HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Tag 1

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Diese Woche nimmt HDBuzz am HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium in Boston, Massachusetts, teil. Diese Konferenz findet alle zwei Jahre statt und wird von der Huntington’s Disease Foundation (HDF) organisiert. Sie bringt fast 300 der weltweit führenden Experten für die Huntington-Krankheit (HD) und andere CAG-Repeat-Erkrankungen zusammen.

Die erste HDF-Konferenz fand 1998 mit nur 75 Teilnehmern statt – es ist erstaunlich, wie sehr das Interesse gewachsen ist. Obwohl dieses Treffen seit fast 30 Jahren stattfindet, ist dies erst das dritte Mal, dass HDBuzz die Vorträge live posten kann. Wir freuen uns, vorne zu sitzen und die neuesten Updates auf BlueSky zu teilen, und wir werden täglich Artikel für unsere regelmäßigen HDBuzz-Leser zusammenfassen. Schnall dich an für drei spannende Tage voller Berichterstattung – von der Funktion von Huntingtin und CAG-Repeat-Expansion bis hin zur sich entwickelnden klinischen Landschaft.

Klinische Einblicke in die Huntington-Krankheit

Die Konferenz begann am Abend mit einem Hauptvortrag von Anne Rosser, Professorin für klinische Neurowissenschaften an der Cardiff University und einer führenden Persönlichkeit im HD-Bereich. Sie gab einen umfassenden Überblick über die klinische HD-Landschaft und Erkenntnisse, die die Medikamentenentwicklung prägen, und stellte fest, dass wir in den letzten 10 Jahren einen massiven Wandel in unserem Verständnis der HD-Biologie und -Progression erlebt haben. Sie sprach über die komplexe Natur der Symptome, aktuelle Studien, verbleibende Herausforderungen und wissenschaftliche Chancen.

Anne behandelte die Grundlagen von HD und einige der Beobachtungen, die die Forschung vorantreiben – ihren Ursprung in zusätzlichen CAG-Repeats, das schädliche expandierte Protein, die Tendenz der Repeats, sich in einigen Zellen weiter auszudehnen (somatische Instabilität), und die Anfälligkeit eines Hirnbereichs namens Striatum bei Menschen mit HD. Sie hob die Komplexität der motorischen HD-Symptome hervor und beschrieb unwillkürliche Bewegungen (Chorea), aber auch andere Bewegungssymptome wie Steifheit und Schwierigkeiten beim Gehen, Gleichgewicht und Wiederholung.

Anne betonte auch psychiatrische und Verhaltenssymptome wie Depression, Angst, Reizbarkeit, Apathie, Perseveration (Feststecken in Gedanken oder Mustern) und Wahnvorstellungen sowie kognitive Symptome wie Schwierigkeiten bei der Konzentration, beim Abschließen komplexer Aufgaben, beim Treffen von Entscheidungen und bei der Kommunikation. Diese Übersicht mag denjenigen, die mit HD vertraut sind, recht grundlegend erscheinen, aber es ist wichtig, dass die Forscher im Publikum – von denen die meisten ihre Zeit im Labor verbringen – die tatsächlichen Herausforderungen des Lebens mit HD besser verstehen und wie komplex es für Einzelpersonen und Familien sein kann. Letztendlich betonte Anne, dass wir heute ein viel besseres Verständnis der sehr frühen Veränderungen haben, die bei HD auftreten, wie diese von subtilen Veränderungen in der Bildgebung des Gehirns begleitet werden und wie wir diese Informationen für eine Stadieneinteilung nutzen können, um HD besser zu verfolgen und klinische Studien zu entwerfen.

*Diese Folie von Anne Rosser fasste laufende und geplante klinische Studien zu experimentellen HD-Therapien zusammen – wow!*

Sie gab dann einen Überblick über alle laufenden und geplanten klinischen Studien mit unterschiedlichen Ansätzen zur Bekämpfung von HD und sprach über die Herausforderung, präventive Therapien zu entwickeln. Es gibt einige wichtige allgemeine Hindernisse für die HD-Medikamentenentwicklung: HD schreitet langsam voran und beginnt subtil, und wir haben keine guten Möglichkeiten zu messen, ob Medikamente wirken. Glücklicherweise gehen klinische Wissenschaftler die Herausforderung an, subtile Symptome zu messen, indem sie neue computerbasierte kognitive Tests und Sprachprogramme anwenden. Unabhängig davon werden große Gruppen von Menschen benötigt, um an klinischen Studien teilzunehmen, um gute Daten zu erhalten, was bei einer seltenen Krankheit eine schwierige Aufgabe ist.

Anne schloss mit der Bemerkung, dass wir ein viel besseres Verständnis des lebenslangen Verlaufs von HD haben, und forderte das Publikum der Forscher auf, darüber nachzudenken, wie man die Behandlung so früh wie möglich angehen kann.

Eine HD-Familienperspektive

Jedes HDF-Treffen und jeder Workshop beginnt mit einem Interview zwischen einem Neurologen und einem seiner Patienten mit HD. Viele Forscher, insbesondere Studenten, Postdocs und junge Wissenschaftler, die hart daran arbeiten, HD-Behandlungen zu entwickeln, haben möglicherweise noch nie jemanden mit der Krankheit getroffen.

