HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Tag 3

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Willkommen zu Tag 3 des HD2026 Milton Wexler Biennial Symposiums, bei dem HDBuzz live vom letzten Tag der Forschungsvorträge berichtet. Die heutigen Sitzungen konzentrierten sich auf das Huntingtin-Protein (HTT), Fragen dazu, warum bestimmte Gehirnzellen bei HD so anfällig sind, wie die Teilnahme von HD-Familien an der Forschung unser Verständnis der molekularen Treiber dieser Krankheit verändert, und viele andere hochaktuelle HD-Forschungsthemen.

Ein Schlaglicht auf HTT1a

Als Erste sprach Aikaterini Papadopoulou, die über ihre Arbeit berichtete, die auf ein Fragment des expandierten HTT-Proteins abzielt, das besonders schädlich zu sein scheint und als HTT1a bekannt ist. Sie diskutierte Beobachtungen zu diesem Fragment in verschiedenen HD-Modellen und wie es potenziell für Therapien anvisiert werden könnte.

Wir denken manchmal an das genetische Dogma von DNA kodiert RNA, dann kodiert RNA Protein, als einen 1-zu-1-zu-1-Prozess. Aber tatsächlich können aus demselben Gen unterschiedliche RNAs und Proteine hergestellt werden. Das HTT-Gen kann zu vollständigem HTT-Protein führen, aber auch zu verschiedenen kleineren Stücken. Eines davon heißt HTT1a. Aikaterini hat in ihrer Forschung beobachtet, dass Zellen und HD-Mäuse mehr vom potenziell schädlichen HTT1a-Fragment produzieren, wenn sich CAG-Wiederholungen im Laufe der Zeit ausdehnen. In Proben von Menschen mit juveniler HD, die oft mit viel längeren CAG-Wiederholungen ins Leben starten, scheint es auch mehr HTT1a-RNA zu geben.

Angesichts der Tatsache, dass immer mehr Hinweise darauf hindeuten, dass die CAG-Wiederholungsexpansion ein wichtiger Treiber von HD ist, denkt Aikaterini, dass das HTT1a-Fragment eine Verbindung zwischen somatischer Instabilität und Schädigung von Neuronen bei HD sein könnte. Um dies weiter zu erforschen, nutzte ihr Team ausgefeilte genetische Tricks, um ein HD-Mausmodell zu erstellen, das das HTT1a-Fragment nicht produziert. Diese Mäuse zeigten weniger schädliche HTT-Klumpen in ihren Gehirnzellen und weniger Veränderungen bei Biomarkern in der Rückenmarksflüssigkeit als Mäuse, die HTT1a produzieren.

*Aikaterini fasst wichtige bekannte Konzepte der HD-Forschung zusammen, bevor sie in ihre* eigene eintaucht.

Als Nächstes behandelten sie HD-Mäuse mit einer Gentherapie (siRNA), um entweder die Spiegel von vollständigem HTT oder nur des HTT1a-Fragments zu senken. Während die Senkung von vollständigem Huntingtin keinen großen Effekt auf HTT-Klumpen hatte, hatte die Senkung von HTT1a einen deutlichen Effekt auf die Anzahl der Klumpen bei diesen Mäusen, besonders früh im Leben. Die Senkung von HTT1a korrigierte auch einige andere Merkmale von HD, wie transkriptionelle Veränderungen – die Gene, die bei HD-Mäusen im Vergleich zu Nicht-HD-Mäusen unterschiedlich an- und abgeschaltet werden.

Es ist wichtig zu bedenken, dass diese Mäuse von Geburt an eine Menge HTT1a-Protein mit einem riesigen PolyQ-Trakt produzieren, was sich sehr von dem unterscheidet, was bei Menschen mit HD passiert. Daher muss noch mehr Arbeit geleistet werden, bevor wir testen können, ob HTT1a-Targeting-Strategien der beste Ansatz bei Menschen sein könnten. Dennoch ist es aufregend, von Arbeiten über potenzielle neue Wege zu hören, HTT anzuvisieren. HDBuzz hat kürzlich zwei Studien zu HTT1a behandelt, wenn du mehr erfahren möchtest!

Strategien zur Senkung von Huntingtin mit ASOs

Unser nächster Redner, Frank Bennett, behandelte einen spezifischen HTT-senkenden Ansatz. Frank arbeitet bei Ionis, einem Unternehmen, das genetische Medikamente für Erbkrankheiten entwickelt, einschließlich HD. Diese Medikamente, genannt Antisense-Oligonukleotide (ASOs), zielen auf spezifische RNAs ab, um sie in den Mülleimer der Zelle zu schicken. Roche und Wave nutzten diese ASO-Technologie, um ihre HTT-zielenden Medikamente Tominersen und WVE-003 herzustellen. Tatsächlich wurde Tominersen ursprünglich von Ionis entwickelt. Frank sprach darüber, wie sich die ASO-Chemie im Laufe der Jahre entwickelt und verbessert hat.

