Erste Teilnehmende in neuer POINT-HD-Studie zur Huntingtin-Senkung dosiert

Eine neue klinische Studie zur Huntington-Krankheit (HK) hat einen wichtigen Meilenstein erreicht: In POINT-HD, einer Phase-1-Studie, in der ein neues, selektives Huntingtin-senkendes Medikament getestet wird, wurden nun die ersten Teilnehmenden dosiert. RG6496 ist so konzipiert, dass es nur die Menge der erweiterten Form von Huntingtin (HTT) senkt und dabei die Menge des normalen HTT erhält. Dieser spannende neue Meilenstein ist nur dank des Muts und der Großzügigkeit der Teilnehmenden und ihrer Familien möglich, die helfen, die HK-Forschung für alle voranzubringen. Schauen wir uns diese neue Studie und den getesteten Wirkstoff genauer an.

HK-Biologie 101

Bevor wir in die Details dieser klinischen Studie eintauchen, hier eine kurze Auffrischung einiger Grundlagen der HK-Biologie. Jede Person hat zwei Kopien des HTT-Gens – eine von der Mutter und eine vom Vater.

Bei Menschen mit HK enthält eine dieser Kopien einen erweiterten DNA-Abschnitt, der zur Produktion eines fehlerhaften, „erweiterten“ HTT-Proteins führt, während die andere Kopie das gesunde, also normale, nicht erweiterte HTT-Protein herstellt. Beide Genkopien sind aktiv, daher produzieren Menschen mit HK typischerweise ihr ganzes Leben lang sowohl normales als auch erweitertes HTT.

Da HK dominant vererbt wird, reicht schon eine einzige erweiterte Kopie aus, um die Krankheit auszulösen, und jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50-%-Chance, das erweiterte Gen zu erben.

Was ist POINT-HD?

POINT-HD ist eine Phase-1-Studie, die vom Unternehmen Roche gesponsert wird. In der Studie wird ein Prüfpräparat namens RG6496 getestet, das Roche in Zusammenarbeit mit Ionis Pharmaceuticals entwickelt hat. Dieses Medikament ist so konzipiert, dass es nur die Menge des fehlerhaften, erweiterten HTT-Proteins senkt, das HK verursacht, während das normale Protein intakt bleibt.

Phase-1-Studien konzentrieren sich in erster Linie auf die Sicherheit. RG6496 wird hier zum ersten Mal bei Menschen getestet, daher sind die Hauptziele zu verstehen, wie sicher es ist, wie es sich im Körper verhält und wie gut Menschen es vertragen. Die Forschenden werden außerdem die Menge des erweiterten HTT-Proteins in der Rückenmarksflüssigkeit messen – das kann helfen, zukünftige Studien zu steuern.

POINT-HD ist getrennt von Roches anderen HK-Studien, darunter die laufende Phase-2-Studie GENERATION-HD2 zu Tominersen sowie eine Phase-1-Studie zur Gentherapie, an der Roche mit Spark Therapeutics arbeitet. Beide anderen Studien zielen darauf ab, die Gesamtmenge an HTT zu senken – also sowohl das normale als auch das erweiterte Protein.

Ein selektiver Ansatz zur Senkung von HTT

RG6496 gehört zu einer Wirkstoffklasse, die antisense Oligonukleotide (ASOs) genannt wird. Dieses ASO zielt auf die HTT-Botenmoleküle ab – das sind Kopien des HTT-Gens, die von der zellulären Maschinerie hergestellt werden und die Anleitung zur Herstellung des HTT-Proteins enthalten. Wie andere ASOs in der HK-Forschung wird es per Lumbalpunktion (auch „spinal tap“) in die Flüssigkeit verabreicht, die Gehirn und Rückenmark umspült.

Was RG6496 von Tominersen unterscheidet, dem anderen ASO, das das Unternehmen entwickelt hat, ist, dass es selektiv sein soll. Statt die HTT-Proteinmenge aus beiden Genkopien zu senken (manchmal als Gesamt-HTT bezeichnet), soll es nur die erweiterte Version reduzieren und dabei das gesunde HTT-Protein schonen.

Das Medikament erreicht das, indem es auf einen winzigen genetischen Unterschied abzielt, eine sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphie (single nucleotide polymorphism; SNP, ausgesprochen „Snip“), die bei manchen Menschen mit HK auf dem erweiterten HTT-Gen sitzt. Dieses „genetische Wegschild“ ermöglicht es dem Medikament, zwischen der fehlerhaften und der gesunden Genkopie zu unterscheiden.

Basierend auf großen genetischen Datensätzen, einschließlich Roches globaler epidemiologischer Arbeit zur HK, geht man davon aus, dass etwa 40 % der Menschen mit HK diesen speziellen SNP auf ihrem erweiterten HTT-Gen tragen. Nur Personen, die diesen genetischen Marker tragen, kommen potenziell für RG6496 infrage.

