Schwarz auf Weiß: Eine klinische Studie versucht, das ausufernde Pruning zu bändigen

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Die Berichterstattung von HDBuzz über Forschungs- und Therapieansätze bei der Huntington-Krankheit (HK) hat zunehmend genetische Behandlungsansätze hervorgehoben, wie die Senkung von Huntingtin (das auf das toxische Protein abzielt) und die somatische Instabilität (die auf die Ausdehnung der CAG-Wiederholungen im krankheitsverursachenden Gen abzielt). Aber gleichzeitig gab es auch andere Bemühungen, die „nachgelagerte“ Biologie der HK ins Visier zu nehmen – also die Dinge, die im Laufe der Zeit im Gehirn und im Körper als Folge des HK-Gens passieren.

Insbesondere kann die HK beeinflussen, wie gut das Immunsystem in den Gehirnzellen funktioniert. Eine kürzlich erschienene Veröffentlichung präsentiert die Ergebnisse einer von Annexon Biosciences geleiteten klinischen Studie, in der ein immuntherapeutisches Medikament (ANX005, auch Tanruprubart genannt) an einer kleinen Gruppe von Erwachsenen mit HK getestet wurde, mit dem Ziel, dieses Ungleichgewicht des Immunsystems zu korrigieren.

Annexon hat diese Ergebnisse bereits im Juni 2022 nach Abschluss der Studie mit der Gemeinschaft geteilt, und wir haben ihren Ansatz in einem Buzz-Artikel von 2023 erwähnt. Doch trotz positiver Erkenntnisse gab es bisher wenig Dynamik für Tanruprubart als mögliche HK-Behandlung. Dennoch ist eine Veröffentlichung mit Peer-Review ein wichtiger Meilenstein, der mit erheblichem Aufwand verbunden ist und darauf hindeutet, dass die HK weiterhin auf dem Radar des Unternehmens steht. Lass uns über die Studienergebnisse sprechen und darüber, warum die nächsten Schritte manchmal eine Weile dauern können.

Wissenschaft zur Unterdrückung des synaptischen Schnippelns

Die Bemühungen von Annexon bei der Entwicklung neuer Medikamente haben sich auf einen Zweig des Immunsystems konzentriert, der bei der HK überaktiv wird. Spezialisierte Immun-Stützzellen, die Mikroglia genannt werden, machen etwa 10 % des menschlichen Gehirns aus. Ihre Aufgabe ist es, Schäden und Infektionen zu untersuchen, Trümmer zu beseitigen und die Reaktion des Gehirns auf Verletzungen zu koordinieren.

Eine der Wartungsaufgaben der Mikroglia besteht im „Pruning“ (Stutzen) der Verbindungen zwischen den Neuronen. Diese Kontaktstellen, die als Synapsen bekannt sind, verändern sich ständig, um Wachstum, Erfahrung und Lernen zu ermöglichen, sodass unnötige oder beschädigte Verbindungen entfernt werden müssen. In früheren Lebensphasen, wenn sich das Gehirn schnell verändert, ist dies ein besonders aktiver Prozess. Das Tempo dieses synaptischen Prunings verlangsamt sich, je älter wir werden. Aber bei Menschen mit HK können die Mikroglia überaktiv werden, was potenziell nützliche Zell-zu-Zell-Kontaktstellen eliminiert und die Kommunikation stört.

*Kontaktstellen zwischen Neuronen, die als Synapsen bekannt sind, müssen „gestutzt“ werden, um Wachstum und Veränderung zu ermöglichen.*

Mikroglia werden durch einen „Markierungsprozess“, das sogenannte Komplementsystem – ein wichtiger Teil des Immunsystems –, zu den Synapsen geleitet. Der „Einschalter“ für diese Markierung ist ein Protein namens C1q. Das Medikament von Annexon, ANX005 (jetzt Tanruprubart), stört C1q. Das Ziel ist es, eine zu starke Markierung von Synapsen zu verhindern, in der Hoffnung, das übereifrige synaptische Pruning zu bändigen. Letztendlich ist die Idee, dass dies dazu beitragen könnte, die Verbindungen zwischen den Neuronen zu erhalten und gesündere Kommunikationsnetzwerke im Gehirn zu fördern.