ASOs bestehen aus Ketten genetischer Buchstaben, die spezifisch an ihr Ziel binden. Um bei Menschen gut zu funktionieren, müssen sie mit verschiedenen chemischen Motiven verziert werden, damit unser Körper sie nicht eliminiert, bevor sie Zeit hatten zu wirken. Verschiedene chemische Verzierungen können die Wirkungen von ASOs auf unterschiedliche Weise beeinflussen und ihnen helfen, in Zellen zu gelangen, die richtigen Gewebe anzuvisieren und sich gut im Körper zu verteilen. Bisher wurden mehr als 20 ASO-Medikamente zugelassen, und es laufen mehr als 50 klinische Studien für andere experimentelle ASOs bei einer Vielzahl von Krankheiten.

Ein Nachteil von ASOs ist, dass sie GROSSE Moleküle sind, was es schwierig machen kann, sie in die streng kontrollierte Umgebung des Gehirns zu bringen. Deshalb werden diese Medikamente oft direkt in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert, wie es bei den jüngsten Studien mit den HTT-zielenden Medikamenten Tominersen und WVE-003 der Fall war. Sobald sie in das zentrale Nervensystem gelangen, können sich ASOs durch verschiedene Gehirnregionen verteilen und möglicherweise monatelang dort bleiben. Ein ASO, das auf Tau abzielt, ein bei Alzheimer wichtiges Protein, konnte die Tau-Spiegel im Gehirn lange nach Ende der ASO-Dosierung reduzieren.

Frank wechselte das Thema, um uns von all den neuen coolen chemischen Tricks zu erzählen, die die klugen Wissenschaftler bei Ionis und anderen Unternehmen entwickelt haben, um ASO-Medikamente zu verbessern. Diese können es ermöglichen, dass niedrigere Dosen von Medikamenten seltener verabreicht werden, während die gleichen positiven Effekte erzielt werden. Wissenschaftler haben auch einen Weg entwickelt, ASOs nur an den Teil des Körpers zu liefern, wo sie benötigt werden. Indem man ein molekulares Zielsignal an das ASO heftet, kann es an ein einzelnes Organ oder Gewebe geschickt werden, was bei potenziellen Nebenwirkungen helfen könnte, indem das Medikament auf einen kleineren Bereich begrenzt wird. Eines dieser Zielsignale zielt auf den Transferrin-Rezeptor ab – ein molekulares Wegweiser an der Blut-Hirn-Schranke. Dies macht es möglich, dass ASOs in den Blutkreislauf verabreicht werden und ins Gehirn gelangen – eine riesige Hürde für Medikamentenentwickler!

*Frank Bennett spricht über die Entwicklung von ASOs, um eine seltenere Dosierung und selektivere Ansteuerung zu ermöglichen.*

Frank erinnert uns daran, dass viele dieser neuen Chemie-Entwicklungen bedeuten, dass ältere ASO-Medikamente im Vergleich zu neu entwickelten ASOs eine sehr veraltete Technologie verwenden. Dies ist der Fall bei Tominersen, das ursprünglich vor über einem Jahrzehnt entwickelt wurde. Roche beschloss letzten Monat, die Arbeit an Tominersen nach enttäuschenden Phase-3-Ergebnissen in der GENERATION-HD2-Studie zu beenden. Frank geht darauf ein, warum Tominersen möglicherweise nicht so ausgegangen ist, wie wir gehofft hatten. Er spekulierte, dass vielleicht die Behandlungszeit nicht lang genug war, HTT nicht genug in den Zellen gesenkt wurde, die wichtig sind, oder die Nebenwirkungen den Nutzen maskierten. Oder vielleicht muss sich der Ansatz, vollständiges HTT-Protein anzuvisieren, einfach weiterentwickeln.

Wie andere ist Frank der Meinung, dass Kombinationsstrategien zur Behandlung von HD letztendlich der beste Ansatz sein könnten – vielleicht Medikamente, die HTT senken und auch die somatische Instabilität bekämpfen, oder einer dieser „Drittrad“-Treiber, die Jim gestern in seinem Vortrag angesprochen hat. Zum Glück ist dies ein aktives Feld mit vielen Unternehmen, die mehrere Ansätze verfolgen!

Hochmoderne Methoden zur Untersuchung der Anfälligkeit von Gehirnzellen bei HD

Als Nächstes hörten wir von Sonia Sanchez-Vasquez, die Wege entwickelt hat, menschliches Gehirngewebe in erstaunlicher Tiefe zu untersuchen, um zu verstehen, warum einige Gehirnzellen kränker werden als andere. Sonias Forschung nutzt Gewebe, das selbstlos von Menschen mit HD gespendet wurde. Mit diesen wertvollen Proben kartiert sie Gehirnschichten, unterscheidet zwischen all den verschiedenen Arten von Neuronen, untersucht, welche Gene ein- oder ausgeschaltet sind, und prüft viele molekulare Marker von HD über die von ihr erstellten Karten hinweg.

