HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Tag 2

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Wir sind zurück für Tag 2 des Milton Wexler Biennial Symposium 2026 in Boston, Massachusetts, mit der Huntington’s Disease Foundation. Die heutigen wissenschaftlichen Vorträge deckten eine Reihe von Themen ab, von somatischer Instabilität und klinischen Biomarkern bis hin zu künstlicher Intelligenz (KI) und dem Verhalten des Huntingtin-Proteins. Los geht’s!

Aufbauend auf der menschlichen HD-Genetik zur Untersuchung von DNA-Reparatur-Modifikatoren

Der Morgen beginnt mit Vorträgen zur HD-Genetik und dazu, wie DNA-Reparaturmaschinen beeinflussen, wann Symptome bei Menschen mit HD beginnen und wie sie fortschreiten. Die erste Rednerin war Vanessa Wheeler, deren Forschung sich mit einigen der molekularen Maschinen befasst, die somatische Instabilität antreiben – der Prozess, bei dem die CAG-Anzahl in einigen Zellen im Laufe der Zeit zunehmen kann. Obwohl somatische Instabilität wie eine neue Idee erscheinen mag, erinnert uns Vanessa zu Beginn an ihre lange Geschichte im HD-Bereich, die kurz nach der Kartierung des HTT-Gens im Jahr 1993 begann. Mit der Entwicklung von Werkzeugen und Datensätzen haben wir heute ein viel besseres Verständnis davon, wie dieser Prozess HD vorantreibt.

Vanessa und andere haben untersucht, wie genetische Variationen außerhalb des HD-Gens, die HD-Symptome beeinflussen – sogenannte genetische Modifikatoren – das Ausmaß der somatischen Instabilität beeinflussen können. Ausgehend von menschlichen Daten wandten sie sich HD-Mäusen zu, um besser zu verstehen, wie das funktioniert, und fanden Gene, die die Instabilitätsrate erhöhen oder verringern. Das ist wichtige Arbeit, um herauszufinden: 1. was diesen Prozess bei HD antreibt und 2. welches dieser Gene ein gutes Arzneimittelziel sein könnte, um HD zu verlangsamen.

*Vanessa Wheeler erinnert uns daran, dass die Erforschung der somatischen Instabilität eine lange Geschichte in der HD-Forschung hat.*

Ein Modifikator, der in dieser Arbeit herausstach, war ATAD5. Bei Mäusen ohne ATAD5 sah Vanessas Team mehr Stabilität der CAG-Repeats. Das galt sowohl in der Leber als auch im Striatum, einem tiefen Teil des Gehirns, der bei HD betroffen ist. Als Nächstes führten sie einige ausgefeilte Genetik durch und erzeugten Mäuse, denen mehrere Modifikatoren fehlen. Es stellte sich heraus, dass ATAD5 unabhängig von anderen häufiger untersuchten DNA-Reparaturmaschinen arbeitet, wie etwa einem Modifikator namens FAN1. Ein weiteres Modifikatorgen, das sie untersuchten, war LIG1. Dieser Modifikator beeinflusst die Instabilität, hilft aber auch Zellen zu überleben, daher ist er wahrscheinlich kein gutes Arzneimittelziel.

Eines der führenden Ziele im HD-Bereich ist MSH3 – das ist das Ziel, das Latus und Loqus23 verfolgen, wie wir gestern gehört haben. MSH3 ist dafür bekannt, Instabilität insgesamt voranzutreiben, aber genau wann das während der Lebenszeit einer Person mit HD geschieht, ist weniger klar. Um das weiter zu untersuchen, entfernte Vanessa MSH3 zu verschiedenen Zeitpunkten in der Lebensspanne von HD-Mäusen. Je früher sie MSH3 entfernten, desto besser war die Wirkung auf die Verlangsamung der Instabilität, die Verringerung toxischer HTT-Klumpen und die Kontrolle darüber, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Das deutet darauf hin, dass Medikamente, die auf MSH3 abzielen, früh bei HD ausprobiert werden sollten.

Wie andere interessiert sich auch Vanessa für das HTT1a-Fragment und wie es entsteht. Es stellte sich heraus, dass Mäuse ohne MSH3 auch weniger HTT1a produzieren. Das scheint daran zu liegen, dass längere CAG-Repeats zu mehr HTT1a führen, sodass die Verlangsamung der Instabilität beeinflusst, wie viel HTT1a produziert wird.

Vanessas Team entwickelt auch neue Methoden, um CAG-Repeats zu messen, Zelle für Zelle. Diese neuen Werkzeuge sind wichtig in der HD-Forschung: Die Hardcore-Genetiker haben starke Meinungen darüber, warum eine Methode gegenüber einer anderen problematisch sein könnte. Die Verwendung mehrerer Ansätze kann uns mehr Vertrauen in die Daten geben.

