CHDI Bericht: Tag 1

Im ersten unserer täglichen Berichte vom jährlichen CHDI-Treffen zu HD-Therapien in Palm Springs berichten wir über Strategien, das schädliche Gen abzuschalten und Gehirnzellen effektiver kommunizieren zu lassen.

Im Mittelpunkt des CHDI-Therapietreffens stehen drei Tage wissenschaftlicher Präsentationen von weltweit führenden Wissenschaftlern, die an der Suche nach wirksamen Behandlungen arbeiten. Diese Präsentationen deckten eine breite Auswahl verschiedener Ansätze zum Verständnis und zur Behandlung von HD ab. Die Themen für den ersten Tag, Dienstag, den 8. Februar, waren „Senkung der Huntingtin-Spiegel als therapeutischer Ansatz“ und „Frühe neuronale Dysfunktion“.

Fortschritt bei der Huntingtin-Stilllegung

Das abnormale, expandierte HD-Gen ist die Ursache aller Probleme der Krankheit. Das Gen weist alle Körperzellen an, eine abnormale Form eines Proteins namens Huntingtin zu produzieren. Proteine sind die Maschinen, die Zellen funktionieren lassen, aber das abnormale Huntingtin-Protein, als „mutiertes Huntingtin“ bezeichnet, schädigt Zellen und führt dazu, dass sie Fehlfunktionen aufweisen und schließlich absterben. Wenn wir das schädliche Protein beseitigen könnten, gäbe es eine gute Chance, die Krankheit zu verlangsamen oder sogar den Schaden zu verhindern.

Wir können das Genproblem nicht direkt in den Gehirnen von Menschen beheben, aber Wissenschaftler können spezielle zielgerichtete Chemikalien entwickeln, die in Zellen eindringen und ihnen sagen, die Botschaft zu ignorieren, die sie normalerweise dazu veranlassen würde, das HD-Protein herzustellen. Das abnormale Gen ist immer noch vorhanden, aber die zielgerichteten Moleküle „schalten“ seine Botschaft „stumm“, sodass Zellen weniger des schädlichen Proteins produzieren. Diese „Gen-Stilllegungs“-Technik ist eine der vielversprechendsten Methoden, HD zu bekämpfen. Tatsächlich enthüllte CHDI’s wissenschaftlicher Leiter, Robert Pacifici, in seiner Eröffnungsrede, dass CHDI anstrebt, 50 % seiner Ressourcen für die Huntingtin-Stilllegung aufzuwenden, was sie zu ihrer obersten Priorität macht.

Mehrere Forschergruppen arbeiten parallel an verschiedenen Techniken, um die Spiegel eines spezifischen Proteins zu reduzieren, darunter „RNA-Interferenz (RNAi)“ und „Antisense-Oligonukleotide (ASOs)“. Dies sind leicht unterschiedliche Arten von zielgerichteten Chemikalien, und wir wissen noch nicht, welche am besten zur Stilllegung des Gens geeignet sein wird.

Bevor wir die Abschaltung des mutierten Huntingtin-Proteins in Betracht ziehen, müssen wir verstehen, ob es Probleme mit diesem Ansatz gibt. Scott Zeitlin von der University of Virginia untersuchte, wie viel Huntingtin benötigt wird, um Zellen gesund zu halten. Jeder hat zwei Kopien des Huntingtin-Gens – eine von der Mutter und eine vom Vater. Zeitlins Gruppe war eine von dreien Mitte der 1990er Jahre, die Mäuse ohne Huntingtin-Gen herstellte. Diese Mäuse starben vor ihrer Geburt, was zeigt, dass Huntingtin während der Entwicklung eines Organismus sehr wichtig ist. Aber was ist, nachdem die Maus geboren ist – ist Huntingtin immer noch wichtig? Vorläufige Daten deuten darauf hin, und Zeitlins Gruppe hat neue Mäuse entwickelt, die es ihm ermöglichen, die Menge an Huntingtin, die sie produzieren, sorgfältig zu kontrollieren. Die ersten dieser Mäuse wurden gerade geboren, und in den nächsten Monaten sollte er sie nutzen können, um genau herauszufinden, wie viel Huntingtin benötigt wird, um Mäuse gesund zu halten.

Karen Chen arbeitet an einer ganz anderen Krankheit – spinale Muskelatrophie (SMA), warum sprach sie also auf einer HD-Therapiekonferenz? Nun, wie HD wird SMA durch eine einzelne genetische Mutation verursacht und ist ebenfalls eine neurodegenerative Erkrankung – was bedeutet, dass Neuronen Fehlfunktionen aufweisen und vorzeitig absterben. SMA-Forscher sind auch begeistert von Techniken, die einzelne Gene an- oder abschalten können.