Der Kern ihrer Forschung ist eine Frage, die HD-Wissenschaftler seit Ewigkeiten beschäftigt – warum scheinen nur einige Zellen krank zu werden, wenn jede Zelle in unserem Körper das expandierte HTT produziert? Sie betrachtet 2 Blickwinkel: das HTT-Protein selbst und die somatische Expansion als mögliche Erklärungen. Sonia und ihr Team haben Mikroskope entwickelt, die es ihnen ermöglichen, Gehirngewebe auf Protein- und genetische Marker zu untersuchen und Tausende verschiedener Marker Zelle für Zelle zu kartieren. Dann durchforsten sie diese Daten, um zu versuchen, Muster zu erkennen, die erklären, was in verschiedenen Arten von Gehirnzellen passiert.

Das von ihnen gebaute Mikroskopsystem ermöglicht es ihnen, dieselbe Gehirnscheibe fast 100 Mal zu testen und erneut zu testen und dabei Unmengen von Daten pro Probe zu erhalten. Hochmoderne Technologie wie diese stellt sicher, dass wertvolles Gehirngewebe maximal genutzt wird, wie es die ursprünglichen Spender gehofft hätten. Dies ist ein Zeugnis für die Partnerschaft zwischen HD-Familien und Forschern!

Sie sind auch in der Lage, genau zu kartieren, welche Zellen in HD-Gehirnen im Vergleich zu Kontroll-Gehirnproben verloren gehen, mit viel größerer Genauigkeit, als es mit anderen Bildgebungstechnologien möglich ist. Neben dem Zellverlust betrachteten sie auch die Menge an HTT, die in jedem Zelltyp produziert wird. Es stellt sich heraus, dass die Menge an expandiertem HTT, die in Zellen produziert wird, nicht damit übereinstimmt, ob Gehirnzellen verloren gehen werden. Sie betrachteten auch die Lage und Anzahl von HTT-Protein-Klumpen. Zellen mit mehr Klumpen im Zellkern schienen eher verloren zu gehen.

*Schau dir diese ausgefallenen Mikroskopsysteme an, die es Sonia Vasquez-Sanchez und ihrem Team ermöglichen, Tausende von Genen und Proteinen gleichzeitig zu betrachten.*

Als Nächstes betrachteten sie die CAG-Zahl in einzelnen Zellen im Gehirn. Zellen mit mehr Instabilität und größeren CAG-Zahlen scheinen ebenfalls eher verloren zu gehen. Früh hatten diese Zellen mehr HTT-Klumpen im Zellkern, aber diejenigen mit den längsten CAGs begannen später tatsächlich, weniger Klumpen zu haben. Sowohl die HTT-Protein-Klumpen als auch die somatische Instabilität scheinen dazu beizutragen, welche Gene in Zellen ein- und ausgeschaltet werden.

Als Nächstes versuchten Sonia und ihr Team, das HTT1a zu finden, indem sie versuchten, das Botenmolekül zu finden, das dieses Fragment kodiert. Dies ist nicht trivial, da die HTT1a-Gensequenz fast identisch mit dem vollständigen Botenmolekül ist – ein kompliziertes Experiment, gelinde gesagt!

Um zu testen, ob diese komplizierte Technologie funktioniert, probierten sie diesen Ansatz zuerst bei Mäusen aus, von denen wir wissen, dass sie eine Menge HTT1a produzieren. Sie sehen große Cluster von HTT-RNA, aber das meiste davon scheint das größere Botenmolekül zu sein. Es gibt kleinere Klumpen, von denen einige nur das HTT1a-Botenmolekül zu sein scheinen. Das sind gute Nachrichten – es zeigt, dass die von ihnen entwickelten Werkzeuge funktionieren. Jetzt können sie beginnen, ihre Fragen in wertvollen Proben menschlichen Gehirns zu untersuchen.

Kann die Stärkung von regulärem HTT bei HD helfen?

Fred Saudou war als Nächster an der Reihe mit seinem interessanten Ansatz, den schädlichen Auswirkungen von expandiertem HTT entgegenzuwirken – anstatt das schädliche Material zu entfernen, wie wäre es, die Menge des guten Huntingtins zu erhöhen? Fred erinnerte uns daran, dass bei den meisten Menschen mit HD nur die Hälfte des HTT-Proteins die überlange Art ist. Die Humangenetik hat uns Hinweise darauf gegeben, wie die „Dosierung“ von normal langem versus expandiertem HTT das Alter beeinflussen kann, in dem Symptome auftreten.

Sein Labor untersucht die reguläre Funktion des Huntingtin-Proteins, das möglicherweise eine Rolle dabei spielt, Dinge in Zellen zu transportieren und die Struktur von Neuronen zu erhalten. Sie betrachten auch die Rolle von HTT in Gehirnschaltkreisen und was sie bei HD anfällig macht. Das Labor nutzt mikrofluidische Technologie, die sie Gehirn-auf-einem-Chip nennen, um einfache Schaltkreise zwischen verschiedenen Arten von gehirnähnlichen Zellen zu betrachten, die in einer Schale gezüchtet werden. Sie können HD-Zellen und nicht betroffene Zellen mit verschiedenen Gehirn-Signalmolekülen behandeln oder genetische Veränderungen vornehmen, um ihre Auswirkungen auf den Schaltkreis besser zu verstehen.

