Rotes Licht, grünes Licht: Wie die Huntington-Krankheit die genetischen Ampeln beeinflusst
Die Huntington-Krankheit stört die genetischen „Ampeln“, so dass Gene grün bleiben, obwohl sie rot sein sollten. Diese genetischen Fehlsignale können die Alterung der Gehirnzellen beschleunigen und fehlerhafte Verkehrspolizisten können das Chaos auch nicht aufhalten. Was bedeutet das?
Bei der Huntington-Krankheit wird der genetischen Veränderung, die sie verursacht, viel Aufmerksamkeit geschenkt, aber neue Forschungsergebnisse werfen ein Licht auf etwas anderes – unser Epigenom. Das Wort bedeutet wörtlich „über“ dem „Genom“ oder über dem genetischen Code. Es handelt sich um eine Schicht chemischer Markierungen, die den Genen hinzugefügt werden, um ihre Aktivität zu regulieren. Stellen Sie sich das Epigenom wie ein Verkehrskontrollsystem für unsere Gene vor. Es ist dafür verantwortlich, zu entscheiden, wann ein Gen „loslegen“ (aktiviert werden) oder „aufhören“ (ruhig bleiben) soll. Wenn etwas schief läuft, wie bei der Huntington-Krankheit, bricht dieses Verkehrssystem zusammen.
Genetische Ampeln
Stellen Sie sich eine belebte Kreuzung vor – der Verkehr wird sorgfältig mit verschiedenfarbigen Ampeln geregelt, die den Fahrern sagen, wann sie anhalten und wann sie losfahren sollen. Wenn eine Ampel auf Gelb schaltet, wissen die Autofahrer, dass die Ampel in der Übergangsphase ist, in der sie die Autos fahren lassen und sie zum Anhalten auffordern. Diese gelben Ampeln ähneln dem, was Wissenschaftler als „bivalente“ Zeichen bezeichnen.
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Bivalente Gene tragen gleichzeitig aktivierende Signale (das grüne Licht) und repressive Signale (das rote Licht) – wie eine gelbe Ampel. Dadurch kann das Gen bei Bedarf schnell eingeschaltet werden, aber auch ausgeschaltet bleiben, wenn es nicht benötigt wird. Bei der Huntington-Krankheit läuft etwas mit diesen bivalenten Markierungen schief.
Dauernd auf Grün
Ein überraschender Befund dieser neuen Arbeit, die von Karine Merienne von der Universität Straßburg in Frankreich geleitet wird, ist, dass bestimmte Gene, die normalerweise „ausgeschaltet“ sind, in den Neuronen von Huntington-Mäusen „an“ bleiben. Das repressive Signal (das „rote Licht“) geht verloren, und das Gen schaltet sich mit größerer Wahrscheinlichkeit ein, so als ob das grüne Licht eingeschaltet bliebe. Das bedeutet, dass Gene, die normalerweise in den Gehirnzellen ruhig bleiben, aktiviert werden können, wenn sie nicht aktiviert werden sollten, was dem Neuron Schaden zufügen kann.
Diese steckengebliebenen grünen Signale finden in Genen statt, die an der frühen Entwicklung des Gehirns beteiligt sind. Diese Gene bestimmen mit, wie sich ein Neuron entwickelt und welche Art von Neuron es wird. Bei einem Gehirn ohne Huntington-Krankheit werden diese Gene nach der Entwicklung des Gehirns abgeschaltet, aber bei Huntington scheinen sie länger aktiv zu sein.
Dies ist ähnlich wie das, was andere kürzlich herausgefunden haben. Die Daten deuten darauf hin, dass die Huntington-Krankheit zu genetischen Veränderungen führen kann, die dazu führen, dass bestimmte Gehirnzellen ihre Identität verlieren, indem sie Gene abschalten, die sie als einzigartige Arten von Neuronen definieren. Bis jetzt wussten wir nicht wirklich, wie dies geschehen könnte.
„Stellen Sie sich das Epigenom wie ein Verkehrskontrollsystem für unsere Gene vor. Es ist dafür verantwortlich, zu entscheiden, wann ein Gen „loslegen“ (aktiviert werden) oder „anhalten“ (ruhig bleiben) soll. Wenn etwas schief läuft, wie bei der Huntington-Krankheit, bricht dieses Verkehrssystem zusammen.“
Die von Karines Team definierten Veränderungen wurden bei Huntington-Mäusen beobachtet, bei denen Entwicklungsgene – Schlüsselakteure der Gehirnentwicklung – in reifen Neuronen aktiviert waren. Diese anhaltenden grünen Ampeln können sie für die Aktivierung zugänglicher machen, was nach Ansicht der Forscher zu Problemen in der Funktionsweise der Neuronen beitragen könnte.
„Verkehrspolizei“
In der Zelle gibt es spezielle molekulare Maschinen, die normalerweise helfen, diesen Prozess in Schach zu halten. Zwei davon heißen PRC1 und PRC2. Diese Komplexe wirken wie Verkehrspolizisten, die dafür sorgen, dass die Gene auf der richtigen Spur bleiben – einige Gene sollten ausgeschaltet bleiben, während andere zur richtigen Zeit eingeschaltet werden sollten. PRC1 und PRC2 helfen in der Regel dabei, das „rote Licht“ aufrechtzuerhalten, indem sie Gene mit repressiven Markierungen versehen und sie so ruhig halten.
