HD früh erkennen: Die verborgenen Hinweise in jungen Gehirnen

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des University College London hat dazu beigetragen, einige der frühesten Veränderungen aufzudecken, die bei Menschen mit dem Gen für die Huntington-Krankheit (HD) auftreten, lange bevor offensichtliche Symptome beginnen. Sehr geringe Veränderungen in Gehirnscans und verschiedenen Messwerten konnten bei jungen Menschen mit dem HD-Gen gemessen werden, die keine Veränderungen in ihrem Denken, Verhalten oder ihrer Bewegung zeigten. Die Messung dieser sehr frühen Veränderungen ebnet der HD-Gemeinschaft den Weg, über die frühere Erprobung von Medikamenten bei HD nachzudenken. Lassen Sie uns das genauer betrachten.

Herausfinden, wo alles beginnt

HD ist eine „CAG-Repeat-Expansionskrankheit“. Jeder hat eine repetitive Sequenz von C-A-G-DNA-Bausteinen in seinem Huntingtin-Gen, aber Menschen, die HD entwickeln, haben über 35 C-A-G-Repeats. Je mehr C-A-Gs jemand in seinem Huntingtin-Gen hat, desto früher treten wahrscheinlich Symptome auf.

HD wird traditionell als eine Krankheit angesehen, die Menschen mit der HD-Genexpansion erst im mittleren Alter betrifft. Und es stimmt sicherlich, dass die Mehrheit der Menschen bis weit ins Erwachsenenalter keine offensichtlichen Symptome zeigt.

Menschen haben jedoch die genetische Veränderung, die HD verursacht, von Geburt an, daher haben Wissenschaftler lange vermutet, dass Veränderungen viel früher im Leben eines Menschen auftreten könnten, wenn er die HD-Genexpansion hat. Wir lernen auch aus aktuellen klinischen Studien-Updates, dass einige Therapien besser wirken könnten, wenn wir sie den Menschen früher verabreichen, bevor ihre Symptome zu weit fortgeschritten sind.

Veränderungen sehen, bevor sie auftreten

Aber woher wüssten wir, ob Medikamente bei jungen Menschen mit HD wirken? Wenn es noch keine offensichtlichen Symptome gibt, woher wüssten wir dann, ob wir die Krankheit verlangsamen oder aufhalten?

Um diese Probleme zu lösen, haben viele Wissenschaftler daran gearbeitet, HD bei Menschen zu untersuchen, bevor sie Symptome bekommen. Die Idee ist, dass, wenn wir etwas identifizieren können, das wir bei jüngeren Menschen mit der HD-Genexpansion messen können, um deren Krankheitsverlauf vorherzusagen, wir dann möglicherweise zeigen können, ob Medikamente den Fortschritt von HD verlangsamen oder aufhalten, indem wir diese Messung betrachten.

Diese Messungen werden „Biomarker“ genannt – biologische Messgrößen, die wir verfolgen können, um zu sehen, wie HD bei einer Person fortschreitet. Die Wissenschaftler dieser Studie machten sich daran, frühe Veränderungen bei jungen Menschen mit der HD-Genexpansion zu identifizieren, um Biomarker für zukünftige Medikamentenstudien zu finden.

Mitglieder der HD-Gemeinschaft haben diese Studie ermöglicht

Forschung wie diese ist ohne die selbstlosen Freiwilligen, die sich für diese Studien anmelden, nicht möglich, denen wir alle äußerst dankbar sind. Insgesamt nahmen über 150 Personen an dieser Studie teil, wovon etwa die Hälfte Menschen mit der HD-Genexpansion sind und der Rest Menschen ähnlichen Alters ohne die HD-Genexpansion. Diese Personen sind Teil der HD Young Adult Study (HD-YAS).

Alle Studienteilnehmer mit der HD-Genexpansion wurden gemäß dem HD Integrated Staging System, oder HD-ISS, kategorisiert. Dieses Staging-System bietet klare Meilensteine für den Verlauf der HD bei einer Person. Stadium 0 bedeutet, dass das HD-Gen vorhanden ist, aber keine weiteren Veränderungen vorliegen. Stadium 1 bedeutet, dass frühe Veränderungen in Gehirnscans beobachtet werden. Stadium 2 ist, wenn auch merkliche Veränderungen in Bewegung und Denken auftreten. Stadium 3 umfasst all das Genannte und tritt ein, wenn jemand Schwierigkeiten mit alltäglichen Aufgaben in seinem Leben bekommt.