Während die HTT-Senkung ein wichtiger (und hoffentlich effektiver!) therapeutischer Ansatz ist, kann die vollständige Entfernung von ALLEM Huntingtin Konsequenzen für den „Verkehr“ biologischer Moleküle in der Zelle haben. Um zu sehen, ob das Hinzufügen von zusätzlichem gesundem HTT helfen könnte, entwickelte Freds Team ein „Mini-HTT“ – ein kleines Stück des gesunden Gens, das sie ihren HD-Neuronen in Petrischalen hinzufügen konnten. Dieser Ansatz schien einige gesunde Muster wiederherzustellen, die in Nicht-HD-Zellen beobachtet wurden, wie Struktur und chemische Signalübertragung.

Als Nächstes wendeten sie diese Stücke von gesundem Huntingtin genetisch auf HD-Mäuse an, während sie gleichzeitig expandiertes Huntingtin senkten! Dies half, die Gehirngesundheit zu verbessern, einschließlich der Struktur von Nervenzellen, und schien einige Maße von Bewegungsverhalten zu verbessern. Neuere Arbeiten beinhalten einen genaueren Blick darauf, was ihre MiniHTT-Fragmente tatsächlich in Zellen tun. Sie scheinen expandiertes HTT auf den zellulären Bläschen zu ersetzen, die sich in Zellen bewegen, was ein gutes Zeichen ist. In Zukunft planen sie, diesen Ansatz in größeren Tiermodellen zu testen.

Fred ist daran interessiert, wie wir diese Ideen anwenden können, um neue Arten von Medikamenten für HD herzustellen. Er hat ein Unternehmen, das ein kleines Molekül entwickelt hat, das sicherstellt, dass reguläres HTT in Neuronen mit maximaler Kapazität arbeitet. Das Unternehmen, HuntX, wird hoffentlich in den kommenden Monaten weitere Updates haben!

Updates zur HUNTIAM-Studie – helfen Thiamin und Biotin bei HD?

Als Nächstes war Jose Lucas dran, der uns über die klinische Studie informierte, an der er beteiligt ist, HUNTIAM, die Thiamin als mögliche Option zur Behandlung von HD untersucht. Jose erklärte zunächst die Wirkungen von Thiamin, auch bekannt als Vitamin B1. Ein Mangel an Thiamin in der Ernährung oder in genetischen Fällen, in denen eine Person Thiamin nicht richtig herstellen, verarbeiten oder aufnehmen kann, kann zu Gehirnerkrankungen führen. Insbesondere können Thiaminmängel Probleme in den Basalganglien verursachen – demselben Teil des Gehirns, der bei HD betroffen ist. Einige Menschen mit dieser Art von Störung können sehr effektiv mit einer Kombination aus Thiamin und einem anderen Vitamin namens Biotin, Vitamin B7, behandelt werden.

Manchmal können andere Krankheiten die HD-Forschung auf unerwartete Weise informieren. Während nicht erwartet wird, dass Vitamine HD heilen, lohnt es sich zu testen, ob ein einfacher Ansatz etwas bewirken kann.

Joses Idee ist einfach – da HD eine ähnliche Region des Gehirns betrifft, könnte Thiamin-Biotin vielleicht als Behandlung zur Verbesserung der HD-Gehirngesundheit getestet werden. Tatsächlich zeigte Jose, dass Menschen mit HD niedrigere Thiaminspiegel im Gehirn und in der Rückenmarksflüssigkeit haben. Dies war der Anstoß für die HUNTIAM-Studie, die Biotin und Thiamin bei Menschen mit HD in mittleren und hohen Dosen für bis zu 2 Jahre testet. Die Studie bietet Vitaminbehandlung und sammelt klinische Informationen, Blut und Rückenmarksflüssigkeit, um zu verstehen, ob die Behandlung sicher und verträglich ist.

Als Nächstes teilte Jose vorläufige Ergebnisse von HUNTIAM. Bisher scheinen Thiamin und Biotin sicher zu sein und die Thiaminspiegel wiederherzustellen. Frühe Ergebnisse zeigen auch, dass die Behandlung die NfL-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit zu senken scheint (ein Marker für Nervenzellschädigung). Dies ist explorativ, könnte aber ein Zeichen für verbesserte Gehirngesundheit sein. Es ist wichtig zu beachten, dass dies eine sehr kleine Studie ist (insgesamt 24 Personen), die sich hauptsächlich auf Sicherheit konzentriert. Jose selbst betonte, dass sie nicht erwarten, dass ein Vitaminregime eine Heilung für HD sein könnte, aber sie denken, es lohnt sich, die Hypothese zu testen, dass es die Lebensqualität verbessern könnte.