Ein Open-Label-Design

Dies war eine kleine Studie mit nur 28 Personen mit HK, die alle Tanruprubart erhielten. Wenn jeder in einer klinischen Studie das Medikament erhält und niemand eine Scheinbehandlung oder ein Placebo bekommt, spricht man von einer „Open-Label-Studie“. Die Teilnahme hing vom Alter (über 18), der CAG-Zahl und einem speziellen „Unabhängigkeits-Score“ ab, der Teil der Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) ist. Einige Teilnehmer waren präsymtomatisch, andere hatten frühe HK-Symptome.

Zu Beginn der Studie suchten alle eine Klinik auf, um die erste Infusion von Tanruprubart in die Blutbahn zu erhalten, eine zweite 5 oder 6 Tage später und dann alle 2 Wochen für bis zu 6 Monate. Danach wurden die Infusionen gestoppt, aber die Teilnehmer hatten für weitere 3 Monate regelmäßige Nachuntersuchungen, um die Sicherheit und die Wirkung des Medikaments weiter zu untersuchen. Bei einigen Besuchen gaben sie Blut- oder Nervenwasserproben ab oder führten Tests zu Motorik und Denkvermögen durch.

Da Tanruprubart zum ersten Mal an Menschen mit HK getestet wurde, war das primäre Ziel (Hauptziel) der Studie die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit. Jede klinische Studie muss berichten, welche Nebenwirkungen oder schwerwiegenden medizinischen Ereignisse jeder Teilnehmer erlebt hat und ob sich jemand aus diesen Gründen für einen Abbruch entschieden hat.

Zusätzlich zur Sicherheit erfasste die Studie die Menge an Tanruprubart im Körper und wie lange es dort blieb, und untersuchte, ob das Medikament wie geplant wirkte. Dazu massen die Forscher die Konzentrationen verschiedener Proteine, wie C1q, den „Einschalter“ der Immunmarkierung, den Tanruprubart blockiert, sowie andere Teile des Markierungsmechanismus. Die Studie mass auch die Werte von NfL, was ein Zeichen für Schäden an Neuronen sein kann.

Alle diese Messungen und Beobachtungen sind in dieser neuen Veröffentlichung detailliert aufgeführt, also schauen wir uns an, was die Forscher herausgefunden haben.

*Zu viele Markierungen können dazu führen, dass Mikroglia beim Pruning übereifrig werden.*

Nebenwirkungen und ein erfolgreicher Torschuss

Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass Tanruprubart bei Menschen mit HK sicher zu sein schien und dass die Nebenwirkungen im Allgemeinen beherrschbar waren. Alle Teilnehmer entwickelten nach der ersten Infusion des Medikaments einen unangenehmen oder juckenden Ausschlag. Ihnen wurden Mittel angeboten, um den Ausschlag bei späteren Injektionen zu verhindern oder zu lindern, aber sie wurden mit der Zeit weniger benötigt.

Wenn ein Medikament das Immunsystem beeinflusst, kann das Risiko bestehen, autoimmunähnliche Symptome auszulösen. In dieser Studie traten diese Effekte bei einigen wenigen Personen auf, die bereits vor Erhalt des Medikaments Anzeichen eines sehr aktiven Immunsystems zeigten. Drei Personen verliessen die Studie aus diesem Grund, aber ihre Symptome verschwanden nach dem Absetzen des Medikaments, was eine gute Nachricht ist.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis war, dass Tanruprubart das tat, wofür es entwickelt wurde: Es senkte die Werte von C1q und anderen Proteinen, die an der Markierung und dem Pruning von Synapsen beteiligt sind. Theoretisch bedeutet dies, dass die Mikroglia weniger Energie auf das Stutzen der Verbindungen zwischen den Neuronen hätten verwenden sollen!

