Die Huntington-Genetikforschung enthüllt neue Juwelen, aber auch Geheimnisse

Der jüngste Teil einer Reihe von großen Studien zum Verständnis der Genetik der Huntington-Krankheit wurde gerade veröffentlicht. Diese Studien haben sich darauf konzentriert, wie kleine Veränderungen in den genetischen Buchstaben einer Person mit Huntington sich darauf auswirken können, wann sie Symptome der Krankheit entwickelt. Die vorangegangenen Teile dieser Serie waren besonders wichtig, um neue Wege zum Verständnis der Huntington-Krankheit und zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden zu eröffnen. Lassen Sie uns also einen Blick darauf werfen, wie diese Studie durchgeführt wurde und was diese neuesten Erkenntnisse uns sagen, das sich von den vorherigen unterscheidet.

Das Genom ist ein Buch, aber wir alle haben Unterschiede in der Rechtschreibung

Das Genom eines jeden Menschen besteht aus 4 Buchstaben – C, A, G und T. Sie werden auf unterschiedliche Weise kombiniert, um jedes Gen in unserem Körper zu bilden, so wie die 26 Buchstaben des Alphabets auf jeder Seite eines Buches alle möglichen verschiedenen Wörter ergeben können.

Aber jeder von uns hat auf einzelnen Seiten seines persönlichen Buches (unseres Genoms) Änderungen in der Schreibweise, die sich von denen anderer Menschen unterscheiden. Sie können sich diese Änderungen als Unterschiede von ein paar Buchstaben vorstellen, die ein ähnliches Wort ergeben, wie „Muße“ und „Muse“. Manchmal wird ein T durch ein G ersetzt, oder ein C durch ein A, um nur zwei Beispiele zu nennen. Diese Änderungen können bei vielen anderen Menschen vorkommen – wir nennen das häufige Varianten – oder sie kommen nur bei wenigen anderen Menschen auf der Welt vor – wir nennen das seltene Varianten.

Seit vielen Jahren untersucht eine Gruppe talentierter Wissenschaftler, genannt „Genetic Modifiers of HD Consortium“, kurz GeM-HD, die Auswirkungen gemeinsamer Varianten – gemeinsamer genetischer Schreibweisen – darauf, wie sich die Huntington-Krankheit äußert. Das bedeutet, dass sie häufige genetische Veränderungen bei Menschen mit Huntington gefunden und dann untersucht haben, ob sich die Symptome der Huntington-Krankheit je nach Veränderung der Schreibweise unterscheiden.

Bis heute hat das GeM-HD-Konsortium Tausende von Menschen mit Huntington und Hunderttausende von Rechtschreibveränderungen bei jedem einzelnen Menschen untersucht. Das sind eine Menge Daten, die analysiert werden müssen! Daher werden neue Bände der Studien-Reihe nur etwa alle 5 Jahre veröffentlicht.

Der neueste Band

Diese neue Studie des GeM-HD Konsortiums ist die dritte. Sie kommt nach zwei großen Studien, die das Konsortium 2015 und 2019 veröffentlicht hat.

Die erste Studie, die im Jahr 2015 veröffentlicht wurde, war ein echter Bestseller. Sie zeigte, dass bei Menschen, die früher oder später an Huntington erkranken, auf ganz bestimmten Seiten (Genen) des menschlichen Genoms Veränderungen in der Schreibweise auftreten. Viele dieser Seiten (Gene) mit Änderungen in der Schreibweise, die die Erkrankung früher oder später auftreten lassen, scheinen damit zusammenzuhängen, wie die CAG-Wiederholung, die sie verursacht, länger oder kürzer wird.

Die Entdeckungen des Konsortiums im ersten Band haben die Art und Weise, wie Wissenschaftler die Entwicklung der Huntington-Krankheit betrachten, grundlegend verändert. Sie konzentrieren sich darauf, wie die CAG-Repeats im Körper länger oder kürzer werden, ein Prozess, der als somatische Instabilität bezeichnet wird. Sie haben auch die Denkweise der Pharmaunternehmen über die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Huntington verändert.

Die Fortsetzung von GeM-HD, die 2019 auf den Markt kam, hat uns noch mehr verraten: dass es mehrere Änderungen in der Schreibweise auf bestimmten Seiten (Genen) gibt, die sich auf entgegengesetzte Weise auf Huntington auswirken können. Eine Änderung der Schreibweise kann zum Beispiel dazu führen, dass sich die Krankheit schneller entwickelt, aber eine andere Änderung der Schreibweise weiter unten auf der Seite kann dazu führen, dass sie sich langsamer entwickelt.

Aber dieser zweite Band endete mit einem Cliffhanger-Rätsel: Ändern die Rechtschreibänderungen bei Menschen, die früher oder später an Huntington erkranken, auch die Länge der CAG-Wiederholung bei Menschen? Bis zu diesem Punkt war es vor allem eine Vermutung, die auf den Seiten basierte, auf denen die Änderungen in der Schreibweise gefunden wurden. Genau darum geht es in dieser dritten Veröffentlichung.