Obwohl diese Gespräche zutiefst persönlich sind und wir die Details nicht auf einer globalen Plattform teilen, dienen sie einem wichtigen Zweck. Ein Publikum von Forschern wird mit der gelebten Erfahrung von HD konfrontiert und erhält einen kleinen Einblick, wie diese Krankheit eine Person Tag für Tag wirklich beeinflusst. Die Hoffnung ist, dass, wenn jeder Forscher im Raum weiß, womit wir es zu tun haben, wofür wir kämpfen und worauf wir hinarbeiten, ihre Entschlossenheit gestärkt wird und sie die Entscheidung treffen, ein lebenslanges Mitglied der HD-Forschungsgemeinschaft zu werden.

Klinische Merkmale und Neuropathologie von HD

Als Nächstes tauchten wir in Vorträge von HD-Wissenschaftlern ein, beginnend mit Dan Child. Dan ist ein Neuropathologe, der hilft, eine Biobank für Gehirne zu koordinieren, die selbstlos von Menschen gespendet wurden, die an verschiedenen Gehirnkrankheiten, einschließlich HD, verstorben sind. Mit diesen wertvollen Proben von HD-Gehirnen untersucht Dan, wie ein Protein namens TDP-43 dazu beitragen könnte, wie Gehirnzellen im Laufe der Zeit krank werden. TDP-43 ist ein wichtiges Protein bei ALS, einer anderen Gehirnkrankheit.

Dan begann damit, uns daran zu erinnern, dass Menschen mit HD nicht von anderen Arten von Gehirnkrankheiten ausgenommen sind, die die allgemeine Bevölkerung betreffen, einschließlich Alzheimer, Krebs oder anderen altersbedingten Krankheiten und Verletzungen. Das bedeutet, dass Symptome manchmal die Summe all dieser zugrunde liegenden Probleme sein können, die als Begleiterkrankungen bekannt sind – nicht nur HD isoliert. Das ist wichtig, wenn wir darüber nachdenken, verschiedene Medikamente und Behandlungen anzuwenden, um die Gehirngesundheit von Menschen mit HD zu verbessern.

Ein Beispiel dafür sind die TDP-43-Klumpen, die Dan in Gehirnschnitten sieht und die bei ALS und anderen Gehirnkrankheiten auftreten können. Diese Klumpen variieren stark zwischen verschiedenen Menschen und werden typischerweise als Endpunkt dieser Krankheiten betrachtet. Viele Studien haben eine Verbindung zwischen TDP-43 und HD gesehen. Dan war daran interessiert, weiter zu erforschen, ob TDP-43-Klumpen ein Merkmal von HD sind, wo sich diese Klumpen in HD-Gehirnen bilden und wie sie zur Krankheit beitragen könnten.

Sein Team hat Zugang zu einer umfangreichen Gehirnbank, und sie konnten Proben von 48 Menschen mit HD untersuchen, die ihre Gehirne selbstlos der Forschung gespendet hatten. Einige dieser wertvollen Proben wurden vor Jahrzehnten konserviert und haben die Forschung über Jahrzehnte hinweg weiter informiert. Dan untersuchte diese Proben, um HTT- und TDP-43-Klumpen zu identifizieren. In mehr als 40.000 Zellen hatten nur 7 beide Arten von Klumpen in derselben Zelle! Es war jedoch immer noch wahrscheinlicher, TDP-43-Klumpen in HD-Gehirnen zu finden als in nicht betroffenen.

So viel aktuelle HD-Forschung beruht auf Gehirnspenden! (Einige glückliche Konferenzteilnehmer tragen diese wunderschönen Gehirn-Pins, die von der kolumbianischen Künstlerin Lorena Salcedo kreiert wurden)

Dans Team führte eine Menge komplexer Statistiken durch, um herauszufinden, was das alles bedeutet. Es scheint, dass es eine Verbindung zwischen HD und TDP-43-getriebenen Krankheiten gibt. Dan kommt zu dem Schluss, dass TDP-43-Klumpen zur Art und Schwere der HD-Symptome beitragen können. Die Herausforderung besteht darin, dass selbst mit 48 Gehirnen dies immer noch eine zu kleine Stichprobengröße ist, um eine feste Schlussfolgerung zu ziehen. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass all diese Analysen aus Post-mortem-Proben stammen, sodass wir nur Daten für den Endpunkt der Gehirnkrankheitsreise dieser Menschen haben – wir kennen die molekularen Details dessen nicht, was passiert ist, um sie dorthin zu bringen. Dan ist daran interessiert, diese Studie zu erweitern, indem er mehr Gehirnproben, Bildgebungsdaten und andere genetische Informationen hinzufügt, um herauszufinden, was die HD/TDP-43-Verbindung antreibt.

All diese erstaunliche Forschung ist nur durch Gehirnspenden möglich. Wenn du mehr erfahren möchtest, schau dir diesen HD Buzz-Artikel an.

Eine Verbindung zwischen Gehirnmerkmalen und Arten von HD-Symptomen

Als Nächstes hörten wir von Richard Faull. Richard ist ein HD-Gehirnwissenschaftler, der seit über 40 Jahren mit einer Biobank menschlicher Gehirne in Neuseeland arbeitet. Seit den 1980er Jahren hat sein Team mehr als 185 Gehirne von 95 HD-Familien gesammelt. Seine Forschung war immer auf eine Partnerschaft zwischen HD-Familien und HD-Klinikern ausgerichtet, um durch das Studium dieser wertvollen Proben Entdeckungen voranzutreiben.