Wie HD-Schaltkreise die Zellanfälligkeit antreiben

Unser nächster Redner war Mark Bevan. Seine Forschung konzentriert sich auf das Verständnis verschiedener Treiber von HD in Mausmodellen, einschließlich Proteinverklumpung und somatischer Instabilität, und wie es die Art und Weise beeinflusst, wie Neuronen kommunizieren. Marks Team untersucht Zellen innerhalb eines Gehirnschaltkreises, der als indirekter Weg bezeichnet wird und hilft, Gedanken, Bewegungen und Emotionen zu regulieren. Diese Neuronen gehören zu den am stärksten betroffenen bei HD, also machten sie sich daran herauszufinden, warum diese Untergruppe von Gehirnzellen so krank wird.

Sie betrachteten HTT-Klumpen, somatische Instabilität und Zelltypunterschiede mit dem ultimativen Ziel, HD auf granularer Ebene zu verstehen und dabei zu helfen, neue Wege zu finden, wie wir Medikamente für HD entwickeln könnten. All dies wurde über mehrere Arten von HD-Mausmodellen hinweg durchgeführt. Wie andere sieht Mark viele Klumpen im Striatum von Mäusen mit 175 CAG-Wiederholungen im HTT-Gen. Die meisten dieser Klumpen befinden sich im Zellkern, wo die gesamte DNA gespeichert ist. Andere Zelltypen und Gehirnregionen haben weniger Klumpen und sie befinden sich oft an anderen Stellen in der Zelle.

Bei einer anderen Maus mit 107 CAGs führt somatische Instabilität dazu, dass die CAG-Zahl im Striatum auf etwa 180 ansteigt, und wieder sieht Mark HTT-Klumpen. Ein Verwandter dieser Maus, bei dem sich CAGs nicht ausdehnen können, zeigt sehr wenige Proteinverklumpungen. Es scheint, dass sich mehr Proteinverklumpungen in Gegenwart sehr langer CAGs bilden.

*Neuronen kommunizieren über elektrische Impulse, und Elektrophysiologen können diese Aktivität in Zellen und Mäusen messen*

Marks Team kann elektrische Impulse in Nervenzellen mit einer Technik namens Patch-Clamp messen. Viele der Neuronen in HD-Mäusen scheinen überaktiv zu sein und viel mehr zu feuern, als wir im Vergleich zu normalen Mäusen erwarten würden. Diese Hyperaktivität des Nervenzellenfeuerns scheint sowohl von langen CAGs als auch von somatischer Instabilität abhängig zu sein. Nicht nur die Neuronen des indirekten Weges sind hyperaktiv, sondern auch die Nervenzellen, mit denen sie verbunden sind. Marks Team fand heraus, dass viele Zelltypen in diesen HD-Mäusen unterschiedliche Gene ein- oder ausgeschaltet haben im Vergleich zu normalen Mäusen, was zu den Unterschieden im Nervenzellenfeuern führen könnte.

Später in der Lebensspanne dieser HD-Mäuse beginnen die Nervenzellen weniger zu feuern. Dies scheint auf ein Energieungleichgewicht zurückzuführen zu sein. Als Marks Team die HTT-Spiegel in den Mäusen reduzierte, kehrte das Feuern zur Normalität zurück. Mit ihren Nervenzellen, die auf normaleren Niveaus feuern, bewegen sich die Mäuse wie Kontrollmäuse und haben weniger HD-ähnliche Bewegungssymptome. Mit reduzierten HTT-Spiegeln schien auch der Nervenzellverlust nachzulassen, was zeigt, dass HTT-Spiegel angepasst werden können, um Anzeichen von HD in diesen Mausmodellen zu verbessern.

Marks Team verwendet ein HTT-senkendes Werkzeug namens Zinkfinger-Proteine oder ZFPs. Diese Werkzeuge treffen das HTT-Gen selbst und zielen auf HTT-DNA ab, anstatt auf das RNA-Botenmolekül, wie die meisten HTT-senkenden Medikamente, die in der Klinik getestet werden. Eine weitere coole Technologie, die wir haben, um die HD-Forschung voranzubringen!

Anfälligkeit, CAG-Expansion und Überleben

Als Nächstes sprach Nat Heintz über seine Forschung zu den präzisen molekularen Treibern von HD in verschiedenen Zelltypen. Er begann damit, langjährigen Kollegen zu danken, die wichtige Mausmodelle und Techniken entwickelt haben, die die HD-Forschung vorantreiben, und die ihn ermutigt haben, HD zu studieren. Wie viele im Raum versucht Nat herauszufinden, warum einige Zellen bei HD kränker werden als andere. Sein Labor entwickelt und wendet coole Technologien auf Einzelzellebene an, um herauszufinden, welche Gene an- und abgeschaltet werden und wie diese Netzwerke gesteuert werden.

Nats Team erforscht weiterhin Gehirne, die selbstlos von verstorbenen Menschen mit HD gespendet wurden. Zuvor zeigte Nats Team, dass somatische Instabilität in Zellen auftritt, die am anfälligsten für HD sind, aber auch in anderen Gehirnzellen, die nicht so stark betroffen zu sein scheinen. Aber in den meisten Gehirnzellen mit expandierten CAGs scheint die Regulation ihrer Gene aus dem Gleichgewicht geraten zu sein.