Genetische Modifikatoren psychiatrischer, motorischer und kognitiver Symptome bei HD

Als Nächstes hörten wir von Qingqin Li, die ebenfalls genetische Modifikatoren von HD untersucht. Das sind genetische Unterschiede außerhalb des HD-Gens, die beeinflussen können, wann Symptome beginnen oder wie sie fortschreiten. Qingqin interessiert sich dafür, wie wir genetische Daten mit klinischen Informationen über HD verbinden können, um zu verstehen, was bestimmte Symptome antreibt, und Arzneimittelziele zu finden, die uns helfen, die verschiedenen Aspekte von HD zu behandeln.

Dafür brauchen wir genetische Daten, also sequenzieren Qingqin und ihr Team die vollständigen Genome von Teilnehmern an Enroll-HD. Das sind mehr als 20.000 Proben, wobei jede Probe (anonym) mit einem Teilnehmer der Studie verknüpft ist, zusammen mit all ihren klinischen Bewertungsdaten. ~14.000 dieser Proben werden auch noch detaillierter analysiert, um das HTT-Gen präzise zu sequenzieren. Das ist nicht einfach, weil lange CAG-Repeats viele routinemäßige Sequenzierungsmethoden stören können.

Idealerweise kann alles, was Wissenschaftler lernen, von der Ebene der DNA bis hin zu Menschen mit HD, die über die Zeit beobachtet werden, kombiniert werden, um zu unserem Verständnis von HD beizutragen.

Qingqin und ihr Team haben alle möglichen Analysetricks auf Lager, und mit all diesen Daten in der Hand beginnen sie jetzt, sich in die Trends zu vertiefen. Sie schauen sich an, welche genetischen Marker generell mit Denk-, Stimmungs- und Bewegungssymptomen von HD zusammenhängen. Sie tauchten noch tiefer ein, um zu sehen, welche Gene den Zeitpunkt der Diagnose und das Auftreten spezifischer Symptome wie Reizbarkeit und Apathie beeinflussen. Einige bekannte Gesichter tauchten in dieser Analyse auf, darunter die Gene FAN1 und MSH3.

Zusätzlich zu einzelnen Genen untersuchten Qingqin und ihr Team ganze Netzwerke von Genen, die möglicherweise parallel arbeiten, um verschiedene Anzeichen von HD voranzutreiben. Neben Netzwerken von Genen, die mit DNA-Reparatur verbunden sind, sehen sie Verbindungen zu den Genen, die regulieren, wie Proteine überwacht und zu den Mülleimern der Zelle geschickt werden. Im Vergleich zu früheren Studien, die Genetik und Symptome verknüpfen, stellt dies einen neuen Weg für die HD-Forschung dar.

Um herauszufinden, wie Genetik mit verschiedenen Aspekten von HD zusammenhängt, brauchen wir riesige Datensätze, um sicherzustellen, dass Studien genug Power haben, und viele Wissenschaftler, die sie aus verschiedenen Blickwinkeln und mit einer Vielzahl mathematischer Techniken betrachten. Wir sind dankbar für HD-Forscher wie Qingqin, die sich dafür einsetzen, dass Wissenschaftler zusammenarbeiten und Konsortien bilden, um große Datensätze zu analysieren.

Der dritte Faktor, der HD antreibt

Auf Qingqin folgte James (Jim) Gusella, ein Titan auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit (HD). Jim beschrieb zwei der Haupttreiber von HD: 1. Ein HTT-Gen mit einer erweiterten CAG-Wiederholung zu haben, und 2. Die somatische Expansion der CAG-Wiederholung im Laufe des Lebens. Sein Vortrag konzentrierte sich auf einen potenziellen dritten Treiber von HD: andere genetische Modifikatoren, die beeinflussen können, wann die Symptome beginnen. Jim forderte das Publikum auf, daran zu denken, dass es viele dieser Modifikatoren gibt, die wenig mit dem HTT-Gen oder den DNA-Reparaturwegen zu tun haben könnten, die die CAG-Expansion vorantreiben. Wir wissen tatsächlich noch nicht genau, wie diese Modifikatoren als „fünftes Rad am Wagen“ funktionieren könnten!

