dass das Ziel für Cysteamin tTGs sind – die Maschinen, deren Arbeit Sie mit einem Medikament verändern möchten.

Wir entwickeln Medikamente, die an bestimmte Ziele binden, weil wir in einen bestimmten ‚Mechanismus‘ eingreifen wollen. Dies ist der zelluläre Prozess, von dem Sie glauben, dass Sie ihn verlangsamen oder beschleunigen müssen, damit Zellen besser funktionieren.

In diesem Fall war der vorgeschlagene Mechanismus für Cysteamin, dass es tTGs blockieren würde, was zu weniger Zusammenklumpen von mutiertem HD-Protein führen würde, und dass Zellen dadurch gesünder wären.

Die mit Cysteamin behandelten HD-Mäuse wurden besser, hatten aber nicht weniger Proteinmassen. Das deutet darauf hin, dass das Medikament vorteilhaft war, aber dass der vorgeschlagene Mechanismus wahrscheinlich falsch war.

Spielt das eine Rolle? Viele Medikamente wurden ohne Verständnis ihres Mechanismus entwickelt. Menschen kauten jahrtausendelang auf Weidenrinde zur Schmerzlinderung, ohne zu verstehen, dass eine dort gefundene Verbindung, Acetylsalicylsäure, den Entzündungsprozess stört.

Aber wenn wir bessere Medikamente entwickeln wollen, hilft es, wenn wir den Mechanismus verstehen, durch den sie wirken. Dieses Wissen ermöglicht es Wissenschaftlern im Labor, neue Variationen der Verbindung zu entwickeln, die besser wirken.

Also, ein Medikament ohne Mechanismus ist besser als ein Tritt in den Kopf, aber es ist nicht das beste Szenario für einen Medikamentenjäger.

Cysteamin düngt Gehirnzellen?

Im Jahr 2006 schlug eine Gruppe unter der Leitung von Sandrine Humbert vom Institut Curie in Frankreich einen neuen Mechanismus vor, wie Cysteamin wirken könnte. Ihre Gruppe behandelte Mäuse mit Cysteamin und stellte fest, dass es den Spiegel einer wirklich wichtigen Chemikalie erhöhte, die als Brain-Derived Neurotrophic Factor oder BDNF bekannt ist.

BDNF wirkt als ‚Dünger‘ für Gehirnzellen, und reduzierte BDNF-Spiegel wurden vorgeschlagen, um zur Entwicklung der Huntington-Krankheit beizutragen. Wenn also Cysteamin die BDNF-Spiegel im Gehirn erhöht, könnte dies ein wirklich gutes Argument dafür sein.

Welcher der Mechanismen beim Menschen bei der Einnahme von Cysteamin im Spiel ist, ist nicht klar und muss für zukünftige Arbeiten mit diesem Medikament weiterverfolgt werden.

Das Design der CYST-HD-Studie

Die CYST-HD-Studie wurde entwickelt, um zu testen, ob Cysteamin die HD-Progression wirksam verlangsamt. Die Studie umfasste 96 HD-Patienten am Centre Hospitalier Universitaire d’Angers in Frankreich.

Die Studie war auf eine Dauer von 3 Jahren ausgelegt, was länger ist als die meisten HD-Studien dieser Art. Dies ist eine gute Idee, da es einem Medikament einen längeren Zeitraum gibt, um eine Wirkung zu erzielen, die bei langsam fortschreitenden Krankheiten wie HD erforderlich sein könnte. Die kürzlich bekannt gegebenen Ergebnisse stammen von der Hälfte der Studie – 18 Monate seit Beginn der Behandlung aller Patienten.

Jeder der 96 Patienten wurde entweder einer Markenform von Cysteamin namens RP103, hergestellt von Raptor Pharmeceuticals, oder einer Kontrollgruppe zugeteilt, die inaktive Pillen namens Placebo einnahm. Das Medikament schien ziemlich gut verträglich zu sein, da 89 von 96 Patienten nach 18 Monaten weiterhin ihr zugewiesenes Medikament einnehmen.

Ein weiterer interessanter Aspekt dieser Studie ist, dass nach 18 Monaten alle Probanden auf die Einnahme von RP103 umgestellt wurden. Auf diese Weise bleibt niemand für die gesamte Dauer von 3 Jahren bei der Einnahme von Placebo, wenn das Medikament eine positive Wirkung hat.

Angesichts der langen Dauer dieser Studie beschlossen die Forscher, alle Teilnehmer ihre anderen Medikamente weiterhin einnehmen zu lassen. Es wäre für Patienten schwierig, ihre anderen Medikamente für die Dauer der 3-jährigen Studie abzusetzen.

Was haben sie herausgefunden?

Raptor gab die 18-Monats-Ergebnisse mit RP103 in einer Pressemitteilung bekannt, in der behauptet wurde: „Signifikant langsamere Progression des Total Motor Score bei mit RP103 behandelten Patienten ohne Tetrabenazin“. Das klingt gut, aber was bedeutet das?