Sein Team hat sich kürzlich auf Hirngewebe von Personen mit juveniler HD konzentriert. Sie sehen Expansionen in den meisten Hirnregionen und in mehr Zelltypen, als bei HD mit Erwachsenenbeginn betroffen sind. Interessanterweise überleben selbst Zellen mit sehr langen CAGs nicht unbedingt besser oder schlechter als solche mit kürzeren CAGs, was darauf hindeutet, dass die CAG-Expansion nicht der einzige Faktor ist, der den Zelltod bei HD antreibt. Ein Zelltyp, der in keinem Kontext eine CAG-Repeat-Expansion zu zeigen scheint, sind Gliazellen. Diese Zellen unterstützen Neuronen und sind in vielerlei Hinsicht wichtig für die Gehirngesundheit. Gliazellen haben „felsenfest“ stabile CAG-Zahlen in jedem Gehirn, das Nats Team analysiert hat.

*Nat Heintz beteiligt sich an einer gesunden Debatte über seine Erkenntnisse zur somatischen Instabilität!*

Um die beobachteten Veränderungen der Genregulation besser zu verstehen, untersuchte Nats Team, welche Gen-Schaltsignale an- und abgeschaltet sind. Es gibt alle Arten von Signalveränderungen, die bestimmte Gene fördern oder unterdrücken, und sie scheinen hauptsächlich in den Zellen aufzutreten, die bei HD am stärksten erkranken. Ein Streitpunkt unter HD-Wissenschaftlern ist ihre Überzeugung, wie stark die Genregulation gestört sein muss, um HD zu beeinflussen und die Krankheit voranzutreiben. Nat hält die frühen Unterschiede, die sie beobachten, für entscheidend, räumt aber ein, dass andere glauben, dass nur die viel späteren Stadien dieses Prozesses bei HD eine Rolle spielen.

Auch wenn es für das Feld schlecht erscheinen mag, dass sich die Leute über ihre Daten uneinig sind, ist dies tatsächlich großartig für konstruktive Diskussionen, die uns zu einem Konsens führen. Wir brauchen all diese klugen Köpfe, um (auf professionelle Weise) aneinanderzugeraten, damit wir zur Grundwahrheit gelangen!

Nats Modell besagt, dass HTT mit genregulierenden Proteinen interagiert und dies bei HD gestört ist. Andere Enzyme, die Genschalter regulieren (chemische Markierungen auf der DNA selbst), sind ebenfalls gestört, und all dies bedeutet, dass die Genregulation bereits in den frühen Stadien von HD verändert ist. Nat ist der Meinung, dass diese chemischen Marker auf der DNA genutzt werden könnten, um sowohl HD-Therapien als auch HD-Biomarker zu entwickeln. Es stellt sich heraus, dass dies im Krebsbereich bereits geschieht, sodass wir vielleicht aus deren Erfahrungen lernen können, um diese Idee für HD neu zu nutzen.

Erstellung von Gehirnkarten aus Daten einzelner Zellen

Raleigh Linville war als Nächster an der Reihe. Raleigh untersucht das Striatum, die Region des HD-Gehirns, die am stärksten von der Krankheit betroffen ist. Er verfolgt einen umfassenden Ansatz, in der Wissenschaftssprache als Multiomik bezeichnet, der diverse Daten zu Genetik, Genregulation und Proteinen synthetisiert. Raleigh geht noch tiefer der Frage nach, warum einige Zellen im HD-Gehirn kränker werden als andere, indem er Subregionen des Striatums und verschiedene Zelltypen untersucht. Sie werden so spezifisch, dass es notwendig ist, Zellkategorien unter den am stärksten von HD Betroffenen neu zu definieren.

Er ist erneut auf wertvolle Proben menschlichen Gewebes angewiesen, um in hoher Auflösung zu untersuchen, was in diesen Zellsubtypen geschieht – eine Arbeit, die ohne die HD-Gemeinschaft nicht möglich wäre. Raleigh und Kollegen haben einen Weg entwickelt, On/Off-Veränderungen in Gennetzwerken mit dem Ausmaß der CAG-Repeat-Expansion und des Zellverlusts in einzelnen Zellen und Gehirnbereichen zu verknüpfen. Mit dieser reichhaltigen Datenlandschaft kann das Labor Karten der Anfälligkeit im gesamten Gehirn erstellen.

*Forscher verfeinern modernste Werkzeuge, um die Konstellation von Veränderungen im HD-Gehirn abzubilden. Bildnachweis:* *Lara Jameson*

Zellen, die die größte Instabilität aufweisen (längere CAG-Repeats), scheinen ihre „Identität“ zu verlieren, wobei ihre genetischen An/Aus-Zustände weniger einzigartig werden. Raleigh untersucht noch detaillierter, welche Gene und Gennetzwerke dieses Phänomen antreiben könnten. Einige davon sind bereits als wichtig bei HD anerkannt! Der titanische Aufwand, der in das Verständnis von Mustern innerhalb von Schaltkreisen, Zellen und Genen auf dieser Detailebene fließt, ist erstaunlich, und es ist besonders spannend, wenn auf mehreren Ebenen gesammelte Daten auf ähnliche Signalwege hinweisen.