Jim hebt hervor, dass nicht alle Zellen im Gehirn auf die gleiche Weise von HD betroffen sind, also gibt uns das vielleicht einige Hinweise darauf, wie diese weniger gut untersuchten Modifikatoren funktionieren. Ein Gen, das er hervorhob, ist TCERG1, ein Modifikator, der in einer kürzlich durchgeführten GWAS (einer detaillierten Studie von Tausenden von HD-Genomen) gefunden wurde. TCERG1 wurde ursprünglich vor mehr als 20 Jahren als Modifikator von HD-Anzeichen und -Symptomen beschrieben. Interessanterweise hat TCERG1, wie das HTT-Gen, auch eine sich wiederholende Sequenz, deren Länge für seinen Einfluss bei HD wichtig zu sein scheint. Bei Menschen, die bereits das expandierte HTT-Gen tragen, scheinen längere Repeats in TCERG1 zu früheren Anzeichen und Symptomen von HD zu führen.

Jim Gusella beschreibt zwei interagierende Räder, die HD antreiben, expandiertes Huntingtin und somatische Instabilität, und ein drittes Rad zusätzlicher genetischer Modifikatoren, die wir noch nicht verstehen.

Ein weiterer dieser potenziellen Modifikatoren ist MED15, eine Komponente einer riesigen molekularen Maschine namens Mediator, die hilft zu kontrollieren, welche Gene ein- und ausgeschaltet werden. Einige Veränderungen im genetischen Code von MED15 scheinen dazu zu führen, dass HD-Symptome noch früher beginnen. MED15 ist auch ein Repeat-enthaltendes Protein (siehst du ein Muster?!) und hat ein CAG-Repeat, genau wie HTT. Diesmal war die Verbindung der MED15-Genetik zu HD-Symptomen etwas komplexer, als Jim seine Analyse erklärte, aber es scheint wieder eine Art Einfluss von MED15 auf HD zu geben.

Jim hob mehrere zusätzliche potenzielle Modifikatoren hervor, die an unerwarteten Stellen wirken könnten, wie etwa über verschiedene Kopien der DNA hinweg, in energieerzeugenden Mitochondrien oder mit Partnern des Huntingtin-Proteins. Jim ist ein weiterer prominenter HD-Wissenschaftler, der Wert auf Austausch und Feedback zu frühen Daten legt. Diese Analysen sind also noch im Gange, aber sie könnten uns Hinweise auf das „fünfte Rad am Wagen“ geben, das bei HD eine Rolle spielt!

Verfolgung der DNA-Reparatur in lebenden Systemen

Als Nächstes hörten wir von Judith Praena-Fernandez, die uns von ihrer Arbeit erzählte, verbesserte Methoden zu entwickeln, um DNA-Reparaturaktivität zu erkennen, die somatische Instabilität in einem Mausmodell von HD antreibt. Während somatische Expansion wichtig zu sein scheint, um zu bestimmen, wann HD-Anzeichen und -Symptome beginnen könnten, geschieht dieser ganze Prozess über einen sehr langen Zeitraum bei Menschen, was es für Wissenschaftler schwierig macht, ihn zu verfolgen und zu überwachen. Das ist ein Hindernis für Therapien, die hoffen, somatische Instabilität zu verlangsamen – wie werden wir wissen, ob sie funktionieren?

Judith und ihr Team haben daran gearbeitet, neue Wege zu finden, DNA-Reparatur als Proxy zu messen, um die CAG-Repeat-Expansion zu verfolgen. Ihre Methode heißt URSA, was für unscheduled DNA repair synthesis steht. Sie verwenden spezielle DNA-Buchstaben, die als Leuchtfeuer fungieren, um zu markieren, wann und wo DNA-Reparatur in verschiedenen HD-Modellen stattfindet, beginnend mit Zellen in einer Schale.

*Wenn Wissenschaftler eine neue Methode testen, stellen sie Fragen dazu, ob sie wie erwartet funktioniert und wie gut sie in Tiermodellen (und schließlich bei Menschen) funktionieren könnte.*

Sie fanden heraus, dass das HTT-Gen selbst in HD-Modellen stark repariert wird, und bestätigten, dass MSH3 ein wichtiger Akteur in diesem Prozess ist. Nachdem sie von HD-Modellen weggegangen waren, wendeten sie diesen neuen Ansatz dann auf menschliche Blutproben an, mit großem Erfolg! Als Nächstes wandten sie sich wieder HD-Mäusen zu und führten noch mehr Überprüfungen durch, um sicherzustellen, dass ihr Ansatz funktionierte. Sie fanden heraus, dass das expandierte HTT-Gen selbst das AM MEISTEN reparierte Gen bei diesen Mäusen war und dies in dem Teil des Gens geschah, der die sich wiederholenden CAG-DNA-Buchstaben enthält.

