Den Müll markieren: Umsatz von toxischem Huntingtin

Wenn es darum geht, das Chaos zu beseitigen, das durch mutiertes Huntingtin (HTT) entsteht, denken wir oft daran, externe Hilfe in Form von HTT-senkenden Medikamenten oder Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) ins Gehirn zu schicken. Man vergisst leicht, dass unser Körper über eigene Reinigungskräfte und Müllentsorgungssysteme verfügt, die für die Entfernung toxischer und aggregierter Proteine zuständig sind.

In einer aktuellen Studie zeigten Teams unter der Leitung von Dr. Aaron Ciechanover vom Technion Israel Institute of Technology und Dr. Huu Phuc Nguyen von der Ruhr-Universität Bochum, dass das Blockieren von zwei spezifischen Stellen am HTT-Protein verhindert, dass es als Abfall markiert wird, und somit das natürliche Müllentsorgungssystem des Gehirns daran hindert, es zu beseitigen. Diese Studie deutet darauf hin, dass wir eine bessere Beseitigung von toxischem HTT fördern können, indem wir mehr „Müll-Etiketten“ anbringen, damit das Gehirn weiß, dass es den Müll entsorgen muss!

Das körpereigene Recycling- und Müllentsorgungssystem

Die Zellen in unserem Körper verfügen über ein Müllentsorgungssystem, um beschädigte oder fehlgefaltete Proteine zu entfernen, bevor sie zu einem Problem werden. Diese Proteine werden mit einem „Ubiquitin“ (ausgesprochen „yoo-BIK-wih-tin“) genannten Etikett versehen, das sie zur Entsorgung markiert.

Stell dir vor, die Zellen in unserem Körper sind wie geschäftige Lagerhäuser. Proteine mit Ubiquitin zu markieren ist wie das Anbringen von leuchtend orangefarbenen Haftnotizen auf Müll oder kaputten Paketen, damit die Reinigungskräfte wissen, dass sie diese wegwerfen müssen. Ohne diese Haftnotizen würden sich die Müllpakete einfach auf dem Lagerboden ansammeln, im Weg stehen und die effiziente Funktion im Lager behindern.

Ähnlich kann eine Störung des Ubiquitin-Markierungssystems zur Ansammlung von „Müllproteinen“ in Zellen und schließlich zur Bildung von Klumpen, sogenannten Proteinaggregaten, führen, die toxische Auswirkungen auf die Zellen haben können.

Proteine bestehen aus langen Ketten von Aminosäure-Bausteinen, und nur bestimmte Aminosäuren in der Sequenz können mit Ubiquitin markiert werden. Stell dir vor, jedes Paket hat nur bestimmte Markierungsstellen, an denen die Entsorgungs-Haftnotizen angebracht werden können.

In dieser Studie untersuchten die Autor:innen die Auswirkungen der Veränderung von zwei dieser Markierungsstellen im toxischen HTT-Protein, den Aminosäuren 6 und 9, sodass sie nicht mehr mit Ubiquitin markiert und zur Entsorgung gekennzeichnet werden können. Jetzt gibt es keinen Platz mehr für diese leuchtend orangefarbenen Haftnotizen.

Unsachgemäße Müllentsorgung = größere Müllberge

Die Wissenschaftler:innen erstellten zwei HD-Mausmodelle: eines mit dem normalen Ubiquitin-Markierungssystem (Q134^KK) und eines, bei dem die Aminosäuren 6 und 9 so verändert wurden, dass sie nicht mehr zur Entsorgung markiert werden können (Q134^RR).

Sie verglichen die Mäuse, um zu sehen, wie der „Müllstreik“ die Eigenschaften des toxischen HTT-Proteins beeinflusste. Ohne Ubiquitin-Markierung hatten die Q134^RR-Mäuse höhere Mengen an toxischem, mutiertem HTT. Zusätzlich waren ihre mutierten HTT-Aggregate größer. Ohne ausreichende Etiketten, um das Protein als Müll zu kennzeichnen, beginnt es sich anzuhäufen und wird zu einem Hindernis für die Zelle.

Mehr Müll = schnellere Krankheitsprogression

Die Q134^RR-Mäuse, die mutiertes HTT nicht als Müll kennzeichnen konnten, zeigten eine stärkere Reduktion des Hirngewichts im Vergleich zu Q134^KK-Mäusen. Das bedeutet, es gab mehr Degeneration und Verlust von Hirngewebe. Es gab auch viel mehr Entzündungen bei diesen Mäusen als bei den Q134^KK-Mäusen.

Die Forschenden führten auch Tests zur motorischen Funktion der Mäuse durch, wie die Messung, wie lange sie auf einem rotierenden Stab bleiben können, die Messung ihres Gangs und die Aufzeichnung von Zittern und Bewegungen im Schlaf. Die Q134^RR-Mäuse entwickelten früher Bewegungsprobleme, und ihre Symptome schritten schneller voran als bei den Q134^KK-Mäusen.

Schließlich untersuchten die Forschenden auch, wie sich die Genexpression änderte, wenn mutiertes HTT nicht als Müll markiert wurde. Das bedeutet, sie untersuchten, wie Gennetzwerke im Vergleich zu Kontrollmäusen abnormal an- oder abgeschaltet wurden.

Bei den Q134^RR-Mäusen waren mehr Gene betroffen, was zu einer schwereren Form der Krankheit führte, die dem ähnlicher ist, was bei Menschen mit HD beobachtet wird. Diese Daten betonen erneut, dass die Blockierung der Funktion der körpereigenen Reinigungskräfte bei HD schädlich ist.

Was bedeutet das für HK?

Diese Studie unterstreicht die Bedeutung der körpereigenen Reinigungskräfte, um eine übermäßige Ansammlung von mutiertem HTT zu verhindern. Wenn mutiertes HTT nicht mehr zur Entsorgung markiert werden kann, verschlimmert sich die Krankheit dramatisch.

Dies deutet darauf hin, dass es vorteilhaft sein könnte, einen Weg zu finden, unsere Reinigungskräfte zu ermutigen, Überstunden zu machen. Interessanterweise wurde zuvor gezeigt, dass ein von der FDA zugelassenes Medikament namens Desonid die Ubiquitin-Markierung von HTT fördert und die Toxizität von mutiertem HTT unterdrückt. Der nächste Schritt wäre, mehr Müll-Etiketten zu mutiertem HTT hinzuzufügen, um zu sehen, ob dies die Auswirkungen von HD verlangsamen könnte.

Zusammenfassung:

• Der Körper hat seine eigenen Reinigungskräfte für dysfunktionale oder unerwünschte Proteine.
• Mutiertes HTT neigt zur Klumpenbildung (Aggregate), was eine Reinigung erfordert, um eine Dysfunktion in der Zelle zu verhindern.
• Etiketten (Ubiquitin) können hinzugefügt werden, um mutiertes HTT zur Entsorgung zu markieren.
• Das Entfernen der Stelle, an der diese Etiketten angebracht werden, führte zur Akkumulation von mutiertem HTT, was die Symptome bei HD-Mäusen verschlimmerte.
• Die Markierung von mutiertem HTT mit Ubiquitin ist äußerst wichtig, um das toxische Protein zu beseitigen, und wenn wir die natürlichen Reinigungskräfte des Körpers noch stärker stimulieren können, könnte dies für HD von Vorteil sein.