Verfolgung der Proteinlokalisation in HD-Zellen

Vanessa Cashas Forschung kartiert, wie die Menge und Lokalisation von Proteinen innerhalb verschiedener Zelltypen zu HD beitragen kann. Sie erinnerte uns daran, dass, wenn DNA in RNA-Botschaften umgewandelt wird und Botschaften in Proteine umgewandelt werden, die RNA- und Proteinspiegel nicht immer übereinstimmen. Auch wenn die meisten Wissenschaftler RNA oder Proteine untersuchen, können sie deren Sublokalisation innerhalb von Zellen nicht betrachten – was im Zytoplasma schwimmt, an Mitochondrien gebunden ist oder sich im Zellkern befindet, geht in der Mischung verloren.

Um die Lokalisation und Menge verschiedener Proteine in der Zelle zu bestimmen, verwendet sie ein chemisches Markierungssystem, das feststellen kann, wann Proteine nahe beieinander liegen. Dieses Markersystem kann an- und abgeschaltet und angepasst werden, um in verschiedenen Geweben und zu verschiedenen Zeitpunkten zu suchen. Vanessa setzt diese Ansätze in HD-Modellmäusen ein, um Proteinnetzwerke und -landschaften in verschiedenen Kompartimenten von Neuronen und Astrozyten zu kartieren. HD-Mäuse zeigen viele Veränderungen in diesen Karten im Vergleich zu Kontrollmäusen.

*Rachel Harding erinnerte uns daran, dass die Biologie von Huntingtin unglaublich komplex ist! So viele Wissenschaftler widmen sich diesen Fragen.*

Vanessas Karten ermöglichen es uns, in verschiedene Veränderungen einzutauchen, die in verschiedenen Kompartimenten einer Zelle beobachtet werden. Ein allgemeiner Trend, den sie feststellte, war ein Rückgang vieler wichtiger Proteinfamilien, einschließlich derer, die für Nervenzellsignale, die Verarbeitung genetischer Botschaften und die Genregulation entscheidend sind. Sie fand auch heraus, dass bei HD viele der Proteine am falschen Ort auftauchten. Zum Beispiel wurden einige Proteine, die an der Zellgrenze gefunden werden sollten, stattdessen im Zellkern gefunden.

Vanessa untersucht nun die Landschaften spezifischer Proteine, die bekanntermaßen bei HD wichtig sind und über die wir im Laufe der Konferenz gehört haben, darunter MED15, MSH3 und FAN1. Insgesamt ist dies eine Fülle von Daten für die HD-Gemeinschaft, und wir freuen uns darauf, mehr von Vanessa zu hören, während dieses Projekt voranschreitet.

Untersuchung von Klumpen überlangen HTT im Zellkern

Unser letzter Redner des Treffens war Won-Seok Lee, der diesjährige Preisträger des Nancy S. Wexler Young Investigator Prize. Seine Forschung konzentriert sich darauf, wie HTT-Klumpen und somatische Expansion dazu führen können, dass Neuronen bei HD erkranken. Zuerst fasste er die jüngsten Entdeckungen zur CAG-Repeat-Expansion zusammen: Sie scheint in anfälligen Zellen des Striatums aufzutreten und zum Zelltod bei HD beizutragen.

*Wir hatten einen unerwarteten Mausbesucher in der Nähe des Konferenzpodiums, der Daten zur somatischen Instabilität zu präsentieren schien! (Credit: Michael Kuckyr)*

Won-Seok hat Arbeiten durchgeführt, die diesen Prozess in verschiedene Phasen im Leben eines Neurons mit expandierten CAG-Repeats unterteilen, beginnend mit einer langsamen und später sehr schnellen CAG-Expansion, die alle durch somatische Instabilität angetrieben werden. Won-Seok interessiert sich speziell für die Proteinklumpen („Einschlüsse“), die im Zellkern von Zellen mit CAG-Repeat-Expansionen in HTT auftreten. Er identifizierte, welche Zelltypen Klumpen im Zellkern enthalten, und stellte fest, dass diese höhere Expansionsgrade aufweisen als Zellen, die keine Kernklumpen enthalten.

Erneut verglich Won-Seok Zellen mit und ohne Kernklumpen und zeigte, dass es Veränderungen im An- und Abschalten von Genen sowie in den Arten chemischer „Dekorationen“ auf der DNA und den DNA-Verpackungsproteinen gibt. Won-Seok war auch daran interessiert zu verstehen, was mit der Form und Art der HTT-Klumpen geschieht, wenn die CAG-Zahl extrem lang wird, mit mehr als 150 Repeats. Sie können verschiedene Formen von verklumptem HTT definieren, basierend darauf, wie es erscheint, sich bewegt und sich in Detergenzien auflöst. Es stellt sich heraus, dass bestimmte HTT-Fragmente eher Klumpen im Zellkern bilden als andere. Da der Zellkern DNA enthält, glaubt Won-Seok, dass sie Prozesse wie die Genregulation, einschließlich der chemischen Tags, die Genschalter regulieren, stören können.