Judith und ihr Team hoffen, dass diese neue Technik verwendet werden könnte, um DNA-Reparaturaktivität zu verfolgen, die zur somatischen Expansion der HTT-Gen-CAG-Anzahl führt. Letztendlich brauchen wir Methoden wie diese für zukünftige klinische Studien, um zu helfen zu beurteilen, ob Medikamente, die versuchen, diesen Prozess zu verlangsamen, funktionieren.

Ein neuer Weg, den HTT-Müll in der Zelle zu entsorgen

Der letzte Vortrag der Sitzung über Modifikatoren kam von Asa Petersen, die ein Protein namens SIDT2 und seine Verbindung zu HD erforscht hat. Asa untersucht verschiedene Wege, wie wir HTT zum Müll der Zelle schicken könnten, wobei sie sich auf einen Prozess namens Autophagie konzentriert. Sie interessiert sich für eine bestimmte Art von Autophagie, die auf genetisches Material abzielt.

Es stellt sich heraus, dass SIDT2 am CAG-Repeat in der genetischen Botschaft von HTT haftet und anscheinend helfen kann, es zum Müll der Zelle zu schicken, wodurch die Anzahl toxischer HTT-Klumpen reduziert wird. Bei Menschen mit HD wird im Striatum (der am stärksten gefährdeten Gehirnregion bei HD) im Allgemeinen weniger SIDT2-Protein gefunden als bei Kontrollen. Das SIDT2, das dort ist, scheint in Klumpen stecken zu bleiben, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise nicht richtig funktioniert, um die Gehirnzellen frei von molekularem Müll zu halten.

*Wissenschaftler wie Asa Petersen arbeiten an verschiedenen Möglichkeiten, schädliches Huntingtin zu entsorgen. (Folie von Asa bereitgestellt)*

Um diese Befunde in Zellen weiterzuverfolgen, wandten sich Asa und ihr Team Mäusen zu, die HD modellieren. Ihre In-vivo-Befunde waren ähnlich: HD-Mäuse haben weniger funktionelles SIDT2 und mehr toxische Klumpen von HTT. Die Steigerung von SIDT2 schien diese Anzeichen von HD in diesen Modellen zu verbessern. Ob es ein gutes Ziel für ein Medikament sein könnte, bleibt abzuwarten, aber wie vom Publikum kommentiert wurde, ist es großartig, einen weiteren Spieler auf dem Schachbrett der HTT-Senkung zu haben.

Neue Technologien und neue Analysen bei der Suche nach HD-Biomarkern

Unser nächster Vortrag kam von Niels Skotte, der einen neuen Ansatz für HD-Biomarker vorschlug. Ein Biomarker ist einfach etwas, das wir messen können, zum Beispiel im Blut oder durch Bildgebung, um zu verstehen, wie weit HD fortgeschritten ist oder ob ein Medikament wirkt. Es gab eine aufregende Explosion von Therapien in der Entwicklung, aber es ist immer noch schwierig, Gehirnveränderungen genau und nicht-invasiv zu messen. Das ist entscheidend, denn wenn klinische Studien voranschreiten, brauchen wir Möglichkeiten zu bestätigen, dass neue Medikamente ihre Ziele treffen und das Gehirn bei Menschen mit HD schützen.

*HD-Wissenschaftler arbeiten zusammen, um Wissenslücken zu füllen und neue Behandlungen zu entdecken (Folie von Niels Skotte)*

Niels‘ Arbeit schlägt vor, mehrere Biomarker gleichzeitig in Rückenmarksflüssigkeit (CSF) zu messen und mathematische Modelle zu verwenden, um zu verstehen, was es bedeutet, wenn sie sich gemeinsam verändern. Das kann potenziell eine detailliertere Sicht sowohl auf das Fortschreiten von HD als auch auf etwaige Auswirkungen einer experimentellen Therapie bieten.

Wir verfügen über eine Fülle von Daten, die uns etwas über die Biologie der Huntington-Krankheit verraten. Groß angelegte „Omics“-Analysen untersuchen im großen Stil Veränderungen, die bei Proteinen, RNA, Lipiden (Fetten) und mehr auftreten. Da die Proteinspiegel vergleichsweise stabil sind, sucht Niels in „Proteomics“-Analysen nach Biomarkern für HD. Er stellt fest, dass sich aktuelle Biomarker-Kandidaten wie PENK und NfL auch bei anderen Krankheiten und bei Hirnverletzungen verändern können, was die Analyse erschweren kann, um zu wissen, was die Messwerte bedeuten. Aber wenn diese beiden zusammen analysiert werden, können sie den Verlauf von HD noch besser verfolgen.