Richards Forschung versucht, Muster in dem zu finden, was wir in diesen Gehirnproben post mortem (nach dem Tod) beobachten, und wie das mit den Symptomen zusammenhängen könnte, die diese Menschen auf ihrer HD-Reise erlebt haben. Wie wir wissen, können die Symptome, die jede Person mit HD erlebt, ziemlich unterschiedlich sein. Richards Team verglich Gehirnproben von Menschen mit hauptsächlich Stimmungs- oder hauptsächlich motorischen Symptomen und schaute, welche Teile ihrer Gehirne am kränksten waren und Verlust von Gehirnzellen zeigten.

Durch die Korrelation von Patientengeschichten mit Zellverlust in bestimmten Regionen des Gehirns konnten Richard und sein Team verschiedene Regionen kartieren, die mit verschiedenen Kategorien von Symptomen verbunden sind, und welche Arten von Neuronen in jeder Region verloren gingen. Dies half ihnen herauszufinden, welche Zelltypen spezifische Symptome von HD im menschlichen Gehirn antreiben.

Diese Forschung war nur durch einen offenen Dialog zwischen den Familien und Forschungsteams möglich, der es Richard und seinen Kollegen ermöglichte, reichhaltige und detaillierte Informationen über die Erfahrung jedes Einzelnen mit HD zu sammeln. Diese Art von Forschung ist wichtig, um uns zu helfen, die Komplexität der Krankheit besser zu verstehen – Richard endete mit seinem herzlichen Dank an alle HD-Familien, die dies möglich gemacht haben!

Eine Verbindung zwischen somatischer Instabilität und einem Fragment von Huntingtin

Der nächste Vortrag kam von Jeff Carroll, emeritiertem Herausgeber bei HDBuzz! Jeff erzählte uns von seiner Arbeit, die Punkte über verschiedene Treiber von HD zu verbinden, einschließlich somatischer Instabilität, dem Prozess, bei dem CAG-Zahlen in einigen Zellen im Laufe der Zeit länger werden können, und einem toxischen Fragment des HD-Proteins, HTT1a. Jeff begann mit einer Zusammenfassung der großen Meilensteine, die das Feld beim Verständnis anderer genetischer Faktoren erreicht hat, die das Alter modifizieren, in dem HD-Symptome beginnen. Diese Faktoren scheinen mit somatischer Instabilität verbunden zu sein.

Ein weiterer großer Fund war kürzlich, dass sehr lange CAGs dazu führen können, dass die HTT-Nachricht anders verarbeitet wird, wodurch ein Fragment des HTT-Proteins entsteht, von dem viele Wissenschaftler denken, dass es ein wichtiger Treiber von HD sein könnte. Jeffs Team hat Werkzeuge verwendet, um zu fragen, welche Art von HTT gesenkt werden muss, um Symptome bei Mäusen zu verbessern, die HD modellieren. Seine Daten deuten darauf hin, dass Ansätze, die auf dieses Fragment (bekannt als Htt1a) abzielen, bei Mäusen besser zu funktionieren scheinen, um Anzeichen von HD zu verbessern.

Jeff liefert bei diesen Konferenzen immer brandaktuelle Daten und lehnt sich in den Geist dieses kollaborativen Treffens. Diesmal war keine Ausnahme.

Jeff erinnerte uns auch an einige wichtige Vorbehalte dieser Erkenntnisse. Diese Forschung wurde an Mäusen durchgeführt, die von Geburt an riesige CAGs in jeder Zelle ihres Körpers tragen – was nicht damit übereinstimmt, wie dies beim Menschen funktioniert. Dennoch ermöglichen Mausmodelle Forschern zu erforschen, welche Art von HTT am problematischsten sein könnte. Jeff hob eine Frage hervor, die er oft bekommt: Wenn HTT1a in Mausmodellen von HD so wichtig ist, warum ist es dann so schwierig, es bei Menschen zu untersuchen? Ist es möglicherweise ein Artefakt – etwas, das nur bei HD-Mäusen auftaucht?

Um dies zu untersuchen, arbeitete Jeff mit Kollegen, darunter Dan Child (der zuvor über seine Arbeit am menschlichen Gehirn gesprochen hatte), zusammen, um zu sehen, ob sie HTT1a in Gehirnen von Menschen mit HD nachweisen konnten. Dies umfasste Gewebe von jemandem mit juveniler HD, der eine sehr lange CAG-Anzahl hatte, näher an dem, was wir bei Mäusen sehen, die HD modellieren. Sie verwendeten eine coole Bildgebungsmethode, um die genetische Botschaft, die dieses Fragment kodiert, in den verschiedenen Gehirnproben zu „sehen“. Es scheint, dass in HD- und JHD-Gehirnen mehr HTT1a vorhanden sein könnte.

Diese Daten sind super vorläufig, also arbeiten Jeff und sein Team noch daran, es herauszufinden! Der Geist dieses Treffens war immer, frühe Daten zu präsentieren und den Dialog zu fördern, der die HD-Forschung vorantreibt, also ist es großartig, wenn Wissenschaftler echte laufende Arbeiten teilen. Jeff erinnerte uns erneut an die unglaubliche Großzügigkeit von Personen mit HD und ihren Familien, die der Schlüssel zu all dieser Forschung sind. Ohne die Gehirne, die diese Menschen der Wissenschaft gespendet haben, wären keine dieser Entdeckungen möglich.