Einige Daten waren weniger eindeutig. Ein Biomarker für die allgemeine Gehirngesundheit namens NfL wies ziemlich schwankende Werte auf, sodass dieser Teil schwer zu interpretieren war. Normalerweise würden wir hoffen, dass die NfL-Werte sinken, wenn sich die Gehirngesundheit verbessert, aber es gab keinen klaren Trend, der darauf hindeutete, dass dies geschehen war.

Manche Systeme sind „schnippelwütiger“

Als die klugen Mathe-Genies von Annexon die Daten analysierten, führten sie eine sogenannte Post-hoc- oder nachträgliche Analyse durch. Sie teilten die Teilnehmer der Studie basierend darauf, wie aktiv Teile ihres Immunsystems zu Beginn der Studie waren, in zwei Gruppen ein. Sie massen die Werte der Proteine des Komplementsystems und sahen, dass einige Personen bereits eine höhere Immunaktivierung hatten, während andere weniger hatten. Mit anderen Worten: Einige Personen begannen die Studie mit einem überaktiveren Pruning-System als andere.

Diese Teilnehmer, die mit einer höheren Komplementaktivität begannen, schienen einen möglichen klinischen Nutzen von Tanruprubart zu haben. Über die 9 Monate der Studie blieb ihre Leistung bei Bewegungs- und Denktests sowie ihre Alltagsfähigkeiten stabil im Vergleich zu dem, was in Studien vorhergesagt wird, die Menschen mit HK über längere Zeit begleiten. Dies wurde durch einen kombinierten Score namens cUHDRS und ein Mass für die Alltagsfunktion namens Total Functional Capacity (TFC) gemessen.

Es ist sehr wichtig zu beachten, dass diese Ergebnisse auf nur 12 Personen in der Gruppe mit „hohem Komplement“ und 11 Personen in der Gruppe mit „niedrigem Komplement“ basierten – eine sehr kleine Stichprobengrösse. Diese Studie war auch nicht darauf ausgelegt zu messen, ob das Medikament einen Nutzen bringt; sie konzentrierte sich auf die Sicherheit. Wie wir bei jeder Bekanntgabe von Daten aus kleinen Studien wiederholen werden, rechtfertigen vielversprechende frühe Ergebnisse vorsichtigen Optimismus und begründen grössere Studien.

Also… woran liegt die Verzögerung?

Wie wir eingangs sagten, knüpft dieses Paper an Neuigkeiten aus dem Jahr 2022 an. Es ist eine Sache, die ersten Eckdaten zu verkünden: die Nachricht, dass ein Medikament sicher ist, im Körper wie geplant wirkt und Potenzial für einen Nutzen zeigt. Es ist eine andere Sache, tief in die kleinsten Details einzutauchen und diese Ergebnisse in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review zu veröffentlichen – eine koordinierte Anstrengung, die sich manchmal über Jahre erstrecken kann.

Tatsächlich gibt es eine ganze Branche (bekannt als Medical Communications), die sich auf den Veröffentlichungsprozess klinischer Studien konzentriert und sicherstellt, dass wissenschaftliche Erkenntnisse, insbesondere solche mit menschlichen Teilnehmern, genau, gründlich und durchdacht berichtet werden. Es mag sich im Jahr 2026 wie ein Nachklapp anfühlen, aber wenn eine Veröffentlichung zustande kommt, halten wir das für erwähnenswert.

*Die Erstellung einer Forschungsveröffentlichung ist eine koordinierte Anstrengung, die sich manchmal über Jahre erstrecken kann.*

Es gibt viele Gründe, warum Unternehmen sich entscheiden könnten, ihre Energie nicht in eine bestimmte Richtung (wie HK) zu lenken, selbst wenn die Daten vielversprechend sind. Finanzierung und strategische Prioritäten spielen eine Rolle – es ist enorm teuer, ein Medikament von der Entdeckung bis zur Zulassung zu begleiten, und manchmal braucht es die Unterstützung eines grösseren Unternehmens, um eine grössere Studie durchzuführen.