Auch wenn diese Einschränkung der klinischen Studie entmutigend wirken kann, soll die Studie den Machbarkeitsnachweis (Proof of Concept) für diesen Ansatz liefern. Wenn er funktioniert, könnte Roche anschließend daran arbeiten, weitere SNPs zu identifizieren, die für die verbleibenden 60 % der HK-Population gezielt werden können. Wenn das gelingt, ist das Endziel, so viele Menschen mit HK wie möglich zu behandeln!

Wer kann an dieser Studie teilnehmen?

POINT-HD plant, 40 Erwachsene im Alter von 25 bis 65 Jahren einzuschließen, die frühe oder milde HK-Symptome haben und zusätzliche Studienkriterien erfüllen. Bevor Freiwillige als Teilnehmende aufgenommen werden, werden sie daraufhin untersucht, ob sie den Ziel-SNP tragen, der erforderlich ist, damit das Medikament wirken kann.

Die Studie hat zwei Teile und wird insgesamt etwa zwei Jahre dauern:

Teil 1 dauert etwa sieben Monate und ist placebokontrolliert. Die Teilnehmenden werden zufällig entweder einer Einzeldosis RG6496 oder einem Placebo zugeteilt; drei von vier Teilnehmenden erhalten das Studienmedikament.

Teil 2 ist eine Open-Label-Verlängerung von etwa 13 Monaten, in der alle Teilnehmenden RG6496 erhalten.

Die Teilnehmenden werden regelmäßig zu Klinikbesuchen kommen und einige digitale Aufgaben auf einem studienbereitgestellten Smartphone erledigen.

Wo läuft die Studie?

POINT-HD ist mit Studienzentren in Neuseeland und Australien gestartet, wo die ersten Teilnehmenden nun dosiert wurden. Diese Länder sind für viele Unternehmen attraktive Orte, um klinische Studien in frühen Phasen zu beginnen, da sie schnelle behördliche und ethische Genehmigungen sowie eine starke klinische Infrastruktur bieten – mit vielen steuerlichen Anreizen für Unternehmen, dort zu arbeiten. Zusammen mit hoher Teilnahmebereitschaft und effizienten Studiensystemen ermöglicht das einen schnellen Start und hoffentlich die Gewinnung hochwertiger Daten – alles, um die Medikamentenentwicklung zu beschleunigen.

Die Studie soll außerdem bald in Argentinien starten; weitere Länder und Zentren folgen, sobald behördliche und ethische Genehmigungen vorliegen. Details zu teilnehmenden Zentren werden in öffentlichen Studienregistern wie ClinicalTrials.gov und auf Roches ForPatients-Website veröffentlicht, wenn die Studie erweitert wird.

Ein Dank an die Teilnehmenden

Jede klinische Studie beginnt mit Menschen, die bereit sind, die Ersten zu sein. Insbesondere Teilnehmende in Phase 1 betreten Neuland, damit Forschende herausfinden können, ob eine neue Idee sicher genug ist, um weiterverfolgt zu werden.

Der Beginn der Dosierung in POINT-HD ist ein Moment, um diese Personen und Familien zu würdigen – ebenso wie die HK-Patientenorganisationen und Berater*innen, die geholfen haben, die Studie mitzugestalten. Ihre Beteiligung stellt sicher, dass Studien nicht nur wissenschaftlich solide sind, sondern auch so respektvoll und praktikabel wie möglich für die Menschen, die teilnehmen.

POINT-HD befindet sich noch in einem sehr frühen Stadium, und es wird noch viel mehr Forschung nötig sein, bevor jemand weiß, ob RG6496 eines Tages zu einer Behandlung werden könnte. Aber jede neue Studie fügt dem Puzzle ein weiteres Teil hinzu – und liefert einen weiteren Grund für vorsichtigen Optimismus, während die HK-Forschung weiter voranschreitet.

Zusammenfassung

• Eine neue Phase-1-Studie zur Huntington-Krankheit hat mit der Dosierung begonnen und testet RG6496 – ein erstmals am Menschen erprobtes, selektives HTT-senkendes Medikament.
• RG6496 ist so konzipiert, dass es nur das krankheitsverursachende, erweiterte HTT-Protein senkt, während das normale Protein erhalten bleibt, das für gesunde Zellen wichtig ist.
• Das Medikament zielt auf einen spezifischen genetischen Marker ab, der bei etwa 40 % der Menschen mit HK vorkommt.
• POINT-HD konzentriert sich vor allem auf Sicherheit, Verträglichkeit und darauf, wie sich das Medikament im Körper verhält. Gleichzeitig werden die Mengen des erweiterten HTT in der Rückenmarksflüssigkeit gemessen, um zukünftige Forschung zu unterstützen.

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