Niels baut darauf auf, indem er HTT, PENK und NfL zur gleichen Analyse hinzufügt und mehrere hochmoderne Technologien anwendet, um ihre Spiegel in CSF zu messen. Er verwendet Proben und Daten aus einer großen Studie über menschliches CSF namens HDClarity. Verschiedene Technologien scheinen für verschiedene Biomarker besser zu funktionieren. Mit einer Kombination aus Statistik und Technologie zur Messung von Proteinspiegeln können Niels und Kollegen herausarbeiten, welche Ansätze in verschiedenen Kontexten am besten sind und wie sie sich gegenseitig ergänzen, um am besten mit dem übereinzustimmen, was wir über CAG-Repeat-Zahlen und das Stadium von HD wissen.

*Es gibt viele hochmoderne Werkzeuge zur Messung von Proteinspiegeln, um Biomarker-Entdeckungsziele zu erreichen! Niels Skotte wendet eine Kombination komplementärer Technologien an.*

Abgesehen von den üblichen Verdächtigen wie HTT, PENK und NfL hat Niels andere Proteine untersucht, von denen bekannt ist, dass sie an der HD-Biologie beteiligt sind, um zu sehen, wie gut sie mit der CAG-Länge und anderen Scores im Zusammenhang mit Alter und Krankheitslast übereinstimmen. Studien wie diese erzeugen eine TONNE von Daten, durch die es als Mensch schwierig sein kann, sich durchzuarbeiten. Aber jetzt haben wir coole KI-Tools, die uns helfen können, Erkenntnisse zu gewinnen und Trends zu erkennen. Niels verwendet alle möglichen neuartigen KI-Tricks, um all diese Biomarker-Daten besser zu verstehen.

Kann KI uns helfen, die Huntington-Krankheit zu lösen?

Als Nächstes hörten wir von Steve Finkbeiner, der uns von all den coolen neuen Möglichkeiten erzählte, wie wir KI-Tools und -Plattformen nutzen können, um zu versuchen, biomedizinische Forschungsfragen zu beantworten, die für das HD-Gebiet relevant sind. Steve denkt, dass einer der Gründe, warum es so schwer ist, neue Medikamente durch klinische Studien zu entwickeln, darin besteht, dass die menschliche Biologie so komplex ist. Steve arbeitet schon länger mit KI als viele Wissenschaftler – mehr als 13 Jahre! – und er hat das Gefühl, dass KI uns wirklich helfen kann, uns in Richtung Lösungen für HD zu bewegen.

Vor Jahren entwickelten Steve und sein Team eine Form der robotischen Mikroskopie, eine Möglichkeit, Bilder einzelner Zellen aufzunehmen und ihre Gesundheit über lange Zeiträume als Reaktion auf verschiedene Medikamente und Stimuli zu überwachen. Das ermöglicht es ihnen, Tonnen verschiedener Bedingungen und Variablen zu untersuchen.

*Steve teilt eine allgemeine Definition von künstlicher Intelligenz (KI) – die Fähigkeit einer Maschine, intelligentes Verhalten nachzuahmen.*

Mit diesen Systemen zeigte seine Gruppe, dass erweiterte CAG-Wiederholungen die Zellgesundheit beeinflussen, während das Entfernen von HTT deren Gesundheit tatsächlich steigern kann. Mithilfe von KI analysierten sie, wie sich die Zellen in Form, Größe und Komplexität verändern, und sahen, dass CAG-expandierte Zellen größer wurden, während Zellen ohne HTT kleiner wurden! Sie können auch „Omics“-Daten über große Sätze von RNAs und Proteinen nehmen und KI nutzen, um Muster in den Veränderungen über die Zeit in HD-Zellen zu identifizieren – Muster, die für Menschen nur schwer zu erkennen wären.

Steve erklärt, dass „Deep Learning“-KI-Algorithmen Schichten mathematischer Einheiten enthalten, die zusammenarbeiten, um verschiedene Funktionen auszuführen. So kann eine KI ein Bild betrachten und erkennen, dass es sich vielleicht um eine Katze, eine Blume oder einen HDBuzz-Autor handelt, der einen Hotdog isst. In Partnerschaft mit Google konnten Steve und sein Team Bilder von Zellen in einen Deep-Learning-KI-Algorithmus einspeisen, um Muster darin zu identifizieren, wie sich Zellen im Laufe der Zeit in verschiedenen Krankheitsszenarien verändern.