Die Überaktivierung des Komplementsystems ist ein Merkmal auch anderer Krankheiten, und Annexon hat der Erprobung von Tanruprubart bei Menschen mit Erkrankungen wie dem Guillain-Barré-Syndrom Vorrang eingeräumt, wo es ebenfalls ermutigende Ergebnisse gezeigt hat. HK könnte also einfach vorerst hintenangestellt worden sein.

„Easter Eggs“ und Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Hauptergebnisse dieses Papers – dass Tanruprubart sicher erscheint, wie geplant wirkt und bei einer kleinen Gruppe von Menschen mit HK vielversprechend ist – wie alte Nachrichten erscheinen mögen, aber es ist wichtig, die Veröffentlichung dieser Ergebnisse anzuerkennen.

Wenn du ein super scharfes Auge für HK-Nachrichten hast (und wenn dir das aufgefallen ist, sind wir wirklich beeindruckt), hast du vielleicht etwas Seltsames bemerkt. In der Öffentlichkeitsarbeit von Annexon und in Datenbanken für klinische Studien wurde diese Studie als Phase 2 oder Phase 2a bezeichnet, während die jüngste Veröffentlichung sie Phase 1b nennt. Es ist keine andere Studie – es ist einfach so, dass Phasendefinitionen nicht vollständig standardisiert sind und je nach den Konventionen der Berichterstattung, der Register und der Veröffentlichungen ein wenig verschwimmen können. Welche Phase als Nächstes kommen würde, ist noch nicht klar.

Schliesslich hat HDBuzz in jüngster Korrespondenz mit Unternehmensvertretern erfahren, dass Annexon weiterhin im Bereich HK engagiert bleibt, sodass wir hoffen, in naher Zukunft mehr über die Pläne für Tanruprubart zu hören.

Zusammenfassung

Eine kürzlich veröffentlichte Studie testete Tanruprubart (ANX005), ein Medikament, das auf das Immunsystem bei HK abzielt.
Das Medikament blockiert C1q, ein Protein innerhalb eines Teils des Immunsystems, der als Komplement bekannt ist und dabei hilft, Synapsen für die Entfernung durch Stützzellen zu markieren.
Bei der HK kann dieses System überaktiv werden, was zu übermässigem „Pruning“ der Verbindungen zwischen den Neuronen führt und die Kommunikation im Gehirn stört.
Die Studie umfasste 28 Personen mit HK und nutzte ein Open-Label-Design (jeder erhielt das Medikament). Das Hauptziel war es, die Sicherheit zu testen und zu verstehen, ob es sein Ziel erreicht.
Tanruprubart war im Allgemeinen sicher, obwohl alle Teilnehmer nach der ersten Infusion einen Ausschlag bekamen und einige wenige autoimmunähnliche Nebenwirkungen entwickelten, die später wieder abklangen.
Das Medikament senkte erfolgreich die Werte von C1q und verwandten Komplementproteinen, was zeigt, dass es sein beabsichtigtes Ziel erreichte.
In einer Untergruppe von Teilnehmern mit überaktiven Pruning-Systemen gab es Hinweise auf klinische Stabilität, aber die Zahlen waren sehr klein.
Trotz vielversprechender früher Ergebnisse ist bisher keine grössere HK-Studie gefolgt.
Annexon hat sich auf andere Krankheiten (wie das Guillain-Barré-Syndrom) konzentriert, bei denen das Medikament ebenfalls ermutigende Ergebnisse gezeigt hat.
Das Unternehmen sagt, es bleibe im Bereich HK engagiert, aber die zukünftigen Pläne sind unklar.

Schwarz auf Weiß: Eine klinische Studie versucht, das ausufernde Pruning zu bändigen

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