Erforschung der Variabilität von Symptomen in großen HD-Datensätzen

Die letzte Rednerin der Morgensitzung war Jingwen Yao. Jingwen erforscht, wie HD die globale Gemeinschaft beeinflusst und wie sich Symptome in verschiedenen Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt unterscheiden können. Sie stellte fest, dass wir zwar Möglichkeiten haben, zu verfolgen, wie sich HD entwickelt und verschlechtert, wir aber bessere Werkzeuge benötigen, um die Unterschiede zwischen Individuen zu verstehen, nicht nur in ihren Symptomen, sondern auch darin, wie sich ihre Gehirne im Laufe der Zeit verändern.

Jingwen verwendete Daten aus großen Beobachtungsstudien, die Menschen mit HD im Laufe der Zeit untersuchen, einschließlich Enroll-HD, PREDICT-HD und TRACK-HD. Diese Studien verfolgen die Art und den Zeitpunkt der Symptome, die auf der HD-Reise jedes Teilnehmers auftreten. Jingwen wendete spezialisierte Statistiken und Computermodelle auf Daten von Tausenden von Teilnehmern mit HD an. Sie untersuchte verschiedene Merkmale und Klassen von Symptomen und gruppierte Menschen danach, ob sie hauptsächlich Bewegungs-, Stimmungs- oder Denksymptome hatten.

Jingwen betonte, dass sie zwar keine neuen Informationen erstellt, wie einige Laborwissenschaftler, aber die Organisation dieser Informationen neue Einblicke in verschiedene Subtypen von HD aufdecken kann und wie wir Personen auf unterschiedlichen Reisen am besten behandeln und betreuen können. Sie schaute sich auch potenzielle Biomarker und Ergebnisse an – die Arten, wie wir HD und die Wirksamkeit potenzieller Behandlungen messen – um zu verstehen, wie gut sie die verschiedenen Verläufe von HD erfassen. Dies kann uns Einblicke geben, wer der beste Kandidat für eine Studie oder zukünftige Behandlung sein könnte. Da die Daten aus der HD-Gemeinschaft wachsen und das Computing leistungsfähiger wird, sind qualifizierte Statistiker und Computerwissenschaftler wie Jingwen der Schlüssel zur Interpretation menschlicher Daten auf eine Weise, die bessere, schnellere klinische Studien und spezifischere Möglichkeiten zur Erfolgsmessung ermöglicht.

Enroll-HD ist zu einer unglaublichen Ressource für das HD-Feld geworden, mit Daten von Tausenden von Teilnehmern aus HD-Familien.

Um nicht wie eine kaputte Schallplatte zu klingen, aber diese Forschung ist nur möglich wegen all denen, die sich freiwillig zur Teilnahme an Beobachtungsstudien gemeldet haben, und ihren Familienmitgliedern, die sie unterstützt haben. Diese riesigen Datensätze sind für Forscher wie Jingwen so wertvoll, um uns neue Einblicke in HD zu geben.

Die entwicklungsbedingten Ursprünge von HD

Die Nachmittagssitzung von Tag 1 konzentrierte sich auf die normalen Funktionen des Huntingtin-Proteins, beginnend mit einem Vortrag von Sandrine Humbert. Sandrine untersucht die Auswirkungen der HD-Genveränderung in der Entwicklung, um zu sehen, wie sie das Wachstum und die Gesundheit eines Embryos früh verändern könnte. Ihre Gruppe hat Gewebe von menschlichen Föten untersucht, die das HD-Gen tragen. Sie haben Veränderungen entdeckt, die viele, viele Jahre vor dem Auftreten von Symptomen auftreten, in der Größe bestimmter Gehirnregionen und in der Art und Weise, wie sie verdrahtet sind.

In Mausmodellen von HD hat sich Sandrines Team auf das Wachstum und die Organisation von Zellschichten im Kortex konzentriert. Diese große Region des Gehirns trägt zu Symptomen im Zusammenhang mit Denken und Funktion bei HD bei. Es gibt ein großes Bündel von Axonen, den langen drahtartigen Teilen von Neuronen, die es der linken und rechten Seite des Gehirns ermöglichen, zu kommunizieren. Dieses Bündel und die Zellen, die es kontaktiert, zeigen unterschiedliche Wachstums- und Kommunikationsmuster in der frühen Entwicklung bei Mäusen mit HD.

Sandrines Labor hat auch gezeigt, dass die Verabreichung eines korrigierenden Medikaments während eines frühen Entwicklungsfensters bei jungen Mäusen einige der Wachstums-, Struktur- und Kommunikationsdefizite, die bei HD-Neuronen zu sehen sind, umkehren kann. Dies ist nicht als Behandlung gedacht, sondern als eine Möglichkeit, die Bedeutung dieser frühen Entwicklungswege zu zeigen.

Da so viele tatsächliche experimentelle Therapien sich darauf konzentrieren, Huntingtin zu senken, untersucht Sandrine auch das Huntingtin-Protein selbst und wie sich verschiedene Teile des Zellgerüsts, die seine Form und Struktur aufrechterhalten, verändern, wenn Huntingtin entfernt wird. Ihre Daten weisen auf eine wichtige Rolle von Huntingtin bei der Zusammenstellung von Proteingruppen hin, die Neuronen formen und die Bewegung wichtiger Bausteine innerhalb von Zellen ermöglichen, insbesondere während der Entwicklung. Sie betonte, dass wir letztendlich hoffen, HD so früh wie möglich zu behandeln, und das Verständnis der frühesten auftretenden Gehirnveränderungen kann informieren, wie und wann eingegriffen werden soll.

Könnten zusätzliche CAG-Repeats sich als Vorteil entwickelt haben?