HD rührt immer vom selben Gen her, aber Krankheiten wie ALS können unterschiedliche genetische Ursachen haben oder „sporadisch“ auftreten – ohne bekannte Ursache. Mit Zellen in Petrischalen, die ALS modellieren, untersuchte Steve verschiedene Formen von ALS, um nach unterschiedlichen „Signaturen“ zu suchen, die die genetischen und sporadischen Formen definieren könnten. Im Gegensatz zum menschlichen Auge kann die KI den Unterschied zwischen ALS- und Kontrollzellen erkennen, egal welche Art von ALS die Zellen modellierten. Dies deutet darauf hin, dass es in den Zellen eine „Signatur“ von ALS gibt, ein Muster, das ein Mensch allein nicht so leicht hätte identifizieren können.

*KI kann helfen, Muster in menschlichem Gewebe zu unterscheiden, die für das menschliche Auge nicht erkennbar sind, sowohl in der Forschung als auch in der Medizin.*

Rückwärts arbeitend mit zusätzlichen KI-Tools identifizierten sie die Merkmale, die darauf hinwiesen, dass eine Zelle von ALS betroffen war. Es schien ein Defekt in der Membran um den Zellkern zu sein, der Hülle, die die äußerst wichtige DNA und die nuklearen Maschinen vom Rest der Zelle getrennt hält.

Steve zeigt uns weitere Beispiele dafür, wie KI in der Pathologie nützlich sein kann – sie hilft dabei, Krankheitsmerkmale im Gewebe zu identifizieren oder sogar Krankheiten zu diagnostizieren. Die KI war bemerkenswert genau, oft so gut wie ein erfahrener Pathologe. Dies deutet darauf hin, dass KI-Tools nützlich sein können, um mehr aus menschlichem Gewebe zu lernen. Ein weiteres Beispiel für den Nutzen der KI in der Medizin ist das Herausfiltern subtiler Merkmale verschiedener Krankheiten, die sich sehr ähnlich sehen. Beispielsweise kann es schwierig sein, eine „Parkinson-Krankheit mit Demenz“ von einer „Lewy-Körper-Demenz“ zu unterscheiden, da sie im Gewebe sehr ähnliche Merkmale aufweisen. Aber KI-Tools können das!

Steve beschreibt ein „denkendes Mikroskop“, das Experimente in Zellschalen mit minimalem menschlichem Einsatz durchführen kann. Mittels Lichtaktivierung kann es bis auf die Ebene einzelner Zellen fokussieren, bestimmte Zellen stimulieren oder behandeln und dann KI nutzen, um die Daten in Echtzeit zu analysieren und über die nächsten Schritte zu entscheiden. Wow!

Offene Fragen zum HTT-Protein

Als Nächstes war HDBuzz-Redakteurin Rachel Harding an der Reihe! Sie begann damit, die Wissenschaftler im Publikum zu ermutigen, darüber nachzudenken, für HDBuzz zu schreiben. Wir sind immer auf der Suche nach leidenschaftlichen HD-Forschern, die uns helfen, unseren Lesern neue Erkenntnisse näherzubringen.

Rachel ist Strukturbiologin und untersucht die Form und Faltungsmuster von Proteinen. Sie hatte die Aufgabe, einen Überblick über die aktuellen Fragen zu geben, die sich Wissenschaftler zur Struktur von Huntingtin und seiner Rolle in Zellen stellen, sowie zu den Systemen, die Proteine im Gleichgewicht halten. Welche Fragen bleiben offen und wie können HD-Wissenschaftler zusammenarbeiten, um sie zu beantworten? Sie fasste einen kürzlich durchgeführten HDF-Workshop zusammen, der sich auf die komplexe Struktur und Funktion des HTT-Proteins konzentrierte. Selbst die Definition des HTT-Proteins an sich, mit seinen vielen Fragmenten und Arten der Faltung und Verklumpung, ist komplex.

Rachel sprach über einige der großen Fragen, an denen Wissenschaftler in diesem Bereich arbeiten: Was macht Huntingtin? Welche Formen von HTT sind schädlich? Welche Teile koordinieren bestimmte Aktivitäten in der Zelle? Und vor allem: Welche Formen oder Teile von Huntingtin sollten wir mit Medikamenten angreifen? Rachel merkte auch an, dass HD eine Krankheit ist, bei der die Spiegel vieler Proteine aus dem Gleichgewicht geraten. Manchmal kann der Kontext, in dem wir das HTT-Protein untersuchen, die Ergebnisse beeinflussen, und Ergebnisse mit unterschiedlichen Ansätzen können im totalen Gegensatz zueinander stehen!

Welche Formen von HTT sollten wir ins Visier nehmen und wie? Es laufen Studien am Menschen mit vielen verschiedenen Ansätzen zur Huntingtin-Senkung, und sie könnten uns Antworten geben, noch bevor Laborexperimente dies tun!

