Ist eine neue Medikamentenstudie zu Huntington auf dem richtigen Trk-Weg?

Eine aktuelle Schlagzeile der Society for Neuroscience (SfN) beschreibt die Arbeit von Stanford-Forschern mit einem Medikament, das „die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Veränderungen im Gehirn und motorische Defizite reduziert“. Das Medikament ahmt eine Chemikalie nach, die als Gehirndünger namens „BDNF“ wirkt und eine wichtige Aufgabe hat, Gehirnzellen gesund zu erhalten. Obwohl dieses neue Medikament einige Symptome von HD bei einer Maus verbesserte, ist es noch ein weiter Weg bis zur Klinik. Was genau wurde gefunden?

Worum geht es bei dem ganzen Hype eigentlich?

Wissenschaftler wissen, dass die Symptome von HD durch eine genetische Mutation verursacht werden, die die Form eines Proteins verändert, das sie verwirrenderweise Huntingtin nennen. Veränderungen in der Form des Huntingtin-Proteins scheinen es giftig zu machen und es auch weniger effektiv bei der Ausübung seiner normalen Aufgaben in der Zelle zu machen.

Wir wissen seit über einem Jahrzehnt, dass eine der normalen Aufgaben des Huntingtin-Proteins darin besteht, Zellen dabei zu helfen, mehr von einem kritischen Nährstoff für das Gehirn herzustellen, der als Brain-Derived Neurotrophic Factor oder BDNF bezeichnet wird. Wenn das Huntingtin-Protein mutiert ist, ist eine der Folgen, dass das Gehirn einen niedrigeren BDNF-Spiegel aufweist. Tatsächlich glauben einige Wissenschaftler, dass diese niedrigen BDNF-Spiegel und ihre Auswirkungen über einen Rezeptor namens TrkB (dazu kommen wir später) zur Entwicklung von HD-Symptomen beitragen.

Gehirndünger

BDNF ist das, was Wissenschaftler einen neurotrophen Faktor nennen, eine Chemikalie (eigentlich ein Protein, für die Geeks!), die Gehirnzellen hilft, schneller zu wachsen und stärkere Verbindungen zu entwickeln. Diese neurotrophen Faktoren sind im Wesentlichen der „Miracle-Gro“-Dünger des Gehirns.

Ein interessantes Merkmal von BDNF ist insbesondere, dass es von Zellen in der Hirnrinde (dem komplizierten und faltigen äußeren Teil des Gehirns) hergestellt und an Zellen im Striatum (einem tiefen inneren Bereich des Gehirns) geliefert wird. Da das Striatum der am stärksten betroffene Teil des Gehirns bei HD ist, ist dieser Prozess der gegenseitigen Unterstützung von Zellen durch die BDNF-Lieferung ein attraktiver Prozess, der bei HD untersucht werden kann.

Tatsächlich haben mehrere frühere Studien an Mäusen im Laufe der Jahre verschiedene Tricks angewendet, um das Gehirn dazu zu bringen, mehr BDNF zu produzieren, und diese haben sich für einige Symptome als vorteilhaft erwiesen. Das macht Sinn – HD-Patienten und Modellmäuse haben einen niedrigen BDNF-Spiegel, daher könnte der Ersatz dazu beitragen, dass ihre Gehirnzellen länger gesund bleiben.

Grundsätzlich verbessert BDNF die Funktion von Gehirnzellen, den sogenannten Neuronen, fördert sogar das Wachstum neuer Neuronen und schützt bestehende vor Stress und Tod. Wenn BDNF auf Neuronen in einer Petrischale gestreut wird, bewirkt es, dass Neuronen sprießen und die für das Lernen und die Kommunikation zwischen Gehirnzellen erforderlichen Verzweigungen wachsen, wie eine glücklich ernährte Pflanze.

Die Zufuhr von BDNF ins Gehirn ist im Labor einfach, aber in der Klinik sehr schwierig. Ein winziges Mäusegehirn lässt sich ziemlich leicht mit der sperrigen Chemikalie vollpumpen, aber die Zufuhr zu großen menschlichen Gehirnen ist viel schwieriger. Dies hat die Wissenschaftler etwas ratlos zurückgelassen – mehr BDNF ins Gehirn zu bekommen, würde wahrscheinlich bei HD helfen, aber bisher hatten sie nicht die Werkzeuge, um es zuzuführen.

Das richtige Schloss öffnen

Chemikalien wie BDNF schweben nicht einfach in Gehirnzellen, sie wirken wie Schlüssel, die versuchen, die richtigen Schlösser zu finden, die sie außerhalb der Zelle öffnen können. Tatsächlich hat jede Zelle Tausende von Schlössern, die aus ihr herausragen, aber nur bestimmte können zum richtigen Schlüssel passen. Eine Chemikalie wie BDNF öffnet nur bestimmte Schlösser, wenn sie genau richtig passt.

Eines der großen Probleme bei der direkten Zufuhr von BDNF ins Gehirn besteht darin, dass es mindestens zwei verschiedene Schlösser hat, die es öffnen kann, von denen wir wissen. Diese verschiedenen Schlösser (von Wissenschaftlern als Rezeptoren bezeichnet und aus Protein bestehen) werden TrkB (ausgesprochen „Track-Bee“) und p75 genannt. Jeder Rezeptor ist wie ein Schloss, das Türen zu verschiedenen Prozessen innerhalb der Zelle öffnet.