Als diese Studie begann, befanden sich 81 % der HD-Genexpansionsträger in Stadium 0, 17 % in Stadium 1 und 2 % in Stadium 2. Obwohl sie alle die HD-Genexpansion hatten, zeigten die meisten keine merklichen Anzeichen oder Symptome von HD. Im Durchschnitt sind diese Teilnehmer etwa 20 Jahre davon entfernt, die mit HD verbundenen Bewegungssymptome zu entwickeln. Diese Studie erstreckte sich über einen sehr langen Zeitraum von 4,5 Jahren, in dem etwa 20 % der Menschen mit der HD-Genexpansion von Stadium 0 zu Stadium 1 wechselten, was bedeutet, dass Veränderungen in Gehirnscans gemessen werden konnten.

Von Kopf bis Fuß: Umfassende Beurteilung der Teilnehmer über 4,5 Jahre

Die Teilnehmer dieser Studie wurden auf vielfältige Weise beurteilt und getestet, damit Wissenschaftler verstehen konnten, welche Faktoren sich im Verlauf der 4,5-jährigen Studie ändern könnten, bevor die üblichen Anzeichen und Symptome von HD offensichtlich werden.

Klinische Messungen

Die Studie umfasste eine große Anzahl von Tests zur Untersuchung kognitiver Fähigkeiten wie Gedächtnis, Aufmerksamkeitsspanne und Verarbeitungsgeschwindigkeit. Sie beurteilten auch Symptome der psychischen Gesundheit wie Depressionen, Angstzustände und Schlafverhalten.

In diesen 4,5 Jahren sahen die Forscher keine signifikanten Unterschiede, wie sich Denkfähigkeiten oder psychische Gesundheit im Studienzeitraum zwischen Menschen mit der HD-Genexpansion und Menschen ohne veränderten. Dies stimmt mit früheren Studien der HD-YAS-Gruppe überein, wo keine Unterschiede zwischen jungen Menschen mit der HD-Genexpansion und gleichaltrigen Menschen ohne das HD-Gen festgestellt wurden, wenn sie kognitive und psychiatrische Symptome untersuchten.

MRT-Gehirnscans

Das Forschungsteam sammelte auch sehr detaillierte Gehirnscans der Studienteilnehmer, um zu sehen, wie sich verschiedene Gehirnregionen im Laufe der Zeit in ihrer Größe verändern könnten. Sie taten dies, weil einige innere Teile des Gehirns (das Striatum genannt) bei HD viel kleiner werden und dies ein früher Marker für HD im HD-ISS Stadium 1 ist. Es wird angenommen, dass die Schrumpfung des Striatums viele der HD-Symptome verursacht, wenn die Krankheit fortschreitet.

Bei Menschen mit der HD-Genexpansion, aber ohne Symptome, konnten die Forscher eine Abnahme der Striatumgröße messen, obwohl diese Personen zwei Jahrzehnte von dem Zeitpunkt entfernt sind, an dem wir eine klinische Diagnose erwarten würden, und keine offensichtlichen Krankheitssymptome hatten. Auch einige andere Messungen des Gehirnvolumens zeigten bei Menschen mit der HD-Genexpansion stärkere Veränderungen.

Als sie die Daten für Menschen mit der HD-Genexpansion in ihre jeweiligen Stadien aufschlüsselten, konnten sie einen Unterschied sehen, wie schnell das Striatum zwischen Stadium 0 und 1 schrumpfte, mit einem schnelleren Verlust von Gehirnzellen in dieser Region bei Menschen im fortgeschritteneren Stadium 1. Dieses Ergebnis stimmt mit unserem Verständnis überein, dass Gehirnzellen mit fortschreitender HD schneller verloren gehen.