Die SMA Foundation hat ermutigende Ergebnisse aus Tierversuchen zur Veränderung der Proteinspiegel bei SMA erzielt. Sie waren auch in Gesprächen mit den Regierungsbehörden, die die Arzneimittelzulassung regulieren, und sie sind optimistisch, dass eine Humanstudie zur Veränderung der Proteinspiegel bei SMA bis Ende 2011 laufen könnte. Wenn solche Studien bereits laufen, wird es einfacher sein, Studien bei HD zu beginnen, sobald die Techniken und Behandlungen perfektioniert wurden.

Es gibt einen Mythos, dass Pharmaunternehmen kein Interesse daran haben, an Behandlungen für HD zu arbeiten, weil es zu selten oder zu schwer zu behandeln ist. Die Anwesenheit von Andreas Weiss auf dieser Konferenz widerlegte dies, denn er leitet ein HD-Forschungsteam bei Novartis, einem der weltweit größten Pharmaunternehmen. Novartis arbeitet seit mehreren Jahren an HD und hat beeindruckende Fortschritte gemacht. Sie arbeiten an der Entwicklung von Behandlungen, die die Huntingtin-Spiegel senken, aber sie verstehen, dass die Messung der Huntingtin-Spiegel unglaublich hilfreich wäre, um die besten Medikamente auszuwählen und zu testen, ob sie wirken. Weiss‘ Team hat eine genaue Methode zur Messung von Huntingtin entwickelt, basierend auf der Art und Weise, wie sie Licht reflektieren. Diese Techniken werden für die gesamte HD-Forschungsgemeinschaft sehr nützlich sein, und es ist großartig zu wissen, dass die Ressourcen von Unternehmen wie Novartis auf die Suche nach HD-Behandlungen konzentriert sind.

Diese Konferenz umfasst mehrere wissenschaftliche Präsentationen von leitenden CHDI-Mitarbeitern, die Updates zu ihren koordinierten Bemühungen geben. Doug Macdonald ist CHDI’s Direktor für Wirkstoffforschung und leitet die Arbeit zur Huntingtin-Stilllegung in Zusammenarbeit mit vielen verschiedenen Laboren weltweit. CHDI unterstützt parallel mehrere verschiedene Huntingtin-senkende Techniken, um so schnell wie möglich herauszufinden, welche Technik die beste und sicherste ist. Mehrere Teams hatten Erfolg beim Abschalten des Gens bei Tieren, was nicht nur zu niedrigeren Huntingtin-Spiegeln, sondern auch zu Verbesserungen in Zellen und Symptomen führte. Fortschritte im Wirkstoffdesign und Technologien, die es ermöglichen, Medikamente direkt ins Gehirn zu pumpen, sind auf dem besten Weg, Probleme bei der Verabreichung von Medikamenten an die benötigten Gehirnbereiche zu überwinden. Schließlich deutete Macdonald Erfolge bei der Entwicklung neuer Gehirnscan-Techniken an, die uns schließlich sagen könnten, wie viel abnormes Huntingtin in den Gehirnen von HD-Patienten vorhanden ist. Solche Scans waren bei anderen Krankheiten wie Alzheimer nützlich. Offensichtlich machen CHDI’s Bemühungen zur Huntingtin-Stilllegung ausgezeichnete Fortschritte.

Neuronale Kommunikation bei HD

Neuronen sind Gehirnzellen, die über chemische Botschaften miteinander kommunizieren. Diese Zellen sind es, die unser Gehirn funktionieren lassen, und es sind die Zellen, die bei HD verloren gehen. Neuronen interagieren nicht zufällig, sie kommunizieren miteinander an sehr spezifischen Stellen, die „Synapsen“ genannt werden. Eine Synapse ist eine kleine Verbindung zwischen zwei Neuronen – im Allgemeinen können sie nur über diese fest verdrahteten Verbindungen mit anderen Zellen kommunizieren.

Der Kommunikationsprozess zwischen Neuronen ist bekanntermaßen bei HD verändert. Lynn Raymond von der University of British Columbia sprach über ihre Arbeit, zu verstehen, wie Gehirnzellen bei HD übererregt sind. Zu viel chemische Kommunikation zwischen Neuronen könnte dazu führen, dass sie frühzeitig absterben. Arbeiten in Raymonds Labor und anderen haben gezeigt, dass bei HD-Modellmäusen zu viel Kommunikation über eine spezifische Gruppe von Kanälen stattfindet, die Botschaften an den Synapsen zwischen Neuronen übertragen. Erfreulicherweise gibt es Medikamente, die die von ihr beschriebenen Probleme selektiv korrigieren könnten. Ein Medikament, Memantin, ist für die Anwendung bei Alzheimer zugelassen und korrigierte bei HD-Mäusen in niedriger Dosis die von ihr beobachtete Übererregung. Ihr Labor arbeitet weiterhin daran, die Details des Prozesses zu verstehen, in der Hoffnung, zusätzliche Wege zur Beeinflussung des Prozesses zu identifizieren.