Da sich das Feld in letzter Zeit so stark auf die somatische Instabilität konzentriert hat, interessiert sich Rachel dafür, was es eigentlich für das HTT-Protein bedeutet, wenn es sehr große CAG-Wiederholungsexpansionen im HD-Gen gibt. Wenn eine Zelle beispielsweise im Laufe der Zeit 500 CAG-Wiederholungen im HD-Gen dazugewinnt, stellt die Zelle dann tatsächlich dieses RIESIGE Protein her?

Rachel erinnert uns auch daran, dass Unternehmen im HD-Bereich das Huntingtin aus vielen verschiedenen Blickwinkeln angreifen – im Hinblick auf die Teile, auf die diese experimentellen Therapien abzielen, den Ansatz zu seiner Entfernung und die Art und Weise, wie die Medikamente verabreicht werden. Derzeit zielt die überwiegende Mehrheit der therapeutischen Ansätze auf die DNA oder RNA ab, sodass das HTT-Protein selbst in viel geringeren Mengen hergestellt wird.

Als Strukturbiologin ist Rachel daran interessiert, Wege zu entwickeln, um expandiertes HTT auf Proteinebene anzugreifen. Zu diesem Zweck stellt ihr Team „Degrader“ und Werkzeuge her, die es nicht mit „genetischen Vorschlaghämmern“, sondern mit fein abgestimmten Angriffen bekämpfen, die auf einem detaillierten Verständnis der Form und Funktion von HTT basieren.

PolyQ-Proteine helfen bei der Steuerung von Gen-Netzwerken

Als Nächstes sprach Joanna Wysocka über CAG-Wiederholungen in anderen Proteinen und darüber, wie sie sich im Laufe der Evolution entwickelt und gehalten haben. Sie kommen recht häufig in Transkriptionsfaktoren vor, also Proteinen, die genetische Ein-/Ausschalter in Zellen koordinieren.

In anderen Genen als HTT können CAG-Wiederholungen zu Krankheiten führen, wenn sie expandieren. Ein Gen, das Joanna hervorhebt, ist FOXP2, das mehr als 40 CAG-Wiederholungen in seinem regulären Gen-DNA-Buchstabencode hat. Wie bei HTT kodiert die CAG-Wiederholung in FOXP2 auch für einen PolyQ-Trakt innerhalb des Proteins, eine Strecke der Aminosäure namens Glutamin (Q).

Am anderen Ende dieses Proteinmoleküls befindet sich ein spezieller Abschnitt, an den DNA binden kann, was dem Protein hilft zu kontrollieren, welche Gene ein- und ausgeschaltet werden. Wenn die DNA-Bindungsdomäne gestört ist, funktioniert das FOXP2-Protein nicht gut und bildet Klumpen. Einige seiner Eigenschaften können wiederhergestellt werden, wenn das PolyQ abgeschnitten wird. Dies gilt auch für andere Proteine, die regulieren, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

Wie diese PolyQ-haltigen Proteine zwischen der Arbeit im Zellkern und dem Verweilen in diesen Klumpen hin- und herpendeln, wird auch durch chemische „Dekorationen“ an den Proteinen gesteuert. Das Hinzufügen dieser Dekorationen kann Proteine wie FOXP2 von der DNA „vertreiben“ und sie in Klumpen schicken, was ihre Funktionsweise verändert.

*Einige PolyQ-Proteine können zwischen dem Zellkern und Klumpen hin- und herpendeln, was ihre Fähigkeit beeinflusst, Gene ein- und auszuschalten. Bildnachweis:* *Steve Pancrate*

Das mag nach viel Aufwand für die Zellen klingen, aber dieses hochgradig abstimmbare System ist unerlässlich, um sicherzustellen, dass Gene genau dann ein- und ausgeschaltet werden, wenn sie benötigt werden. Dies ist besonders wichtig für komplexe Organismen wie den Menschen! Diese Daten deuten darauf hin, dass PolyQs wichtig für die Evolution von Arten mit komplizierten Gehirnen und Nervensystemen sein könnten, wie etwa beim Menschen, aber Joanna erinnert uns daran, dass dies nur eine Idee ist, die ihr im Kopf herumspukt – es ist ein schwer zu beweisendes Konzept!

Joanna wechselt das Thema, um uns zu erklären, warum das für HD wichtig ist. Das Hinzufügen von DNA-Bindungsdomänen zu HTT-Fragmenten mit langen Qs kann verhindern, dass sie toxische Klumpen bilden! Dieser Rettungseffekt wird jedoch immer schwächer, je länger die Q-Länge wird.