NfL

NfL, oder Neurofilament light, ist ein Biomarker, über den HDBuzz-Leser in letzter Zeit viel gehört haben, da er häufig in Updates klinischer HD-Studien berichtet wird. NfL wird als Biomarker für die Gehirngesundheit angesehen, wobei erhöhte Werte im Allgemeinen auf eine schlechtere Gehirngesundheit hinweisen.

Die Forscher fanden heraus, dass die NfL-Werte in der Rückenmarksflüssigkeit bei Menschen mit der HD-Genexpansion viel höher waren als bei denen ohne, und die Werte in der HD-Gengruppe schneller anstiegen. Des Weiteren korrelierten die NfL-Werte auch mit der CAG-Anzahl und dem Alter, wobei ältere Personen mit höheren CAG-Anzahlen die größten Veränderungen ihrer NfL-Werte aufwiesen. Zusammen festigt dies die Rolle von NfL in der Rückenmarksflüssigkeit als sehr sensiblen Biomarker für die HD-Progression, selbst in diesen sehr frühen Krankheitsstadien.

PENK

Proenkephalin, oder PENK, ist ein weiterer Marker, der gezeigt hat, dass er mit der Gesundheit eines Typs von Gehirnzellen, den mittelgroßen Stachelneuronen, korreliert, den Zellen, die am stärksten von HD betroffen sind. PENK unterscheidet sich von NfL, da es abnimmt, wenn dieser Zelltyp erkrankt.

Die Forscher sahen schnellere Abnahmen von PENK bei Menschen mit der HD-Genexpansion im Vergleich zu Menschen ohne das HD-Gen. Auch dies war an die CAG-Anzahl und das Alter gebunden, wobei ältere Personen mit längeren CAGs drastischere Veränderungen ihrer PENK-Werte aufwiesen.

Somatische Expansion im Blut

Somatische Expansion ist das Phänomen, bei dem die CAG-Anzahl in einigen Zelltypen des Körpers im Laufe der Zeit zunimmt. Diese Idee findet in der HD-Forschung viel Beachtung und Sie werden wahrscheinlich bemerkt haben, dass wir viel darüber schreiben, da immer mehr Studien veröffentlicht werden.

Die Dinge nahmen wirklich Fahrt auf, als genomweite Assoziationsstudien auf die somatische Expansion als potenziell wichtigen Faktor für den Beginn der HD-Symptome hinwiesen. Diese Studien suchen nach genetischen Buchstabenveränderungen in unserem DNA-Code, die mit einem früheren oder späteren Symptombeginn verbunden sind, als dies allein auf der Grundlage der CAG-Anzahl vorhergesagt wird. Es stellt sich heraus, dass viele dieser genetischen Buchstabenveränderungen in Genen liegen, die an der somatischen Expansion beteiligt sind.

In dieser vorliegenden Studie untersuchte das Team, wie stark sich die CAG-Repeat-Anzahl in Zellen aus Blutproben der Teilnehmer veränderte. Mehr Expansionen wurden in Blutzellen von Menschen mit der HD-Genexpansion gefunden, mit höheren Expansionsraten bei Personen mit höheren CAG-Anzahlen. Die hier gemessenen Veränderungen sind winzig und es ist ziemlich unglaublich, dass die Forscher diese Expansion aus Blutproben verfolgen können, wo wir wissen, dass Expansionen nicht sehr häufig sind, selbst bei Menschen mit HD-Symptomen.

Diese neuen Ergebnisse, die die Zunahme der CAG-Repeat-Größe in Blutproben detaillieren, lassen dich vielleicht fragen, ob deine CAG-Repeat-Anzahl im Laufe deines Lebens größer wird und ob du dich erneut auf HD testen lassen solltest. Kurz gesagt, deine Repeat-Anzahl wird sich sehr unwahrscheinlich ändern und du musst dich nicht erneut testen lassen. Die in dieser Studie festgestellten Veränderungen sind super klein – ein Gewinn für sensible Experimente und eine Last, die dir von den Schultern fällt.