Der nächste Vortrag kam von Peg Nopoulos, die HD bei Jugendlichen und gefährdeten Personen untersucht. Trotz der schädlichen Auswirkungen des HD-Gens hat Peg gezeigt, dass längere CAG-Repeat-Längen während der Gehirnentwicklung Vorteile haben könnten. Peg denkt über expandiertes HTT anders als viele Leute – ihr Modell ist, dass es Vorteile hat, früh im Leben expandiertes HTT zu haben, aber die Auszahlung lässt im Laufe der Zeit nach. Sie spekuliert, dass dieser anfängliche Vorteil der Grund sein könnte, warum die Evolution die HD-Genveränderung bestehen ließ.

Um diese Hypothese zu untersuchen, untersucht Peg HD bei Kindern und jungen Erwachsenen. Peg leitet diese Programme seit vielen Jahren, einschließlich der Programme Kids-HD und Change-HD, die 6- bis 18-Jährige mit HD-Risiko untersuchten, mit Folgestudien, bis diese Leute 30 waren.

Da diejenigen, die für HD gefährdet sind, eine 50/50-Chance haben, das HD-Gen zu haben, umfasste diese Gruppe von Studienteilnehmern Kontrollen und Personen mit HD. Alle werden über viele Jahre hinweg verfolgt. Gentests werden nur zu Forschungszwecken durchgeführt und weder die Teilnehmer noch die Forscher kennen den Genstatus einer Person.

(Anonym) die CAG-Zahlen von Teilnehmern mit HD zu kennen, ermöglicht es Peg und ihrem Team, vorherzusagen, wann verschiedene Gruppen möglicherweise Symptome zeigen. Dann kann das Team kartieren, wie sich Anzeichen und Symptome von HD im Laufe der Zeit entwickeln, einschließlich Denkfähigkeiten und Veränderungen in der Gehirnstruktur.

*Die Evolution der HTT-Expansion – vom einfachen Organismus zum Forschungswissenschaftler!*

Die Daten bestätigten ihre Hypothese – die Teilnehmer, die HD-Gen-positiv waren, schienen in diesem frühen Lebensabschnitt einen gewissen Vorteil zu haben, gemessen an Denktests, Gehirnbildgebung und Kartierung von Gehirnschaltkreisen. Einige frühe Daten deuten darauf hin, dass diese Effekte möglicherweise im ersten Lebensjahr auftreten, mit Ähnlichkeit oder sogar Vorteil im Vergleich zur Kontrollgruppe bis zu 20 Jahre vor dem vorhergesagten Beginn. Diese 20-Jahres-Marke ist ein wichtiger Wendepunkt, an dem die Defizite des HD-Gens zu erscheinen scheinen.

Als Nächstes sprach Peg darüber, warum dies in der Evolution passiert sein könnte. Wissenschaftler, die Evolutionsbiologie studieren, glauben, dass Gene wie HTT mit sich wiederholendem DNA-Buchstabencode vorteilhaft sein könnten – sie wirken wie Abstimmknöpfe für verschiedene Merkmale. Die Probleme scheinen hauptsächlich mit dem Altern aufzutreten. Peg vergleicht dies mit einer Bautruppe, die zu viele Bauarbeiter und nicht genug Leute für Reparaturen hat. Am Anfang scheint alles sehr gut zu laufen, mit viel Bau, aber ohne gute Wartung beginnt das Gebäude in einen schlechten Zustand zu geraten.

Die Vorstellung, dass HD eine evolutionäre Grundlage hat, kann ein sensibles Thema sein, aber Pegs überzeugender Vortrag und die Kameradschaft unter den Forschern lockerten die Stimmung auf, wobei die Anwesenden scherzten, dass zusätzliche CAGs nicht nur frühe kognitive Vorteile, sondern auch gutes Aussehen verliehen.

HAP40: ein ständiger Partner von HTT

Als Nächstes hörten wir von Erich Wanker, der das HTT-Protein erforscht – was es tut und wie es in der Zelle funktioniert. Erich und sein Team haben sich darauf konzentriert, ein Protein zu verstehen, das mit HTT zusammenarbeitet, bekannt als HAP40, um dessen Einfluss auf HTT bei Gesundheit und Krankheit zu ergründen. Wenn sie HTT aus Zellen entfernen, sehen sie immer, dass HAP40 mitkommt und fest daran gebunden ist. Dies ändert sich nicht, wenn die CAG-Wiederholungen zunehmen und das HTT-Protein expandiert wird.

Erich und sein Team nahmen Bilder in Zellen auf und sahen, dass HTT und HAP40 immer zusammen in der Nähe des Zellkerns herumhingen, wo die gesamte DNA gespeichert ist. Diese Region enthält einen Großteil der Maschinerie zur Herstellung und Verarbeitung von Proteinmolekülen, was faszinierend war. Als Nächstes stellten sie Zellen ohne HAP40 her und sahen, dass die HTT-Spiegel signifikant abnahmen. Erich war auch daran interessiert, mehr über die Beziehung zwischen HAP40 und HTT herauszufinden – es scheint, dass HAP40 IMMER an HTT gebunden ist und wenn HAP40 entfernt wird, ist HTT unglücklich.

Der HTT-HAP40-Komplex scheint eine der wichtigsten Formen des HTT-Proteins zu sein, damit es seine regulären Aufgaben in der Zelle erfüllen kann.