Die Wendung der Geschichte

Um herauszufinden, ob die Veränderungen in der Schreibweise, die sich auf die Symptome der Huntington-Krankheit auswirken, auch die Länge der CAG-Repeats verändern, wählten die Wissenschaftler des Konsortiums einen cleveren Ansatz: Sie verglichen die zuvor untersuchten Veränderungen in der Schreibweise auf diesen Seiten (Genen) mit der Anzahl der Buchstaben für die CAG-Repeats auf der Seite der Huntington-Krankheit (Gen), jeweils auf verschiedenen Seiten des Buches.

Überraschenderweise, und vielleicht auch verwirrend, lautet die Antwort nicht immer ja und manchmal nein. Die Wissenschaftler des Konsortiums fanden heraus, dass eine Änderung der Schreibweise manchmal die Symptome der Huntington-Krankheit verschlimmern kann, aber keinen Einfluss auf die Länge der CAG-Wiederholung hat. Auch das Gegenteil kann der Fall sein – manchmal gibt es Änderungen in der Schreibweise, die die CAG-Repeats verändern, aber die Symptome der Krankheit nicht verändern.

Bedeutet dies, dass neue Medikamente, die entwickelt wurden, um Veränderungen in der zusätzliche CAG-Wiederholungen zu verhindern, nicht funktionieren werden? Das ist nicht klar, denn die Wissenschaftler des Konsortiums untersuchten nur die Veränderungen der CAG-Wiederholungen im Blut, die möglicherweise wenig mit den Vorgängen im Gehirn zu tun haben. Das ist eine Geschichte für eine künftige Forschungsarbeit. Aber der dritte Band endet mit einem klaren Hoffnungsschimmer.

Ein Held für die nächste Geschichte?

Eine der Seiten (Gene), bei denen die Änderungen in der Schreibweise das bewirken, was sich die Wissenschaftler erhoffen, ist MSH3. Vielleicht haben Sie bereits von MSH3 als neuem Angriffspunkt für Medikamente gegen die Huntington-Krankheit gehört. Diese Strategie basiert auf der Arbeit anderer erfahrener Huntington-Wissenschaftler, darunter auch Teams in Großbritannien und den USA.

Auf der Seite (dem Gen) für MSH3 fanden die Wissenschaftler des GeM-HD-Konsortiums heraus, dass sich Rechtschreibänderungen auf die CAG-Wiederholung im Blut in einer Weise auswirken, die dem entspricht, was die Medikamentenjäger jetzt zu imitieren versuchen. Das bedeutet, dass die Genetik von Menschen mit Huntington gute Beweise dafür liefert, dass der therapeutische Ansatz, der auf MSH3 abzielt, funktionieren könnte. Allerdings wissen wir immer noch nicht genau, wie sich all die Veränderungen in MSH3 und anderen Genen auf Huntington im Gehirn auswirken.

Vielleicht erfahren wir im nächsten Band mehr von diesen Wissenschaftlern! Aber Fans der Serie wollen vielleicht nicht noch fünf Jahre warten.

Wissenschaft dank Huntington-Familien ermöglicht!

Diese bahnbrechenden Studien über genetische Veränderungen in der Schreibweise und deren Auswirkungen auf die Huntington-Krankheit wären nicht möglich gewesen ohne die Beteiligung von Tausenden von Menschen mit Huntington und ihren Familien, die ihr Blut und ihre DNA für die Forschung gespendet haben. Jeder Betroffene, der sein Blut und seine DNA für die Forschung gespendet hat, hat dazu beigetragen, dass diese Entdeckungen möglich wurden.

TL;DR

• GeM-HD-Wissenschaftler haben ihre dritte große Studie veröffentlicht, in der untersucht wird, wie kleine genetische Variationen (buchstabierende Veränderungen in der DNA) den Zeitpunkt des Auftretens der Symptome der Huntington-Krankheit beeinflussen.
• Frühere Studien haben gezeigt, dass einige Veränderungen damit zusammenhängen, wie sich der CAG-Repeat im HTT-Gen verändert, ein Schlüsselfaktor bei Huntington. In dieser neuen Studie wurde untersucht, ob dieselben genetischen Veränderungen auch die Länge des CAG-Repeats direkt beeinflussen.
• Die Antwort? Sie ist kompliziert. Einige Varianten beeinflussen die Symptome, ohne den CAG-Repeat zu verändern, und andere verändern den Repeat, ohne die Symptome zu beeinflussen. Die Instabilität der CAG-Wiederholung spielt zwar eine Rolle, ist aber nicht die ganze Geschichte.
• Eine wichtige Erkenntnis unterstützt die derzeitige Strategie zur Entwicklung von Medikamenten: Veränderungen im Gen MSH3 betreffen sowohl den CAG-Repeat als auch Veränderungen bei den Symptomen, was MSH3 als vielversprechenden Angriffspunkt für Medikamente bestärkt.
• Diese Arbeit, die durch Tausende von Huntington-Familien, die DNA gespendet haben, ermöglicht wurde, prägt weiterhin unser Verständnis und unsere Behandlung der Erkrankung und deutet auf weitere Entdeckungen hin, die in zukünftigen „Bänden“ folgen werden.

Mehr erfahren

Original Forschungsartikel, Genetische Modifikatoren der somatischen Expansion und der klinischen Phänotypen bei der Huntington-Krankheit zeigen gemeinsame und gewebespezifische Effekte auf (offener Zugang, englisches Original).