Danke, dass ihr dabei geblieben seid

Das war’s mit dem HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium! Vielen Dank, dass ihr dabei geblieben seid, während wir diese letzten drei Tage der Vorträge beschrieben haben. Wir hoffen, wir konnten euch einen Eindruck davon vermitteln, wie sehr sich die HD-Forschung weiterentwickelt und wächst.

Marcy McDonald erhielt am Ende der Konferenz einen prestigeträchtigen HD-Forschungspreis, und in ihren Anmerkungen betonte sie, dass die Verfolgung der HD-Wissenschaft harte Arbeit, Geduld, Erfindungsreichtum und viel Zusammenarbeit erfordert. Dies gilt sowohl für Forscher als auch für die Zehntausenden von Menschen mit HD, die im Laufe der Jahre ihre Zeit und ihr Vertrauen eingebracht haben.

Ein Großteil der von uns behandelten Forschung ist nur dank der Großzügigkeit von HD-Familien und all ihrer Beiträge zur HD-Forschung möglich, durch die Teilnahme an klinischen Studien, Beobachtungsstudien und selbstlose Spenden von Proben und Gewebe. Wir fühlen uns geehrt, diese Ergebnisse der Gemeinschaft zurückzugeben!

Zusammenfassung der Highlights:

HTT1a könnte die CAG-Expansion mit Toxizität verbinden: Neue Mausstudien deuten darauf hin, dass die Spiegel des potenziell schädlichen HTT1a-Fragments mit der Expansion der CAG-Repeats ansteigen, und eine selektive Senkung von HTT1a reduzierte Proteinklumpen und einige HD-bezogene molekulare Veränderungen.
Die HTT-senkende Technologie entwickelt sich weiter: Frank Bennett hob große Fortschritte in der ASO-Chemie und -Verabreichung hervor, einschließlich Ansätzen, die die Gehirnpenetration verbessern könnten, während er betonte, dass neuere Technologien weit über die hinausgegangen sind, die zur Entwicklung von Tominersen verwendet wurden.
Warum einige Gehirnzellen absterben, bleibt eine zentrale Frage: Detaillierte Kartierungen von menschlichem HD-Hirngewebe verknüpften anfällige Zellen mit somatischer CAG-Expansion und nukleären HTT-Klumpen, während gezeigt wurde, dass die bloße Produktion von mehr expandiertem HTT keinen Zellverlust vorhersagt.
Könnte die Stärkung von gesundem HTT helfen? Fred Saudou präsentierte Arbeiten, die darauf hindeuten, dass das Hinzufügen funktionaler Teile von regulärem HTT neben der Senkung von expandiertem HTT zelluläre und Verhaltensmerkmale in HD-Modellen verbessern kann.
Mehrere weitere therapeutische Hinweise ergaben sich: Frühe HUNTIAM-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Thiamin und Biotin sicher sind und in einer kleinen Studie NfL senken könnten, während Studien zu HD-Hirnschaltkreisen und Genregulation bestätigten, dass somatische Expansion wichtig ist, aber wahrscheinlich nicht jeden Aspekt der selektiven Zellvulnerabilität erklärt.
HD-Hirnschaltkreise können gestört sein, bevor Zellen verloren gehen: Studien an HD-Mäusen fanden heraus, dass anfällige Neuronen zunächst überaktiv, dann unteraktiv werden, wenn Energieprobleme auftreten, während die Senkung von HTT eine typischere Gehirnaktivität, Bewegung und das Überleben von Zellen wiederherstellte.
CAG-Expansion ist wichtig, wirkt aber nicht allein: Analysen von gespendeten HD-Gehirnen von Erwachsenen und Jugendlichen zeigten, dass sehr lange CAG-Repeats nicht konsistent vorhersagen, welche Zellen überleben, was auf Genregulation und andere zellspezifische Faktoren als zusätzliche Treiber der Anfälligkeit hinweist.
Detaillierte Gehirnkarten zeigen, wie Zellen ihre Identität verlieren: Durch die Kombination mehrerer Arten molekularer Daten aus einzelnen Zellen verknüpften Forscher die CAG-Expansion und den Zellverlust mit dem Zusammenbruch der Genaktivitätsmuster, die normalerweise einen Zelltyp von einem anderen unterscheiden.
Bei HD können Proteine erschöpft sein oder am falschen Ort landen: Neue Methoden zur Kartierung von Proteinen innerhalb verschiedener zellulärer Kompartimente zeigten Veränderungen in Proteinen, die an der Nervenzellsignalisierung und Genregulation beteiligt sind, einschließlich Proteinen, die in Teilen der Zelle auftauchen, wo sie normalerweise nicht hingehören.
Nukleäre HTT-Klumpen sind eng mit extremer CAG-Expansion verbunden: Zellen, die HTT-Klumpen im Zellkern enthielten, hatten tendenziell längere CAG-Repeats und eine veränderte Genregulation, was die Idee unterstützt, dass bestimmte HTT-Fragmente Klumpen bilden können, die DNA-bezogene Prozesse stören.

HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Tag 3

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