Sie verwendeten ein spezielles lichtemittierendes Tag, um detaillierte Messungen der HTT-Form vorzunehmen. Wenn HAP40 nicht vorhanden war, hatte HTT eine andere Form und band an andere Bindungspartner, was darauf hindeutet, dass HAP40 wichtig ist, um die ordnungsgemäße Funktion von HTT aufrechtzuerhalten. Schließlich hat Erichs Team gezeigt, dass das Entfernen von HAP40 in Neuronen deren Fähigkeit beeinträchtigt, den Zellmüll zu erkennen und zu entfernen. Infolgedessen beginnt die Reinigungsmannschaft, überschüssiges HTT außerhalb der Zellen abzuladen.

Erich ermahnte die Wissenschaftler, die Huntingtin und die Huntingtin-Senkung untersuchen, HTT und HAP40 als Gesamtpaket zu betrachten.

uniQures AMT130-Ergebnisse und die Verwendung externer Vergleichsgruppen bei seltenen Krankheiten

Die nächste Sitzung umfasste Vorträge über laufende oder bevorstehende klinische Studien. Zuerst sprach Sarah Tabrizi, eine Koryphäe auf dem Gebiet der HD-Medikamentenentwicklung, darüber, wie wir Daten aus Beobachtungsstudien (mit Teilnehmern, die kein Medikament erhielten) mit Daten von Teilnehmern in Studien mit experimentellen Medikamenten vergleichen können. Angesichts des jüngsten Interesses an uniQures Gentherapie-Studie wollte sie erklären, warum diese Art von „externer Kontrollgruppe“ bei klinischen Studien zu seltenen Krankheiten wichtig ist.

Sarah erklärte, dass, wenn es nicht sehr viele potenzielle Studienteilnehmer gibt und eine Krankheit schwerwiegend ist und wenige Behandlungsmöglichkeiten bietet, es nicht immer möglich oder ethisch vertretbar sein mag, Studien durchzuführen, bei denen Menschen lange Zeit ein Placebo erhalten oder sich einer invasiven „Scheinoperation“ unterziehen müssen. In den letzten Jahren haben Aufsichtsbehörden wie die FDA in den USA oder die EMA in Europa einigen Studien zu seltenen Krankheiten erlaubt, allen Teilnehmern ein Medikament zu verabreichen und diese Teilnehmer mit Personen außerhalb der Studie zu vergleichen, die einfach über die Zeit beobachtet wurden.

In Fällen, in denen dies erlaubt ist, verlangen die Aufsichtsbehörden oft mehrere strenge Datenanalysen, um sicherzustellen, dass die Vorteile nicht einfach auf einen Placebo-Effekt zurückzuführen sind – das Phänomen, bei dem Studienteilnehmer sich besser fühlen, obwohl sie kein Medikament erhalten. Bei HD-Studien gibt es einen bekannten Placebo-Effekt, insbesondere innerhalb der ersten 18 Monate der Medikamententestung. Es gibt etwas an der bloßen Tatsache der Teilnahme an einer klinischen Studie, das zu einem gewissen Grad an verlangsamtem Rückgang oder Verbesserung führt. Sarah fordert die Unternehmen im Publikum auf, dies bei ihrem Studiendesign und ihrer Datenanalyse zu berücksichtigen.

Sarah betonte, dass Sponsoren (Unternehmen, die HD-Studien durchführen) frühzeitig, häufig und mit rigorosen Studiendesigns und qualitativ hochwertigen Daten mit Regierungsbehörden zusammenarbeiten sollten, um die besten Chancen zu haben, diese Art von „externen Kontrollgruppen“ zu nutzen. Glücklicherweise verfügt das HD-Feld über rigorose Studien wie Enroll-HD, die dies theoretisch unterstützen können.

Sarah hob hervor, dass die Zusammenarbeit mit Aufsichtsbehörden wie der FDA für Unternehmen, die Medikamente für HD entwickeln, von entscheidender Bedeutung ist, da sie sich auf den langen und komplexen Weg zur Zulassung ihrer Therapeutika begeben.

Jahrzehntelange präklinische Arbeit führte zu uniQures Studie mit AMT-130, einer Gentherapie, die einmalig durch eine Gehirnoperation verabreicht wird. Sie wurde entwickelt, um sowohl normales als auch expandiertes HTT in Gehirnzellen zu senken. Sarah ging einige der neuesten Daten aus der Studie durch. Sie betonte, dass die Studie noch läuft – wir haben Daten bis zu 3 Jahren gesehen, aber die Teilnehmer werden 5 Jahre und vielleicht viel länger beobachtet. Ein Teil der Studie umfasste eine kleine „Scheinoperationsgruppe“ – diese erhielt kein Medikament. Da einige dieser Gruppe das Medikament erhielten oder die Studie nach einem Jahr verließen, erwies sie sich nicht als sehr gute Vergleichsgruppe, und das Design stellt auch eine ethische Herausforderung dar.

Sarah erklärt nun den sorgfältigen Prozess, mit dem uniQure (unter Einbeziehung von Wissenschaftlern, Statistikern und Aufsichtsbehörden) die Daten und Analysen festlegte, die sie verwenden würden, um Personen, die AMT-130 erhielten, mit Personen zu vergleichen, die an Beobachtungsstudien wie Enroll-HD teilnahmen. Eine rigorose statistische Methode, das Propensity Score Matching, kann verwendet werden, um Daten aus experimentellen Medikamentenstudien mit Beobachtungsstudien auszugleichen, damit die Gruppen fairer verglichen werden können.