Es gibt also Unterschiede darin, wie Neuronen miteinander signalisieren, aber warum? Don Faber vom Albert Einstein College of Medicine präsentierte Arbeiten seiner Gruppe, die versuchen zu verstehen, wie die neuronale Kommunikation bei HD verändert ist. Mit einem Medikament namens Retigabin, das derzeit an Menschen mit Epilepsie getestet wird, hat er herausgefunden, dass er wichtige Teile der neuronalen Kommunikation in Neuronen von HD-Mäusen korrigieren kann. Zusammen mit CHDI plant er Experimente, um zu sehen, ob dieses Medikament die Symptome der Mäuse verbessert.

Da HD Bewegungsprobleme verursacht, interessieren sich viele Menschen für die Untersuchung der Gehirnbereiche, die die Bewegung steuern. Michael Orth von der Universität Ulm interessiert sich für einen Gehirnbereich, der „motorischer Kortex“ genannt wird. Der Kortex ist die faltige äußere Oberfläche des Gehirns. Orth verwendet eine Technik namens „transkranielle Magnetstimulation“, um diese spezifische Region zu untersuchen. Diese Technik verwendet sehr starke Magnete, um spezifische Neuronen „abzufeuern“ oder ihren Nachbarn Signale zu senden. Indem er den Magneten auf den Bereich des Gehirns legt, der beispielsweise die Muskeln in der Hand steuert, kann er Probanden bestimmte Muskeln in ihrer Hand beugen lassen. Orth ist nicht daran interessiert, mit HD-Patienten Puppen zu spielen, sondern daran, wie aktiv der motorische Kortexbereich ihres Gehirns ist. Er hat herausgefunden, dass der motorische Kortex bei Menschen mit der HD-Mutation mehr Stimulation benötigt, um Handbewegungen zu verursachen. Dies deutet darauf hin, dass der motorische Kortex bei Menschen mit der HD-Mutation „heruntergeregelt“ ist, möglicherweise sogar bevor sie HD-Symptome haben. Diese Technik könnte Wissenschaftlern helfen, zu entschlüsseln, wie die Kommunikation im HD-Gehirn zusammenbricht.

Es ist klar, dass CHDI die feste Entscheidung getroffen hat, die Kommunikation über Synapsen als Hauptanstrengung zu untersuchen. Robert Pacifici schlug vor, dass 25 % der CHDI-Bemühungen auf das Verständnis und die Reparatur von Veränderungen an Synapsen bei HD gerichtet sind. Vahri Beaumont leitet CHDI’s neues Team, das Synapsen untersucht, und hielt einen Vortrag über ihre Bemühungen. Dieses Team wird daran arbeiten, erstens zu verstehen, wie die neuronale Kommunikation bei HD verändert ist, und zweitens, wie diese Probleme behoben werden können. Sie arbeiten daran zu verstehen, welche der vielen HD-Modelle bei Mäusen und Ratten HD-Patienten in Bezug auf Veränderungen an Synapsen am besten ähneln. CHDI hat 5 verschiedene Wirkstoffentwicklungsbemühungen, die verschiedene Aspekte der Synapsenfunktion bei HD zum Ziel haben. Eine davon, in Partnerschaft mit Pfizer Neuroscience, zielt auf ein Protein namens Phosphodiesterase-10 ab. Das Blockieren der Wirkung dieses Proteins bei Mäusen korrigierte die meisten der durch die HD-Mutation verursachten Veränderungen an Synapsen. Diese Medikamente sind zu aufregenden neuen potenziellen Ansätzen bei HD geworden.

NeuroSearch ist ein europäisches Unternehmen, das ein Medikament namens ACR-16 oder Huntexil für HD entwickelt hat. Große klinische Studien in Europa (MermaiHD) und Nordamerika (HART) wurden durchgeführt, um die Vorteile dieses Medikaments bei der Linderung einiger Bewegungssymptome bei HD zu untersuchen. Obwohl noch nicht schlüssig, deuten die Daten aus diesen Studien darauf hin, dass das Medikament wirksam sein könnte. Nicholas Waters, CEO von NeuroSearch, präsentierte die Arbeit seines Unternehmens, die versucht, Mäuse zu verwenden, um im Detail zu verstehen, wie das Medikament wirkt. Das Verständnis dessen, was Wissenschaftler den „Wirkmechanismus“ nennen, könnte NeuroSearch helfen, neue und bessere Medikamente zu entwickeln.

Schlussfolgerungen zum Sonnenuntergang

Heute war ein aufregender Tag mit Vorträgen, die eine breite Palette von Zielen abdeckten. Es ist klar, dass CHDI beschlossen hat, seine Ressourcen sehr deutlich auf spezifische Bereiche zu konzentrieren. Dies gibt uns Hoffnung, dass diese Bereiche der Entwicklung von Medikamenten näher sind, die den Verlauf von HD modifizieren könnten. Bleibt dran für weitere spannende Forschung morgen!

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