Andere Biomarker

Die Forscher untersuchten auch eine Vielzahl anderer Marker, wobei sie eine äußerst gründliche Bewertung all dessen vornahmen, was sich bei Menschen mit der HD-Genexpansion im Vergleich zu Kontrollpersonen stärker verändern könnte. Dazu gehörte das Huntingtin-Protein selbst, das bei den meisten Personen in diesem frühen Stadium kaum nachweisbar war, sowie Entzündungsmarker. Sowohl Huntingtin als auch diese anderen Entzündungsmarker unterschieden sich bei Menschen ohne die HD-Genexpansion im ähnlichen Alter nicht.

Wie korrelierten diese Messungen mit dem Krankheitsverlauf?

Nach all diesen Messungen prüfte das Team als Nächstes, wie sie mit der Krankheit korrelieren könnten, wobei die Gehirnscan-Daten als Meilensteine für den Krankheitsverlauf dienten. Man beachte, dass die Schrumpfung des Striatums in Gehirnscans Teil dessen ist, was Stadium 1 definiert.

Die Forscher fanden heraus, dass die NfL- und PENK-Werte zu Beginn der Studie verwendet werden konnten, um vorherzusagen, wie schnell Zellen im Gehirn verloren gehen, selbst bei Menschen, die noch viele Jahre von der Symptomentwicklung entfernt sind. Das ist ziemlich erstaunlich, wenn man bedenkt, dass diese jüngeren Menschen mit der HD-Genexpansion keinerlei nachweisbare Veränderungen in Kognition, Gedächtnis oder Stimmung zeigten. Die Rate der somatischen Expansion im Blut und wie sich diese im Laufe der Zeit veränderte, zeigte ebenfalls vielversprechende Ergebnisse für die Vorhersage von Veränderungen der Gehirnstruktur und der Werte von NfL- und PENK-Biomarkern.

Dies ist das erste Mal beim Menschen, dass Wissenschaftler die im Blut gemessene somatische Expansion mit frühen Gehirnveränderungen in Verbindung bringen konnten, die etwa 20 Jahre vor dem Beginn der Bewegungssymptome auftreten. Wissenschaftler sind von diesem Ergebnis sehr begeistert, da es darauf hindeutet, dass die somatische Expansion ein Haupttreiber des Gehirnzellverlusts bei HD sein könnte.

Warum ist das wichtig?

Es gibt eine Menge HD-Forscher an Universitäten sowie in Biotechnologie- und Pharmaunternehmen, die daran arbeiten, Behandlungen zu entwickeln, um die somatische Expansion zu verlangsamen, zu stoppen oder sogar umzukehren. Viele Wissenschaftler waren bereits davon überzeugt, dass dies eine ziemlich gute Idee war, basierend auf den Daten genomweiter Assoziationsstudien, die zeigten, dass Instabilität damit verbunden sein könnte, wie früh oder spät jemand HD-Symptome erfahren könnte. Diese Studie bringt das Feld voran, da wir nun einen sensiblen Biomarker zur Messung der CAG-Werte im Blut haben, der verwendet werden kann, um Veränderungen zu erkennen, bevor Symptome auftreten. Dies öffnet die Tür für den Beginn klinischer Studien bei präsymptomatischen Menschen mit der HD-Genexpansion.

Professor Sarah Tabrizi, die diese Studie leitete, sagte: „Unsere Studie untermauert die Bedeutung der somatischen Expansion als treibende Kraft für die frühesten neuropathologischen Veränderungen der Krankheit bei lebenden Menschen, die die genetische HD-Expansion tragen. Ich möchte den Teilnehmern unserer Studie für junge Erwachsene danken, da ihr Engagement und ihre Hingabe in den letzten 5 Jahren bedeuten, dass wir den klinischen Präventionsstudien bei der Huntington-Krankheit wirklich nahe sind.“

Wir möchten uns Sarah und ihrem Team anschließen und allen danken, die an dieser Studie teilgenommen haben. Diese Forschung wäre ohne euch nicht möglich gewesen. Das HDBuzz-Team ist gespannt, wohin diese Forschung als Nächstes führt, und freut sich darauf, bald darüber zu berichten.

Mehr erfahren

• Original-Forschungsartikel: „Somatische CAG-Repeat-Expansion im Blut korreliert mit Biomarkern der Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit Jahrzehnte vor der klinischen motorischen Diagnose“ (Open Access)