Bei der erneuten Betrachtung der Daten von 3 Jahren nach Erhalt von AMT-130 durch die Teilnehmer und dem Vergleich mit den externen Kontrolldaten stellt Sarah fest, dass sich die Gruppen zu diesem Zeitpunkt wirklich zu trennen beginnen, wobei sich die Studienteilnehmer auf eine Weise verbessern, die über einen Placebo-Effekt hinausgeht. Sie merkt an, dass es HD-Teilnehmer gibt, die nach Erhalt von AMT-130 wieder arbeiten konnten. Obwohl dies rein anekdotisch ist (es ist nichts, was wissenschaftlich gemessen werden kann), ist es etwas, das sie in ihrer Erfahrung als HD-Ärztin noch nie zuvor beobachtet hat.

Gleichzeitig sanken die NfL-Werte, ein Marker für geschädigte Neuronen, bei Personen, die AMT-130 erhielten, was bedeuten könnte, dass das Gehirn besser geschützt ist. Typischerweise hätten wir erwartet, dass dies im gleichen Zeitraum signifikant ansteigt.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Beobachtungen in einer sehr kleinen Gruppe von Personen gemacht wurden, die AMT-130 erhielten, und dass Daten nach 4 und 5 Jahren weitere Informationen liefern werden. Dennoch ist Sarah optimistisch, dass dies ein Schritt nach vorne für HD ist und zeigt, dass eine wirksame Behandlung möglich ist. Sie betont, dass externe Vergleiche sich von echten Placebo-Gruppen unterscheiden, was die uniQure-Daten schwer interpretierbar und potenziell weniger aussagekräftig macht. Es gibt jedoch ernsthafte ethische Probleme bei Studien, die Teilnehmer auffordern, sich einer invasiven Operation zu unterziehen und möglicherweise ein Placebo zu erhalten.

Dieser Vortrag klärte einige Punkte zum Vergleich unterschiedlicher Datensätze und warf wichtige Fragen zur wissenschaftlichen Strenge und Ethik auf.

Origami Therapeutics: Huntingtin senken durch Müllbeseitigung

Als Nächstes sprach Beth Hoffman von Origami Therapeutics. Dieses Unternehmen entwickelt ein Medikament, das als Pille eingenommen werden könnte und darauf abzielt, nur das expandierte HTT-Protein zu senken, indem es in den Mülleimer der Zelle geschickt wird. Origami führte breite „Screenings“ vieler potenzieller Medikamente durch, um zu sehen, ob sie helfen könnten, schädliche Klumpen von Huntingtin zu beseitigen, und um sicherzustellen, dass die Medikamente nicht direkt zelltoxisch waren. Dann testeten sie ihre Top-Kandidaten rigoroser in Tiermodellen für HD.

Rachel und Leora hatten bisher eine Menge Spaß bei HD2026 – so viel coole Wissenschaft! Bleibt diese Woche dran für weitere Updates von diesem spannenden Meeting.

Das Unternehmen konzentriert sich auf die Autophagie, ein System, das es Zellen ermöglicht, unerwünschtes, beschädigtes oder schädliches Material aufzunehmen und zu entsorgen. Dieses System ist bei HD gestört, und Origami hat ein potenzielles Medikament namens ORI-003 identifiziert, das anscheinend hilft, es wiederherzustellen. Beths Team testete ORI-003 in Zell- und Mausmodellen für HD und sah positive Veränderungen in der Zellgesundheit und eine verringerte Verklumpung von schädlichem HTT im Mausgehirn. Es scheint sowohl das vollständige Huntingtin als auch einige kleinere Fragmente zu beeinflussen, die schädlicher sein könnten.

Als nächsten Schritt hofft Origami, die Tests an Tieren fortzusetzen, um sich auf zukünftige klinische Sicherheitsstudien vorzubereiten, die bereits in 18 Monaten beginnen könnten, wenn zusätzliche Ergebnisse und Finanzierung dies zulassen.

LoQus23 Therapeutics: MSH3 als HD-Behandlung hemmen

Als Nächstes hörten wir von Caroline Benn von LoQus23, einem Unternehmen, das ein kleines Molekül zur gezielten Behandlung von MSH3 entwickelt. MSH3 ist ein genetischer Modifikator von HD, was bedeutet, dass seine genetische „Schreibweise“ und seine Aktionen den Beginn der HD-Symptome verändern können. Es ist an der DNA-Reparatur beteiligt und spielt bekanntermaßen eine Rolle bei der somatischen Instabilität – der fortgesetzten Expansion von CAG-Wiederholungen im Laufe der Zeit, die Zellschäden auslösen und zu einem früheren HD-Beginn führen kann.

Es wird gehofft, dass die Blockierung von MSH3 mit einem Medikament den HD-Beginn verzögert. Caroline wies auch auf die Vorteile der Entwicklung kleiner Moleküle für HD hin – sie können oral eingenommen werden, erreichen Zellen im ganzen Körper und Gehirn, können für die beste Dosis angepasst und bei Bedarf abgesetzt werden.

Dies ist das erste Mal, dass LoQus (oder irgendein Unternehmen!) In-vivo-Daten (Tierdaten) eines tatsächlichen Medikaments, das auf MSH3 abzielt, gezeigt hat. Es heißt LQT-2011, und sie zeigen, dass es die Aktivität von MSH3 und seinen Partnern begrenzt, in das Gehirn von HD-Mäusen gelangt und, was am wichtigsten ist, die Expansion von CAG-Wiederholungen verlangsamt. LoQus hat ein verbessertes Medikament der nächsten Generation namens LQT-23 entwickelt, das ähnlich oder besser wirkt, und sie machen sich auf den Weg in die Klinik in naher Zukunft!