Jedes Mal, wenn zwei Patientengruppen in Bezug auf ein Symptom gemessen werden, wird es zwangsläufig einen Unterschied zwischen ihnen geben. Die wichtige Frage ist, ob dieser Unterschied durch Zufall oder durch eine tatsächliche Wirkung eines Medikaments entsteht. Wissenschaftler verwenden statistische Tests, um uns zu sagen, wie ‚überraschend‘ ein Unterschied ist. Wenn es wirklich überraschend ist, glauben wir, dass der Unterschied real ist und nicht zufällig aufgetreten ist. Wir nennen dies ein statistisch signifikantes Ergebnis.

Der ‚Total Motor Score‘ ist ein Maß dafür, wie schwerwiegend die Bewegungssymptome eines Huntington-Krankheit-Patienten sind. Die mit Cysteamin behandelten Patienten hatten im CYST-HD-Trial etwas bessere Motor Scores als die in der Placebogruppe. Der Unterschied zwischen ihnen war jedoch nicht sehr groß, und die statistischen Tests zeigten, dass er nicht statistisch signifikant war.

Denken Sie jedoch daran, dass die Patienten ihre normalen Medikamente weiterhin einnehmen durften. Ein häufiges Medikament, Tetrabenazin, wird häufig verwendet und ist bekannt dafür, den Total Motor Score zu verbessern.

Die Wissenschaftler von Raptor argumentierten, dass Tetrabenazin das Ergebnis der Studie beeinträchtigen könnte, indem es die Vorteile von RP103 maskiert. Daher beschlossen sie, die Teilnehmer in diejenigen, die Tetrabenazin einnehmen, und diejenigen, die es nicht einnehmen, aufzuteilen.

In der Gruppe der Patienten, die kein Tetrabenazin einnahmen, gab es eine Verbesserung der motorischen Symptome bei Personen, die RP103 einnahmen. Diese Verbesserung war statistisch signifikant, im Gegensatz zu dem Unterschied bei den Patienten, die sowohl Tetrabenazin als auch RP103 einnahmen.

Also, hat es funktioniert oder nicht!?

Komm schon, Jeff, sag es uns direkt: Ist diese Studie gescheitert oder war sie erfolgreich?

Es ist nicht einfach, mit Sicherheit zu sagen, ob RP103 eine Wirkung hatte. Um zu verstehen, warum, stellen Sie sich vor, wir spielen Billard. Wenn Sie Billard spielen und einen komplexen Trickstoß machen wollen, müssen Sie im Voraus sagen, dass Sie das tun werden. Den Leuten Ihre Pläne zu erzählen, bevor Sie Ihren ausgefallenen Stoß machen, ist der einzige Weg, um die Zuschauer davon zu überzeugen, dass Sie das tatsächlich geplant hatten.

Raptor hat effektiv nur einen ausgefallenen Stoß eingesteckt – eine Gruppe von HD-Patienten hatte ’signifikant‘ bessere Motor Scores. Leider haben sie diesen Stoß nicht angekündigt, bevor sie ihn gemacht haben. Und der Stoß, von dem sie uns erzählt haben – der Vergleich zwischen allen mit RP103 behandelten und Placebo-Patienten – hat die Tasche verfehlt.

Wir denken also, dass das Medikament wirken könnte, wenn es in der richtigen Population getestet wird, aber wir können nicht sicher sein, ob das eine positive Ergebnis ein Glücksfall war.

Was nun?

Diese Ergebnisse haben den Prozess des ‚Peer Review‘ noch nicht durchlaufen, bei dem andere Wissenschaftler die Möglichkeit haben, alle Daten im Detail zu sehen. Was wir bisher wissen, stammt aus der Pressemitteilung und einer Telefonkonferenz mit Raptor.

Wie wir wissen, gehört zur Huntington-Krankheit viel mehr als nur Bewegungssymptome. Während also eine Verbesserung des Motor Scores in einer Untergruppe von Patienten ermutigend ist, hängt ein aussagekräftiges Ergebnis davon ab, ob auch eine Verlangsamung der Progression in anderen Bereichen wie Denkproblemen und ganzkörperlichen Messungen der ‚Lebensqualität‘ zu sehen ist.

Wenn der vollständige Bericht veröffentlicht ist, wird HDBuzz eine umfassendere Analyse der Daten schreiben, die hoffentlich auch andere Messungen darüber enthält, wie es diesen Patienten in ihrem täglichen Leben ging.

Wichtig ist, dass die Studie während wir darauf warten, fortgesetzt wird. Alle eingeschriebenen Patienten nehmen nun Cysteamin bis zu 36 Monaten Behandlung ein. Diese längerfristige Studie wird es uns hoffentlich ermöglichen, ein robusteres Gefühl dafür zu bekommen, ob das Medikament positive Auswirkungen auf die Menschen hat, und die frühen Ergebnisse sind ein interessanter Hinweis.

Am ermutigendsten ist, dass Raptor die Zulassung für Cystemain bei Menschen mit einer anderen Krankheit hat, die die Nieren betrifft (nephropathische Cystinose). Dies gibt Hoffnung, dass der Weg zur Klinik für Cysteamin für Huntington-Krankheit-Patienten reibungslos verlaufen könnte, wenn die 36-Monats-Daten ausreichende Beweise liefern.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung von Raptor Pharmaceutical zur Bekanntgabe der Zwischenergebnisse der CYST-HD-Studie
• Beschreibung der RP103-Studie von der Raptor-Website