Aber bei Huntington scheint es, als ob diese Verkehrspolizisten überfordert sind. Die „rote Ampel“ funktioniert nicht mehr richtig, und die Gene, die eigentlich ruhig bleiben sollten (die Entwicklungsgene), bekommen grünes Licht zum Einschalten. Dies führt dazu, dass diese Gene aktiv sind, wenn sie es nicht sein sollten, was zu einem ungünstigen Verhalten der Neuronen führen kann.
Forscher haben herausgefunden, dass PRC1 nicht nur seine repressiven Eigenschaften verliert, sondern dass auch die Proteine, auf die es angewiesen ist, um zu funktionieren, gegen weniger ausgereifte Versionen ausgetauscht werden. Stellen Sie sich das so vor, als würden die Verkehrspolizisten durch Neulinge ersetzt, die den Verkehr nicht mehr so gut kontrollieren können. Diese Verschiebung könnte ein wichtiger Grund dafür sein, dass PRC1 die Aktivierung von Entwicklungsgenen, wie sie im Mausmodell der Huntington-Krankheit zu beobachten ist, weniger wirksam stoppt.
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Ein Bauverkehrswahnsinn
Eine der interessantesten Erkenntnisse ist, dass diese Störung nicht auf einmal auftritt, sondern sich mit der Zeit verschlimmert. Je älter die Huntington-Mäuse werden, desto mehr Gene werden in unangemessener Weise aktiviert. Es ist, als ob die „grünen Lichter“ immer wieder angehen, während die „roten Lichter“ immer wieder ausfallen. Die Forscher vermuten, dass dieser fortschreitende Zusammenbruch der genetischen Verkehrsregulierung dazu führen kann, dass die Neuronen viel schneller altern als in einem Gehirn ohne Huntington-Mutation. Es ist, als würden die Zellen auf genetischer Ebene schneller „altern“, was zu einem früheren Rückgang ihrer Funktion führen könnte.
Die Forscher verfolgten diese Veränderungen bei Huntington-Mäusen und stellten fest, dass die Zahl der Gene, die veränderte epigenetische Markierungen aufwiesen, mit der Zeit immer größer wurde. Insbesondere stellten sie fest, dass Entwicklungsgene mit zunehmendem Alter der Mäuse aktiver wurden. Außerdem beobachteten sie diesen Effekt speziell bei Neuronen im Striatum, dem Teil des Gehirns, der bei Huntington am stärksten betroffen ist.
In diesen Zellen nahmen die epigenetischen Markierungen, die diese Gene normalerweise in Schach halten, ab, während die Markierungen, die eine Aktivierung signalisieren, zunahmen. Es ist, als ob die Bremsen versagten und das Gaspedal auf dem Boden klebte – ein solch hektisches Fahren würde die meisten Menschen schnell altern lassen!
Das Verkehrssystem reparieren
„Ein überraschender Befund dieser neuen Arbeit, die von Karine Merienne von der Universität Straßburg in Frankreich geleitet wird, ist, dass bestimmte Gene, die normalerweise „ausgeschaltet“ sind, in den Neuronen von Huntington-Mäusen „eingeschaltet“ bleiben.“
Wenn wir verstehen, wie diese epigenetischen Veränderungen zur Huntington-Krankheit beitragen, eröffnen sich spannende Möglichkeiten für neue Behandlungen in der Zukunft. Wenn wir Wege finden, die Störung in der Funktion von PRC1 und PRC2 zu korrigieren oder das Gleichgewicht der roten und grünen Ampeln auf der Ebene der Genregulation wiederherzustellen, könnten wir das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.
Die Therapien könnten zum Beispiel darauf abzielen, den Verlust der repressiven Markierungen zu beheben, was das „rote Licht“ wiederherstellen und verhindern würde, dass Entwicklungsgene in unangemessener Weise aktiviert werden. Andere Behandlungen könnten auf den Schalter in den PRC1-Proteinen abzielen und dafür sorgen, dass die „erfahrenen“ Verkehrspolizisten an ihrem Platz sind und die Gene unter Kontrolle halten.
Darüber hinaus könnten Therapien, die sich mit der beschleunigten Alterung von Neuronen befassen, dazu beitragen, das Gehirn vor den durch diese epigenetischen Veränderungen verursachten Schäden zu schützen. Indem wir den „epigenetischen Alterungsprozess“ verlangsamen, können wir vielleicht verhindern, dass die Gehirnzellen zu schnell ihre Funktion verlieren.
Rote Ampeln voraus?
Die Entdeckung der beschleunigten epigenetischen Alterung bei der Huntington-Krankheit eröffnet uns eine neue Perspektive auf die Krankheit und gibt uns Hoffnung auf neue Behandlungsstrategien. Indem sie die Rolle der bivalenten Promotoren und der schlecht funktionierenden PRC1- und PRC2-Komplexe verstehen, könnten die Forscher herausfinden, wie Neuronen bei Huntington vorzeitig altern und ihre Funktion verlieren können.
Diese neuen Erkenntnisse verbessern nicht nur unser Verständnis des Fortschreitens der Huntington-Krankheit, sondern eröffnen auch die Möglichkeit von Therapien, die auf die zugrunde liegenden epigenetischen Veränderungen abzielen könnten. Auch wenn es noch viel zu lernen gibt, sind diese Erkenntnisse ein wichtiger Schritt nach vorn bei der Suche nach Möglichkeiten, die Huntington-Krankheit zu bremsen.
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