Latus Bio: Ein genetisches Medikament für HD vorantreiben

Das letzte Unternehmen, von dem wir hörten, war Latus Bio, mit einer Präsentation von Jang-Ho Cha. Latus nutzt eine coole Technologie, die im Labor von Bev Davidson entwickelt wurde und harmlose Viren verwendet, um Medikamente in verschiedene Teile des Körpers, einschließlich des Gehirns, zu liefern. Für ihr HD-Programm entwickelt Latus eine Gentherapie, die von einem dieser coolen neuen Viren geliefert werden soll, die die tiefen Teile des Gehirns erreichen können. In das Virus wird ein Medikament verpackt, das auf MSH3 abzielt und die Spiegel dieses Proteins reduziert.

Dies ähnelt dem, was Loqus23 tut (MSH3 anvisieren), aber mit einem anderen Ansatz – einer einmaligen Verabreichung ins Gehirn, anstatt einer Pille, die täglich oder wöchentlich eingenommen werden müsste. Das von ihnen entwickelte ausgeklügelte Virus wurde in verschiedenen Tiermodellen, einschließlich Primaten, getestet, und sie haben gezeigt, dass es Gehirnstrukturen erreichen kann, die für HD wichtig sind, und seine Nutzlast abliefern kann. Beim Medikamentendesign ist es sehr wichtig, unbeabsichtigte genetische Nebenwirkungen zu vermeiden, die über HD hinaus Schaden anrichten könnten. Um MSH3 zu senken, entwickelte Latus eine micro RNA (miRNA), die ausschließlich auf MSH3 abzielt, was darauf hindeutet, dass „Off-Target“-Effekte ziemlich minimal sein sollten.

Sie untersuchten, wie ihr Medikament die somatische Instabilität beeinflusste, den Prozess, bei dem CAG-Wiederholungen in einigen Körperzellen im Laufe der Zeit länger werden können. Je mehr Medikament sie verwendeten, desto stärker wurde MSH3 gesenkt, und desto größer war die Reduzierung der somatischen Instabilität, die sie sahen – gute Nachrichten! Sie konnten dies in verschiedenen Tiermodellen zeigen, was ermutigend ist, da Latus sich darauf vorbereitet, bald eine klinische Studie mit diesem Medikament durchzuführen (wir hoffen!).

Sie haben modelliert, welchen Nutzen dies für die Gesunderhaltung von Neuronen haben könnte, und die Ergebnisse sind ermutigend. Diese Modellierung wird ihnen helfen, genau herauszufinden, wie viel des Virus sie verabreichen müssten und welche Menschen mit HD (d.h. welches Alter und welche CAG-Anzahl) die besten Kandidaten wären, um es in ersten Studien zu erhalten. Während klinische Studien oft darauf ausgelegt sind, so schnell wie möglich Antworten in einer bestimmten Untergruppe von Menschen mit HD zu erhalten, deutet die Modellierung von Latus darauf hin, dass Menschen in vielen Stadien von HD von ihrem Medikament profitieren könnten.

Erfreulicherweise erwartet Latus, bis Ende des dritten Quartals dieses Jahres einen IND einzureichen! Diese Art von Antrag bedeutet, dass sie mit der FDA kommunizieren und sich auf den Beginn einer klinischen Studie vorbereiten, um dieses Medikament an Menschen zu testen.

Schaltet morgen wieder ein!

Das war’s für Tag 1 des HD 2026 Milton Wexler Biennial Symposiums. Aber gute Nachrichten! Es gibt noch weitere 2 Tage Vorträge, also bleibt dran für weitere Updates zur neuesten Forschung im HD-Bereich.

Zusammenfassung der Highlights:

Die HD-Forschung konzentriert sich zunehmend auf die frühesten Stadien der Krankheit. Anne Rosser hob Fortschritte im Verständnis des lebenslangen HD-Verlaufs hervor, zusammen mit der Herausforderung, subtile Veränderungen gut genug zu messen, um präventive Therapien zu testen.
Menschliches Hirngewebe offenbart die Komplexität von HD. Studien verknüpften Muster des Hirnzellverlusts mit verschiedenen Symptomen und deuteten darauf hin, dass die TDP-43-Pathologie bei einigen Menschen zur Krankheit beitragen könnte, was betont, dass HD nicht in biologischer Isolation auftritt.
Wissenschaftler verbinden die somatische CAG-Expansion mit potenziell schädlichen Formen von Huntingtin. Vorläufige Daten aus menschlichen Gehirnen deuten darauf hin, dass das HTT1a-Transkript bei HD erhöht sein könnte, was die Erkenntnisse aus Mausmodellen unterstützt, aber noch nicht beweist.
Neue Erkenntnisse über die normale Huntingtin-Biologie könnten Behandlungsstrategien beeinflussen. Vorträge beleuchteten Entwicklungseffekte des HD-Gens, mögliche frühe Effekte längerer CAG-Wiederholungen und die enge Beziehung zwischen HTT und seinem Partner HAP40.
Die therapeutische Pipeline diversifiziert sich weiter. Updates reichten von AMT-130 und den Herausforderungen externer Vergleichsgruppen bis hin zu Ansätzen, die auf expandiertes HTT und MSH3 abzielen, einschließlich kleiner Moleküle und Gentherapien, die sich der klinischen Erprobung nähern.

HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Tag 1

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