Je nachdem, mit welchem Schloss BDNF interagiert, kann es völlig unterschiedliche Türen öffnen und gegenteilige Auswirkungen in der Zelle haben! Wenn BDNF beispielsweise das TrkB-Schloss öffnet, wird ein Signal in der Zelle aktiviert, das einen Prozess des Zelltods hemmt. Das sind gute Nachrichten für die Zelle!

Wenn BDNF jedoch das p75-Schloss öffnet, öffnet es die Tür und aktiviert ein Protein namens JNK (ausgesprochen „Junk“), das die Nachricht wiederum weiterleitet, um die Zelle abzutöten. Keine so gute Nachricht!

Ein einzelnes chemisches Signal (BDNF) verursacht also zwei völlig gegensätzliche Botschaften innerhalb der Zelle. Dies bedeutet, dass das Gleichgewicht zwischen dem Öffnen der TrkB- und p75-Schlösser wirklich wichtig ist. Tatsächlich scheinen Zellen mit der HD-Mutation zu viele p75- und zu wenige TrkB-Schlösser geöffnet zu haben, ein Ungleichgewicht, das zum frühen Zelltod im HD-Gehirn beitragen könnte.

Aufgrund des Mangels an BDNF und der veränderten Schlosslandschaft in HD-Gehirnzellen suchen Wissenschaftler nach Medikamenten, die die TrkB-Tür öffnen könnten, ohne auch das p75-Schloss zu entriegeln. Dies wäre ein netter Trick und könnte auch zu einer kleineren Chemikalie führen, die leichter ins Gehirn gelangt.

Sind sie auf dem richtigen Trk-Weg?

In einer aktuellen Studie untersuchten Wissenschaftler unter der Leitung des HD-Forschers Dr. Frank Longo in Stanford, Kalifornien, Möglichkeiten, die Aktivität des TrkB-Rezeptors in zwei verschiedenen Arten von HD-Mäusen zu steigern. Insbesondere testete Longos Forschungsgruppe die Auswirkungen eines Medikaments namens LM22A-4, das den TrkB-Rezeptor auf Nervenzellen aktiviert, ohne den p75-Rezeptor zu aktivieren.

Die Forscher fanden heraus, dass LM22A-4 das Gehirn erreichte (eine großartige Leistung für viele Medikamentenstudien!) und auch das Ungleichgewicht von überladenen p75-Rezeptoren und unteraktiven TrkB-Rezeptoren korrigierte. Die Behandlung von Mäusen mit LM22A-4 steigerte die TrkB-Aktivität und führte auch zu einigen Verbesserungen der HD-Symptome im Gehirn der behandelten Mäuse.

Insbesondere wurden Ansammlungen von mutiertem Huntingtin-Protein, die sich normalerweise im Gehirn bei HD ansammeln, bei mit LM22A-4 behandelten Mäusen reduziert. Das Medikament reduzierte Entzündungen und verhinderte den Verlust der strukturellen Verzweigungen, die auf Zellen im Striatum gefunden wurden, die von HD betroffen sind.

Darüber hinaus verbesserten sich HD-Mäuse, denen LM22A-4 verabreicht wurde, bei mehreren motorischen Aufgaben, mit denen Forscher HD-Bewegungsprobleme bei Tieren untersuchen. Sie fanden heraus, dass Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, schneller eine vertikale Stange hinunterlaufen und einen stärkeren Griff beim Hängen an einem Draht zeigten. Das Medikament schien jedoch keine Auswirkungen darauf zu haben, wie gut Tiere auf einem rotierenden Balken liefen (stellen Sie sich einen Holzfäller vor, der versucht, auf einem sich drehenden Baumstamm zu bleiben) oder auf die Überlebenszeit der Mäuse.

Extra! Extra!

Diese Arbeit zeigt ein mögliches verlockendes neues Ziel für HD-Behandlungen und unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung von BDNF und seinen Partnern bei HD. Wie es leider üblich ist, konzentriert sich die Pressemitteilung, die zur Ankündigung dieser Arbeit herausgegeben wurde, auf das Positive und ignoriert einige der weniger aufregenden Ergebnisse der Studie.

Ein wichtiges Ergebnis, das die Pressemitteilung nicht erwähnt, ist beispielsweise, dass die Verbindung die verkürzte Lebensdauer der Maus nicht verlängert hat. Wir alle hoffen, dass eine wirksame Behandlung für HD den frühen Tod durch die Krankheit verhindern würde! Außerdem waren die Mäuse vor einigen, aber nicht allen Defiziten in der Bewegungskontrolle geschützt, die durch die HD-Mutation verursacht wurden. Tatsächlich wiesen die Autoren in ihrem Bericht über die Studie sorgfältig auf diese Bedenken hin.

Sollten wir den berichteten Verbesserungen glauben, ohne uns um die Dinge zu kümmern, die nicht verbessert wurden? Dies ist ohne weitere Tierversuche und idealerweise eine Humanstudie mit einem Medikament, das TrkB aktiviert, unmöglich zu sagen.

Diese Forschung liefert einige Unterstützung für die weitere Untersuchung von LM22A-4 oder ähnlichen Medikamenten als mögliche Therapie für die Huntington-Krankheit. Angesichts des großen Interesses von Wissenschaftlern an BDNF bei HD können Sie sicher sein, dass in Labors auf der ganzen Welt weitere Arbeiten stattfinden, um diesen Ansatz zu testen und die durch diese Studie aufgeworfenen Bedenken auszuräumen.

Mehr erfahren

• Originalartikel, der die Arbeit der Longo-Gruppe im Journal of Neuroscience beschreibt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Pressemitteilung der Society for Neuroscience, die die Studie beschreibt