HTT-Klumpen verfolgen

Der letzte Vortrag des Tages kommt von Xin Zhang, der untersucht, wie Proteinverklumpung Zellen unter Stress setzen kann – was von vielen als ein Haupttreiber von HD angesehen wird. Wissenschaftler haben eine Reihe von Möglichkeiten, verschiedene Arten von Proteinklumpen zu definieren, basierend darauf, wie sie aussehen, wie sie sich in Reinigungsmitteln lösen, mit wem sie in Zellen zusammenhängen und was sie umgibt. Proteine verhalten sich in lebenden Zellen auch anders als im Reagenzglas, und es gibt verschiedene Arten von chemischen Werkzeugen, mit denen man verklumpte Proteine in beiden Umgebungen verstehen kann.

Xin und sein Team entwickeln spezialisierte Werkzeuge mit Licht und chemischen Markierungen, um die Art und Form von Proteinklumpen (Aggregaten) besser zu definieren. Einige dieser Werkzeuge ermöglichen es seinem Team, die Bildung von Proteinklumpen in Echtzeit und in lebenden Zellen zu beobachten, um deren Ort und Größe besser zu bestimmen.

*Xin Zhang erklärt, dass Umweltstressoren die Art und Weise beeinflussen können, wie Proteine Klumpen bilden.*

Diese super-technischen chemischen Experimente können auch dazu beitragen, die Form, Klebrigkeit, den chemischen Zustand und andere Merkmale von Aggregaten zu definieren. Xin kann seine Werkzeuge dann nutzen, um zu überwachen, was passiert, wenn Zellen gestresst sind oder wenn Medikamente verabreicht werden, um krankheitsverursachende Proteinklumpen aufzulösen.

Diese Werkzeuge könnten für HD-Wissenschaftler nützlich sein, die die HTT-Verklumpung untersuchen, um das Protein zu erforschen und die Auswirkungen von Interventionen zu überwachen. Obwohl die Details dieser Arbeit für viele der HD-Wissenschaftler im Raum (uns eingeschlossen!) zu hoch sind, freuen wir uns sehr, dass erfahrene Chemiker über HD nachdenken!

Der letzte Tag der HD2026 ist morgen

Das war’s für heute von der HD2026. Wir werden morgen zum letzten Tag dieses Treffens zurück sein und über Neuigkeiten an den Grenzen der HD-Forschung, weitere Erkenntnisse zum HTT1a-Protein und viele andere coole neue wissenschaftliche Erkenntnisse berichten, die helfen, neue Ideen für Medikamente und zukünftige klinische Studien voranzutreiben.

Zusammenfassung der Highlights:

Die somatische CAG-Expansion bleibt ein Hauptfokus der HD-Forschung, mit neuen Arbeiten zur Rolle von DNA-Reparatur-Modifikatoren wie MSH3, ATAD5 und FAN1. Studien an Mäusen deuten darauf hin, dass ein frühzeitigeres Anvisieren von MSH3 die größte Wirkung auf die Verlangsamung der Expansion und der nachgelagerten HD-bezogenen Veränderungen haben könnte.
Die Genetik enthüllt zusätzliche Treiber von HD jenseits der CAG-Expansion selbst. Groß angelegte Analysen von Enroll-HD-Daten verknüpfen genetische Variationen mit spezifischen motorischen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen, während Modifikatoren wie TCERG1 und MED15 auf Krankheitsmechanismen jenseits der bekannten DNA-Reparaturwege hindeuten.
Bessere Biomarker könnten Forschern helfen, früher zu erkennen, ob experimentelle Medikamente wirken. Zu den neuen Ansätzen gehören die Messung der DNA-Reparaturaktivität als Stellvertreter für die somatische Expansion und die Kombination mehrerer CSF-Biomarker wie HTT, PENK und NfL, um ein vollständigeres Bild des Krankheitsverlaufs und der Behandlungseffekte zu erhalten.
KI wird zu einem immer mächtigeren Werkzeug, um die komplexe HD-Biologie zu verstehen. Forscher nutzen KI, um riesige Biomarker-Datensätze zu analysieren, subtile Krankheitssignaturen in Zellen und Geweben zu identifizieren und sogar „denkende Mikroskope“ zu entwickeln, die Experimente analysieren und ihr Handeln in Echtzeit anpassen können.
Es gibt immer noch grundlegende Fragen zum Huntingtin-Protein und neue Wege, sie anzugehen. Forscher arbeiten daran zu verstehen, welche Formen von HTT schädlich sind und therapeutisch angegangen werden sollten, während neue chemische Werkzeuge entwickelt werden, um HTT präzise abzubauen und zu verfolgen, wie sich expandierte PolyQ-Proteine in Zellen bilden und verhalten.

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